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Reaktionen an Heterocyclen mit 2-Acyl-2-propenon-Teilstruktur 3. Mitt. Pyrido[32-c]cumarine aus 3-substituierten 1-Benzopyranen und Enaminen

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402
Heber
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 320,402-406 (1987)
Reaktionen an Heterocyclen mit 2-Acyl-2-propenon-Teilstruktur,
3. Mitt.’)
Pyrido[3,2-c]cumarine aus 3-substituierten 1-Benzopyranen und
Enaminen
Dieter Heber
Pharmazeutisches Institut der Universitat Kiel, Gutenbergstralje 76, 2300 Kiel
Eingegangen am 9. Mai 1986
Die Oxidation der aus 4-0xo-4H-chromen-3-carboxaldehyden
1 und Enaminen 2 bzw. 3 darstellbaren
5-Hydroxy-5H-[ llbenzopyrano[4,3-blpyridine 4 und 5 fiihrt zu den Pyrido [3,2-cl-curnarinen 6 und 7,
die auch direkt aus der 4-0xo-4H-chromen-3-carbonsaure
(8) sowie ihrem Ethylester 9 zuganglich sind.
Das Pyridocumarin 6a erhalt man aus der Chromanon-Mannichbase 14 iiber C-Alkylierung des Enarnins 2, Cyclisierung und Oxidation mit Chrom(V1)-oxid.
Reactions with Heterocycles Containing a 2-Acyl-2-propenone Structure, 111: Pyddd3,2-c] coumahs
from 3-Substituted 1-Benzopyransand Enamines
4-0~0-4H-chromene-3-carbaldehydes
1 react with enamines 2 and 3 to form 5-hydroxy-SH-[ llbenzopyrano[4,3-b] pyridines 4 and 5. Oxidation of the products leads to pyridol3,2-clcoumarines 6 and 7 which
are also obtained directly from the 4-oxo-4H-chromene-3-carboxylic
acid 8 and from the carboxylic acid
ester 9. From the chromanone Mannich base 14 the pyridocoumarine 6a can be obtained by C-alkylation
of the enamine 2, cyclisation, and oxidation with chromium(V1) oxide.
4-0xo-4H-chromen-3-carboxaldehyde12-4)reagieren mit den primaren Enaminen 2 und 3 aus methylenaktiven Verbindungen uber Ringoffnung und anschlieljend doppelten Ringschlulj zu 5-Hydroxy-5H1 1 I benzopyranol4,3-blpyridinen 4 und 55). Durch Oxidation des Aldehyds 1 ist die Carbonsaure 8 und
daraus der Ester 96.’) zuganglich, deren Reaktionsverhalten gegeniiber Enaminen in der vorliegenden Arbeit untersucht werden soll. Dabei interessierte insbesondere die Frage, ob sich letztere in analoger Weise
wie 1 zu den Pyridol3,2-clcumarinen 6 und 7 umsetzen wurden.
Oxidiert man die Halbacetal-Gruppe von 4 und 5 mit Chrom(V1)-oxid in Aceton/
verd. H2S04zum Lacton, so fallen die Pyridinderivate 6 und 7 in Ausbeuten zwischen
40 und 60 % an. Aufgrund ihrer Schwerloslichkeit im Losungsmittelgemisch lassen sie
sich leicht vom Chromsalz abtrennen. Ihre spektroskopischen Daten sind im Experim.
Teil angegeben. In den IR-Spektren fallt besonders eine Lactonbande bei etwa
1750 cm-’ auf. Die breite Bande bei 3200 cm-’ fur die H-Brucke der Halbacetal-Gruppe wird erwartungsgemafl nicht registriert. Ferner wird die Oxidation durch das Fehlen
des Dubletts fur das Proton an C-5 bewiesen, das man im Falle von 4 und 5 bei 6 =
6,4-6,8 ppm (in DMSO-d6) beobachtet. Der elektronenanziehende Substituent an C-3
des Pyridinrings verschiebt das Resonanzsignal des Protons an C-4 um ca. 0,7 ppm
paramagnetisch.
