Reaktionen mit 3-Mercaptochromon.

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Reaktionen mit 3-Mercaptochromon
Reaktionen mit 3-Mercaptochromon
Werner Lowe* und Angela Kenn,Pmann
Institut fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin,
Konigin-Luise-Str. 2+4, D-1000 Berlin 33
Eingegangen am 1. Februar 1988
Aus 3-Mercaptochromon (1) wurden neue Chromon-3-schwefel-Verbin- Reactions With 3-Mercaptochromone
dungen durch Alkylierungs-, AcYlierungs-, Additions-, Oxidations- und
were
p o usynthesized
n~s
from 3-mercaptoN~~ c ~ r o m o n e ~ ~ ~ s u ~ f u r ~ c o m
Substitutionsreaktionen erhalten. Ihre Strukturen wurden durch spektro- chromone by alkylation-, acylation-, addition-, oxidations-, and
skopische Daten bewiesen.
tution ractions. Their constitutions were established by spectroscopic
data.
In dieser Arbeit werden Reaktionen mit 3-Mercaptochromon (I), das aus dem Disulfan 2 durch Reduktion mit 2-Mercaptoethanol zuganglich ist I), beschrieben. Dieses Thiol eignet sich zum Aufbau schwefelsubstituierter Chromone, die
man der Gruppe der P-Oxosulfide zuordnen kann.
Aus Verbindung 1 wird, in Umkehrung zu seiner Herstellung, das Disulfan 2 durch Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid oder auch DMSO wieder gebildet? Mit 3-Chlorperbenzoesaure (3-CPBA) 1aJ3t sich 1 zur Chromon-3-sulfonsaure (3)3)oxidieren.
Mit Jodmethan wird das Thiol 1 zum Thioether 4 umgesetzt. Dessen Oxidation mit 3-CPBA fiihrt zum 3-Methylsulfinylchromon (15). Dieses P-Ketosulfoxid war die bis dahin
einzige bekannte
.
C hromon-3-~chwefelverbindung~!
Das Sul/.
&-&
foxid 15 wurde allerdings auf anderem Wege hergestellt, seine Charakterisierung erfolgte nur durch den Schmelzpunkt,
der b.estatigt werden konnte.
Die Thioether 5a-c werden aus 1 nach Umsetzung rnit
Jodethan, Benzylbromid oder o-Dibrombenzol erhalten.
Mit C hlorameisensaureethylester und -isobutylester bildet
1 die Thiokohlensaure-0,s-diester6a-b. Durch derartige
Reaktionen wird unter anderem die Thiolfunktion geschiitzt 5!
Zur Herstellung der Thiosaureester 7a-f aus 1 werden die
ublichen Acylierungsmethoden angewendet.
Mit dem Terephthalsauredichlorid und 1 war eine Bisacylierung zu 9 geplant. Diese Reaktion kommt jedoch schon
auf der Stufe des Mono-acyl-Derivates 8 zum Stillstand.
2
3
15
4
I
Q$fH
6
Arch. Pharm. (Weinheim) 321,541-543 (1988)
b
I-C4H,
0 VCH Verlagsgesellsch4ft mbH, 0-6940 Weinheim, 1988 0365-6233l88/0909-0541 $02.SO/O
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Verbindung 1 reagiert rnit Benzaldehyd zur Bischromonyl-Verbindung 10 mit Thioacetal-Struktur. Aus Chromon3-carbaldehyd und 1 entsteht das Thioacetal-Derivat 11, bei
dem erstmals drei Chromone miteinander verbriickt sind.
Setzt man 1 mit Thionylchlorid urn, so entsteht immer ein
Gemisch aus dem Disulfan 2 und dem Trisulfan 12? Eindeutig in Richtung des Trisulfans 12 verlauft die Reaktion von 1
mit Schwefeldichlorid.
Als Nucleophil kann das Thiol mit 1,4-Chinonen Additionsreaktionen eingehen. fjber eine sich daran anschliel3ende Oxidation werden schlieDlich die Thioether 13 und 14 erhalten.
Experimenteller Teil
Schmp. (nicht korrigiert): Linstrom-Gerat.- Elementaranalysen: Analytische Ahteilung des Instituts fur Pbarmazie der FU Berlin. - MS: Finnigan
MAT Bremen CH-7A. - 'H-NMR: Bruker WP 60 und WM 250. - IR:
Perkin-Elmer-Spektralphotometer 297.
3,3-Dithio-bis-(4H-ll]benzopyran-4-on)
(2)
- _ .
