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Reaktion von ╨Я ░-Acetylkhellinon mit Formaldehyd und sekundren Aminen.

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866
Hehse
Arch. Pharmaz.
Ruhrgeschwindigkeit: Laborriihrer RZR I, E 60 und RZR, Nr. 123 49 dcr Firma Heidolph.
Registricrung dcr Anzahl Umdrchungen auf einem Mefistreifen unter Verwendung einer lmpuls
pausensteuerung (Verzogerungsschaltwerke Typ VS 300 s und VS 10 s, 220 V/SO Hz der Finna
E. Tesch KC) mit eincr relativcn Abweichungvon 1 56 fUr den Bercich 1000 UpM.
Dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir fdr Sachbeihilfcn.
*
Anschrift: Prof. Dr. J. Riehl, D 8700 Wurzburg, lnstitut f i r Pharmazie und Lebensmittelchemie
der Universitat Wurzburg, Am Hubland.
[Ph 4171
U. Rehse
Reaktion von w -Acetylkhellinon mit Formaldehyd und sekundaren
Am ine n
Aus dem Phannazeutischen Institut der Freien Universitat Berlin
(Eingegangen am 22. Marz 1974)
Umsetzung von w-Acetylkhellinon (1) mit Formaldehyd und sekundaren Aminen liefert neben
den erwarteten Mannichbasen 3 Bis-3-khellinylmethan (2), das auch ohne Aminzusatz gebildet
wird. Reaktion von 2 oder 3 mit Kaliumhydroxid in geeigneten Losungsmitteln fuhrt zum
1,5-Bis[4,7d3ethoxy-6-hydroxybenzofuranyl.(5)]-pentarr(l,S)-dion (6).Auf diesem Wege
M t sich auch die Mannichbase des Khellinons ( 8 ) synthetisieren, die bisher nicht dargestellt
werden konnte.
Reaction of w-Acetylkhellinone with Formaldehyde and Sewndary Amines
Reaction of cd-acetyIkhellinone(1) with formaldehyde and secondary amines gives the expected
Mannich bases 3 and bis-3-khellinylmethane (2). This compound has been synthezised as well when
the amine was omitted. When 2 or 3 were reacted with potassium hydroxide in a suitable
solvent, 1,5-bis-[4,7-dimcthoxy-6-hydroxybenzofurany~(5)]-~ntanc-(
1,5)-dione (6)has been
isolated. The Mannich base of khellinone (8) which has not yet been synthezised directly is
obtained in the same way.
Die Darstellung von 3-Aminornethylkhellinen gelingt nicht durch Umsetzen von
Khellin mit Formaldehyd und Dialkylaminhydrochlorid nach der von Mannich angegebenen Methodel); bei Verwendung hoher siedender Losungsmittel entstehen
Benzo-pyrano[3,2-c]-tetrahydropyridine2).Nach Untersuchungen von A b uShd y 3 )
1 P. F. Wiley, J. Amer. chcm. SOC.74, 4326 (1952).
2 F. Eiden und U. Rehse, Chem. Ber. 107, 1057 (1974).
3 H. Abu-Shady, U. A. R. J. Pharmac. S c i 1 1 , 295 (1970).
307174
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U A cetylkhellinon
lassen sich jedoch aus w-Acetylkhellinon durch Mannich-Kondensation 3-Aminomethylkhelline herstellen. Ich fand nun, da5 bei diesen Umsetzungen neben den
Salzen der Mannichbasen (3a-c) jeweils Bis-3-khellinylmethan (2) gebildet wird.
Das Massenspektrum d i e m Verbindung zeigt den Molekiilpeak bei m/e = 532. Das NMRSpektrum von 2 (in AsCI3) spricht eindeutig fur den symmetrischen Aufbau des Mokkuls:
6 = 3,7 ppm (s, CH2); 3,71 ppm (s, 2 CH3); 4,84 und 5.02 ppm (s, s 2 OCH3) sowie 7,70 und
8,44 ppm (d, d 4 Furan-H). Die UV-Spektren von 2 und Khellin stimmen iiberein (329,280,
246 nm).