0365-6233/87/0505-402 $02.50/0
‘C VCH Verlagsgesellschaft mbH. D-6940 Welnheirn, 1987
Heterocvclen rnit 2-Acvl-2-propenon-Struktur
320/8 7
4, 5
1
R4
0
403
0
2, 3
R3&
R2
R2
R3 R4
2. 4. 6 R'= CN
a
H
H
b
H . C l H
CH, H CH,
3, 5, 7: R'= COCH,
8: R5 = OH
1. 4-9
c
H
9: R5 = OC,H,
Abb. I: Bildung der PyridoI3,2-clcumarine 6 und 7 aus den 3-Acyl-4-0~0-4H-chromenen1, 8 und 9
Die elektrophile Reaktivitat an C-2 des C hromonringes der Carbonsaure 8a sollte
geringer als diejenige der Aldehyde 1 sein. Wurde sie fur entsprechende Umsetzungen
rnit Enaminen ausreichen? Die Reaktion von 8a rnit 2 in DMF bei Raumtemp. fuhrt zu
einem farblosen kristallinen Produkt, das dc und aufgrund der spektroskopischen Analyse identisch rnit dem aus 4a dargestellten 6a ist. Durch Temp.-Erhohung kann die
Ausbeute nicht gesteigert werden; es entstehen vermehrt farbige Verbindungen. Analog den Kondensationen von l rnit E~~aminen',~)liegt
auch hier ein ANRORC-Mechanismus (Addition of Nucleophile, Ring Opening, and Ring Closure)') zugrunde: Das
Carbanion des Enamins greift primar in einer Michael-Addition am C-2 des ChromonRinges an. Dann folgt aber nicht eine 1,4-Addition in Analogie zur Hantzschen Dihydropyridin-Synthese, bei der der Ring geschlossen bleiben miifite, sondern eine 1,6-Addition rnit Ringoffnung. Das nicht isolierbare, ungesattigte System stabilisiert sich
durch doppelten Ringschlurj zum Tricyclus, wobei die Amino- rnit der Oxogruppe zum
Pyridin und die phenolische Hydroxygruppe rnit der Carboxyfunktion zum Lacton
kondensieren (s. Abb. 2, Weg B). Ein dem Weg A entsprechendes Reaktionsverhalten
ist auszuschliefien, da Pyridone 12 und Azaxanthone 13 auch als Nebenprodukte in
geringer Menge in keinem Fall nachzuweisen sind. Die Umsetzung von 8 mit 3 fuhrt
neben vie1 Edukt nur zu wenig rotgefarbten, wasserloslichen Produkten.
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Heber
10a, l l a
WEC A
/,WE
B
OH
13a
12a
6a. 7a
Abb. 2: Bildung der Pyridol3,2-cl-cumarine 6a und 7a
Die im Vergleich zur Carboxygruppe hohere Carbonylaktivitat der Esterfunktion
vermindert die Elektronendichte am C-2 des Pyronringes. Tatsachlich erhoht sich dadurch die Reaktionsfahigkeit von 9 gegenuber Nucleophilen, denn es setzt sich nicht
nur rnit 2 sondern auch rnit 3 um. Ein zusatzlicher Beleg fur die Abhangigkeit des reaktiven Verhaltens von 8 bzw. 9 gegenuber Enaminen von der Elektronendichte am C-2
des Pyronringes einerseits und der CH-Aciditat andererseits ergibt sich aus dem Befund, d& bei entspr. Reaktionen rnit p-Aminocrotonsaureethylester keine PyridoI 3,2clcumarine darstellbar sind.
Bei Umsetzungen von 8a rnit Hydroxylamin sowie aliphatischen und aromatischen Aminen tritt nach
Ringoffnung Decarboxylierung unter Bildung von 5-(2-Hydroxyphenyl)isoxazolbzw. von I-aminosubstituierten 3-(2-Hydroxyphenyl)-3-oxo-propeneneingJO).In Analogie zur Reaktion rnit Enaminen sind
4H-[ 1lBenzopyrano~3,4-dlisoxazol-4-one
aus den Estern 9 und Hydroxylamin erhalten wordeng).
Eine unabhangige Synthese des Pyridol3,2-cl cumarins 6a, auch zur Sicherung der
Struktur, beruht auf einem Verfahren von ROTH und TROSCHUTZ"' zur Darstellung substituierter und anellierter Pyridinderivate aus Arylalkylketon-Mannichbasen
und Enaminen. Danach wird zunachst 3-Dimethylaminomethyl-4-chromanon-hydrochlorid (i4a) rnit dem Enamin 2 in Eisessig zu einer It. DC einheitlichen fluoreszierenden Verbindung umgesetzt. Auf ihre Isolierung und Charakterisierung als 16a kann
verzichtet werden, da man durch Cr03 ein kristallines Produkt erhalt, das nach DC,
Schmp. und IR-Spektrum rnit 6a identisch ist. In analoger Weise haben CHATTERJEA et
rnit diesem Oxidationsmittel eine Oxofunktion in die unsubstituierte
5-Stellung des aus Benzylidenchromanon, Phenacylpyridinium-bromid und Ammoniumacetat dargestellten 2,4-Diphenyl-5 H-I 1 Ibenzopyrano!4,3-blpyridins eingefuhrt.
320/87
Heterocvclen rnit 2-Acvl-2-vrovenon-Struktur
140
15a
6a
16a
405
Abb. 3: Darstellung des Pyridocumarins 6a aus der Chromanon-Mannichbase 14a
Der Fa. Boehringer Ingelheim sei Fur einen Screening-Test der Verbindung 6a herzlich gedankt. Diese
Substanz senkt den Blutzuckerspiegel kncr rnit Glucose beladenen Maus um 19 96 (unter den gleichen
Testbedingungen erreicht Phenforrnin 20 %).
Experimenteller Teil
NMR-Daten: Varian-A 60-A (TMS inn. Stand.) S (ppm). IR-Spektren: Perkin-Elmer-Infracord 237.
Schmp.: Mettler EPI. Elementaranalysen: Fa. Use Beetz. 8640 Kronach.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Pyrido13.2-clcumarine 6 unct 7 (Methode A)
1 mMol4 bzw. 5 in 3 ml Aceton wird mit 300 mg (3 mmol) CrO, in 1.5 mt 3N-H,S04 versetzt. Man erwarmt im olbad 15 min auf 70" und riihrt anschlie8end 1 h bei Raumtemp. Die Kristalle werden mit
Wasser gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert.
2-Me~hyl-pyrido~3,2-c/cumarin-3-carbonitril(6a):
Aus 4a. Farblose Kristalk, Schmp. 232", Ausb.: 60 %
d. T k C,,H,N,OZ (236.2) Ber. C 71.2 H 3.41 W 11.9 Gef.C 70.2 H 3.31 N 11.8. - IR CKBr): 2220
(CN), 1740 cm-1 (CQ). - 'H-NMR (CF,COOH): 6 (ppm) = 9.66 (s; 1 M,H-4), 8.78 (d; J = 8 Hz, 1 H,
H-lo), 7.60-8.30 fm; 3 H momat.}, 3.38 (5; 3 H,CH3.
9 - C k l o ~ - ~ - ~ ~ t ~ y ~ - p y ~ ~ 3 , Z -(&):
c / cAuwn 4b.
r lFarbIose Kristde, Schmp. 238'.
Ausb. 56 %d. %. C!.,,H,CM,O, (270.7) Ber. C 621 H 2.61 C1 13.1 N 10.4 Gef. C 61.3 H 2.59 C1 13.0
N 10.3. - IR (KBr): 2220 (CN),1740 ark(0
-)
'H-WMR
. (CF,COOH): 6 (ppm) = 9.36 (s; 1 H,H-4),
8.77 (d;J = 2.5 Hz, 1 W,H-IO),7.92 (&
J = 9/2.5
i;Hz,1 H,H-a), 7.56 (d; J = 9 Mz, 1 H,H-7), 3.23 (s; 3
H, CH,).
2,8,10-Trimethyi-pyridof3,2-c~mmarin-3-carbonitril(6c): Aus 4c. FarbIose Kristde, Schmp. 248".