31-c
4
\
2
Nach einer kiirzlich von AbuShudy publizierten Arbeit sol1 die Umsetzung von
w -Acetylkhellinon (1) mit Formaldehyd und Diathylaminhydrochlorid nicht zu
einem Mannich-Kondensationsprodukt fihren, sondern es sollen bei dieser Reaktion
zwei isomere Verbindungen, 34 3-Acetyl-4,9-dime thoxy-furo[ 3,2-g]chromanonyl(3)methyll-khellin (5) und ein 1,3-Biskhellinylmethylatherentstehen4). Ich erhielt
jedoch unter den angegebenen Reaktionsbedingungen sowohl das Hydrochlorid des
3-Diathylaminomethylkhellinsals auch das Bis-3-khellinylmethan (2). Das stimmt
auch mit Ergebnissen uberein, die von Eiden und Mitarb. bei der Umsetzung von
w-Formyl-o-hydroxy-acetophenon-Derivaten
mit Aldehyden unter EinfluB von Basen erhalten wurden: es entstanden Bis-3-chromonylmethane, 3-Chromonyl-methanol-Derivate oder 2-Hydroxy-3-benzyliden-chromanone5).
Setzt man w-Acetylkhellinon (1) nur mit Formaldehyd um, so entsteht ebenfalls das Bis-3-khellinylmethan (2). Daneben lafit sich 3-Hydroxymethylkhellin (4)
isolieren, dessen Struktur NMR- und massenspektrometrisch gesichert werden konnte.
4 H. Abu-Shady, U. A. R. J. Pharmac. S c i 12, 285 (1971).
5 F. Eiden und H. Haverland, Chem. Ber. 100, 2554 (1967); F. Eiden und W. Luft, Arch.
Pharmaz. 306, 634 (1973) und 307, 12 (1974).
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Rehse
Arch. Pharmaz.
Das Signal der Hydroxymethylgruppe wird a l s AB-System bei 4,90 bzw. 4,45 ppm (J =
12 Hz) gefunden. Das Proton der Hydroxylgruppe selbst erscheint bei 2,82 pprn (mit D2O aua
tauschbar). Das massenspektrometrisch ermittelte Molgewicht (m/e = 290) stiitzt die Struktur
4 ebenfalls
Bei der Reaktion der Khellin-Mannichbase 3a mit Kaliumhydroxid in wabriger,
alkoholischer Losung erhielt ich das 1,5-Bis-[4,7-dimethoxy-6-hydroxybenzofuranyl(5)]-pentan-(1,5)dion ( 6 ) , dessen Struktur spektroskopisch gesichert werden konnte.
NMR (CDCl3): 6 = 3,22 ppm (t, 4 H, J = 7 Hz); 2,18 ppm (m, 2H); Doppelresonanz: f2
bei 3,22 ppm, das Multiplett bei 2,18 ppm fallt zum Singulett zusammen, womit das Vorliegen
der Propanbriicke gesichert ist.
MS: mle = 484 (
M'). Die Summenformel der Bruchstiicke bei m/e = 291 (C1SH1506) und
~
wurde durch Hochauflosung gesichert.
m/e = 221 ( C I H905)
Neben 6 wurden als Spaltprodukte der Mannichbase 3a 7 und 8 gefunden.
Kennzeichnend fur die Verbindung 8 sind folgende NMR-Daten: 6 = 1235 ppm (s, OH, aua
tauschbar); 3,33 ppm (m, CH2, J = 7 Hz) und 2,86 (m, CH2, J = 7 Hz) AzB2.
6 konnte auch bei der Umsetzung von 2 mit Kaliumhydroxid in Cyclohexanol
erhalten werden.
Nach der Umsetzung von 3a rnit Kaliumhydroxid in wasserfreiem Athanol lafit
sich 5 isolieren. Dieses Ergebnis stimmt mit Angaben von Abu-Shady uberein.
Die Struktur konnte nun NMR und massenspektroskopisch abgesichert werden: MS: m/e =
562 (M') und m/e = 519 (M-CH3CO). NMR (CDCl3): 6 = 3 3 6 ppm und 3,04 ppm (AB-System,
Methylenbriicke); 4,18; 4,07; 4,02 und 3,96 ppm (jeweils s, 4 OCH3); 7,69; 7 3 0 ; 7,02und
6,90 (jeweils d, 4 Furan-H, J = 2 Hz). Auch die Signallage der iibrigen Protonen ist rnit der Forme1 5 vereinbar.