Ausb. 42% d.Th. C,,H,,N,O, (264.3) Ber. C 72.7 H4.58 N 10.6 Gef. C 72.0 W4.56 N 10.5. - IR
(ICBr): 2240 (CW), 1750 cm-I (03). - 'W-NMR (CFJOOH): 6 (ppm) = 9.3 1 (s; 1 H, H-4), 7.33 (s; 2 H,
H-7, H-9), 3.21 (s; 3 H, CH,), 3.11 (s; 3 H, CH,}, 2.56 (s; 3 H,CH,).
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Arch. Pharm.
3 - A c e t ~ ~ C 2 - m e t h ~ l - p y/3,2-c/cumarin
ri~o
(7a): Aus 5a. Farblose Kristalle, Schmp. 2 16". Ausb. 55 o/o
d.Th. C,,H,,NO, (253.3) Ber. C 71.1 H 4.38 N 5.5 Gef. C 70.1 H 4.36 N 5.5. -1R (KBr): 1750(CO),
1700 cm (CO). - 'H-NMR (CF,COOH): 6 (pprn) = 9.92 (s: 1 H, H-4), 8.75 (d; J = 8 Hz, 1 H. H-lo),
7.60-8.30 (m; 3 H aromat.), 3.41 (s; 3 H, CH,). 3.02 (s; 3 H, COCH,).
3-Acet~~l-9-chlor-2-meth~~-p.vrido/3,2-clcumariii
(7b): Aus 5b. Farblose Kristalle, Schmp. 2 18". Ausb.
48 % d . Th.C,,H,,ClN07(287.7)Ber.C 62.6 H 3.50CI 12.3N4.9Gef.C 62.6H 3.51 C1 12.3N4.9.IR (KBr): 1740 (CO), 1695 cm-' (CO). - 'H-NMR (CF,COOH): 6 (ppm) = 9.85 (s; I H, H-4), 8.82 (d; J
=2.5Hz. I H , H - l 0 ) , 7 . 9 5 ( d d ; J = 9 / 2 . 5 H ~ , 1 H , H - 8 ) , 7 . 6 3 ( d ; J = 9 H ~ ,1 H,H-7),3.39(s;3H.CH3),
3.05 (s; 3 H, COCH,).
Allgemeine Arbeitsvorschrvt zur Darstellung der Pyridol3,2-cl cumarine 6 und I (Methode B )
Eine Suspension von 2 mmol8 bzw. 9 in 5 ml DMF wird rnit 2.2 mmol2 bzw. 3 versetzt, wobei eine rotgefarbte Losung entsteht. Man ruhrt 15 h bei Raurntemp.. gieRt anschliefiend auf Eis und verdunnt mit
Wasser bis zur vollstandigen Ausfallung des Reaktionsproduktes. Nicht umgesetztes Enamin wird durch
Ansauern rnit verd. HCI in Losung gehalten. Der Niederschlag wird abgesaugt, rnit Wasser gewaschen
und aus Eisessig umkristallisiert. Die Identitat rnit den nach Methode A dargestellten Verbindungen wird
durch DC, Schmelzpunkte und IR-Spektren festgestellt.
2-Methyl-pyrido 13,Z-cl cumarin-3-carbonitril (6a): Aus 11 und 2. Ausb. 44 % d. Th. Aus 12 und 2.
Ausb. 56 % d. Th.
3-Acet~~l-2-meth~~l-p~vrido/3,2-clcumarii~
(7a): Aus 12 und 3. Ausb. 49 % d. Th.
2-Methyl-p~~ridol3,2-clcumarin-3-carboi~itril
(6a) (Merhode Q
1.2 g (5 mmol) 3-Dirnethylaminomethyl-4-chromanon-HC1(14a)
und 0.49 g (5.5 mmol) 2 werden in 10
ml Eisessig 1 h unter RuckfluR erhitzt. AnschlielJend lafit man auf Raumtemp. abkuhlen und gibt 1.5 g
CrO, portionsweise so zum Reaktionsgemisch, dal3 die Temp. 30Onicht ubersteigt. Nach 15 h bei Raumtemp. wird die Losung zur Halfte i.Vak. eingedarnpft und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Eisessig umkristallisiert und seine Identitat
rnit der nach A hergestellten Verbindung wie oben festgestellt. Ausb. 39 % d. Th.
Literatur
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IPh 2421
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