KOH/C~II,OH
I
+
KOH/C~H~OH/H20
HsCO
0
H3C0
0
H3C0
OCII,
OCH,
2
H3
'
OH
c
I
5
H3C0
HSC O
0
8
H3C0
6
OCH3
GFAcetylkhellinon
307174
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Beschreibung der Versuche
Bis-[4,9-dimethoxy-7-methylfur0[3,2-g]chromonyl-(3)]-methan
(2)
Methode A :
Ein Gemisch aus 5,6 g (0,02 mol) w-Acetylkhellinon, 0,03 mol sekundarem Aminhydrochlorid
(Dimethyl-, Diathylaminhydrochlorid oder Piperidinhydrochlorid), 2 ml Formalin und 10 ml
Athanol wird 4 h riickfliebend erhitzt. Nach einer halben Std. wird 1 ml Formalin zugesetzt und
nach jeweils einer weiteren Std. noch zweimal dieselbe Menge. Der entstandene Niederschlag
wird aus absol. Athano1 umkristallisiert. Aus dem Filtrat konnen die Mannich-Basen 3a-c isoliert werden').
Schwach gelbliche, verfilzte Nadeln; Schmp. 317-319"; Ausb.: 12 %.
C29H14010 (532,s) Ber.: C 65,41, H 4 5 4 ; Cef.: C 65,35, H 4,44.
IR (KBr) 1640 cm-' (C = 0 )
NMR (AsCl3) 8,44(2) (J = 2 Hz) Furan 01; 7,70 (2) (J = 2 Hz) Furan p; s 5,02 (6) OCH3; s 4,84
(6) OCH3; s4,68 (2) CH2-Briicke; s 3,71 (6) CH3 am C7. MS (40") M+ 532 (100)
Merhode B .
5,6 g (0,02 mol) W-Acetylkhellinon, 0,02 mol sekundaes Aminhydrochlorid (Dimethyl-, Diathylaminhydrochlorid ode1 Piperidinhydrochlorid) und 0,6 g Paraformaldehyd werden in einem
Gemisch aus 14 ml Benzol und 8 ml Nitrobenzol 8 h am Wasserabscheider riickflieaend erhitzt.
Nach 2,4 und 6 h wurden je 0,6 g Paraformaldehyd hinzugegeben
Nach 8 h wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus
absol. Athanol umkristallisiert (2). Ausb.: 10 %.
Aufarbeitung des Filtrats zu den Mannich-Basen 3a-c.
3-Hydroxymerhylkhellin (4)
S,6 g (0,02 mol) u-Acetylkhellinon, 8 ml Formaldehydlosung und 50 ml Athanol werden 4 h
riickflieknd erhitzt. Gegen Ende der Reaktion bilden sich feine Nadeln, die mit Athanol gewaschen und getrocknet werden(2). Aus der Mutterlauge fallen nach dem Einengen weitere Kristalle von 2 a u s Nach einigen Tagen wird aus dem restlichen Filtrat 4 isoliert.
Schmp. 131 - 133"; Ausb.: S %.
C 1 5 H ~ 0 6(290,2) Ber.: C 62.06, H 4,86; Gef.: C 61,57, H 4.71.
IR (KBr): 1650 cm-' (C = 0)
NMR (CDC13): d 7,S3 (1) (J = 2 Hz) Furan (Y; d 6,91 (1) (J = 2 Hz) Furan 0;
d 4,90 (1) (J = 12 Hz)
-CH2-0.
d 4,45 (1) (J = 12 Hz)
s 4,OS (3) OCH3; s 4,03 (3) OCH3; s 2,82 (1) OH (austauschbar)
s 2,28 (3) CH3
MS (70") M+ 290 (100)
}
3-[3-Acetyl-4,Pdimethoxy-fur0 [3,2-g]chromanonyl-(3)-methy[l-khellin( 5 )
3,2 g (0.01 mol) Dimethylaminomethylkhcllin (3a) werden zu einer kochenden Losung von 3 g
Kaliumhydroxid in 30 ml Athanol gegeben. Die entstehende rote Losung wird 1 h ohne weiteres
Erhitzen geriihrt. Danach wird mit Eiswasser verdiinnt und mit Eisessig angeuuert. Die Kristalle werden aus Athanol umkristallisiert. Schmp. 169 - 170'; Ausb.: 12 %.
C m H z 0 1 1 (562,5)Ber.:C64,06,H4,63;Gef.:C64,51,H4,71.
870
Rehse
Arch. Pharmaz.
',
I R (KBr) 1715 cm I , 1670 cm
1610cm I ( 3 x C = 0)
NMR (CDCI3) d 7.69 (1) (J = 2 Hz) Furan @ d 7,SO (1) (J = 2 Hz) luran CS
d 7,02 (1) (J = 2 Hz) Furan 0; d 6,90 (1) (J = 2 Hz) Furan
0;
1
d 5," (1) (J = 12 '2) AB CH2- in 7-Stellung
d4.41 (1) (J = 12 Hz)
s4,18(3)OCH3;s4,07 (3)OCH~;s4,02(3)OCH3;~3,96(3)OCH3
d 3,56 (1) (J = 15 Hz)
d 3.04 (1) ( J = 15 Hz)
s 2,48 (3) CH3; s 2,39 i3) CH3
MS (150') M'562 (14); 519 (100) M - 43 (CO-CH3)
1,5-Bis[4,7-dirnethoxy-6-hydroxybenzofurany1{5} 1-pentan-(I,5)-dion (6)
2,6 g (0,005 mol) 2 werden in 20 ml Cyclohexanol gelost. Line h e s e Lasung von 4 g Kaliumhydroxid in 20 ml Cyclohexanol wird dazugegeben und weitere 5 Min. erhitzt. Das Cemisch
wird in 200 rnl Wasser gegossen. Die organischc Phase wird noch mehrmals mit Wasser extrahiert. Die vereinigtcn warigen Ausziige werden mit 20proz. Schwefeldure angesiuert und der
ausfallende gelbe Niederschlag aus absol. Athanol umkristallisiert. Schmp. 184 - 185'; Ausb.:
20 %.
C25Ha4010 (484,4)Bcr.: C61,98,H4,99;Gef.: C62.27, H5,17.
1R (KBr): 1620 cm-' (C = 0)
NMR (CDCI3): s 12,80 (2) OH (austauschbar); d 7,51 (2) (J = 2 Hz) Furan 0; d 6,89 (2)
(J = 2 Hz) Furan 0; s 4.10 (6) OCH3; s 4,03 (6) OCH3;
t 3,22 (4) (J = 7 Hz) H-C2 und C4
S m 2,18 (2) (J = 7 Hz) H - C3
MS (150') M'484 (20); 291 (22) ber. 291,0864;gef. 291,0848; 5 ppm; 221 (100) ber. 221,0447:
gef. 221,0454; 3 ppm
Behandlung der Verbindung 3a mir Kaliumhydroxid
3.2 g (0,Ol mol) DimethylaminomethylkheUin werden in einer Losung aus 6 g Kaliumhydroxid
und 6 0 ml 50proz. Athano1 1.5 h rijckflidend erhitzt. Nach dem Abkiihlen wird rnit Eisessig
angeduert und der gelbe Niederschlag 6 aus absol kthanol umkristallisiert. Schmp. 184 - 1857
Ausbeute 15 %. Chemische Daten s. oben.
Die essigsaure Losung wird rnit Chloroform extrahiert und die Chloroformausziige rnit Wasser ausgeschiittelt, getrocknet und eingeengt. 7, Schmp. 9 9 - looo; Ausbeute 15 %.
ClzH1205 (236,2) Ber.: C 61,01, H 5,12;Gef.: C 61,81, H 5,27.
Der wi5rige Extrakt der Chloroformausdige wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und rnit kther
ausgeschuttelt. 8 wurde als (4,7-Dimethoxy-6-hydroxy-benzofuran-(5)-yl)-~-d~ethylam~oathy~
keton identifiziert. Schmp. 74 - 75' (Petrolather); Ausbeute 30 %.
ClSHlgN05 (293,3) Fer.: C 61,42, H 6,52, N 4,77;Cef.: C61,85, H 6 3 6 , N 4,71.
1R (KBr): 1620 crn- (C = 0 )
NMR (CDC13): s 12,55 (1) OH (austauschbar); d 7,52 (1) (J = 2 Hz) Furan (Y; d 6,90 (1)
(J = 2 Hz) Furan 0;s 4 , 1 3 (3) OCH3; s 4,OS (3) OCH3;
m 3,33 (2) (J = 7 Hz) CH2
A292;
m 2,86 (2) (J = 7 Hz) CH2
s 2,40 (6) Dimethylamino;
MS (90'): M 293; 248 (100) M - 45 (Dimethylamin)
]
+
Anschrift: Dr. U. Rehse, 1 Berlin 33, Konigin-Luise-Str. 2/4
[Ph 4191
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