0.2 g (1.1 mmol) 1 werden a) mit 5 ml H,O, (3 %) Eisessig (1: I ) bzw. b)
mit 5 ml DMSO versetzt und 24 h bei Raumtemp. geriihrt. Das nach Vertreiben der Losungsmittel verbleibende Disulfan 2 wird aus Ethanol umkristallisiert. - Farblose Kristalle; Ausb. a) 0.18 g (90 %), b) 0.15 g
(74 %); Schmp. 158 "C (vgl. Lit.2)).
4-Oxo-4H-[llben~opyran-3-sulfonsaure
(3)
0.2 g (1.1 mmol) 1 werden in 2 ml Dioxan mit 0.4 g (2.3 mmol) 3-CPBA in 5
ml Chloroform 48 h bei Raumtemp. geriihrt. Der nach Verteibung des Losungsmittels verbleibende Riickstand wird aus Dioxan umkristallisiert. Farblose Kristalle; Ausb. 0.05 g (20 %); Schmp. 220 "C (vgl. Lit3)).
Allgemeine Vorschrft zur Alkylierung von 1
0.6 g (3.4 mmol) 1 werden mit 40 ml getrocknetem Aceton, 1,O g (7.0
mmol) Jodmethan bzw. 1.0 g (6.4 mmol) Jodethan oder 1.0 g (5.8 mmol)
Benzylbromid und 0.6 g Kaliumcarbonat versetzt. In den ersten beiden
Fallen wird die Suspension 1 h bei Raumtemp. geriihrt, im anderen Fall
2 h riickflieljend erhitzt. Die nach Abtrennen des Kaliumcarbonats und
Vertreiben des Losungsmittels zuriickbleibenden Kristalle werden umkristallisiert.
Lowe und Kennemann
= 268 (92 %, M+.).- C16H,,0,S (268.3) Ber. C 71.6 H 4.51 Gef. C 71.8
H 4.3 1.
3-(2-Bromophenylthio)-4H-[llbenzopyran-4-on( 5 4
0.1 g (0.56 mmol) 1 werden mit 0.24 g (1 mmol) 1,2-Dibrombenzol und
0.1 g Kupfer versetzt und 30 min riickflieljend erhitzt. Nach Vertreiben
des Losungsmittels wird das Rohprodukt umkristallisiert. - Farblose Kristalk; Ausb. 0.1 g (54 %); Schmp. 151 "C (Ethanol). - IR (KBr): 3040;
1640; 1610 cm-I. - 'H-NMR ([D,]DMSO): 6 = 6.96-8.19 (m, 8H), 8.88
(s, 1H). - MS: m/z = 332 (24 %, 79Br. M+.). - C,,H,BrO,S (333.2) Ber.
C 54.1 H 2.72 Gef. C 53.8 H 2.45.
S-(4-Oxo-4H-llJbenzopyran-3-yl)-thiokohlensaureester(6a) und
S-(4-Oxo-4H-ll~benzopyran-3-yl)-thiokohlensaur~isobutylester
(6b)
0.2 g (1.1 mmol) 1 werden mit 0.2 g (1.8 mmol) Chlorameisensaure-ethylester bzw. 0.2 g (1.5 mmol) -isobutylester, 10 ml Ligroin und 0.2 g Kupfer
4 h riickflieljend erhitzt. Der nach Vertreiben des Losungsmittels zuriickbleibende olige Riickstand wird mit Petrolether verfestigt.
6a: Farblose Kristalle; Ausb. 0.15 g (54 %); Schmp. 115 "C (Aceton/Petrolether). - IR (KBr): 3060, 1725, 1650, 1610cm-I. - 'H-NMR
([D,]DMSO): 6 = 1.24 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.56-8.13 (m. 4H), 8.88 (s,
1H). MS: m/z = 250 (3 %, M+.). - C12H,,04S Ber. C 57.5 H 4.03 Gef.
C 57.5 H 3.96.
6b: Farblose Kristalle; Ausb. 0.18 g (58 %); Schmp. 87 "C (Petrolether). IR (KBr): 3070; 1730; 1650; 1615 cm-l. - 'H-NMR ([D,] DMSO): 6 =
0.87(d,6H), 1.92(m, IH),4.02(d,lH),7.56-8.13(m,4H),8.89(s,lH).MS (CI): m/z = 279 (100 %, MH+.). - C14H1404S(278.4) Ber. C 60.4
H 5.07 Gef. 60.4 H 5.10.
Allgemeine Vorschrft zur Acylierung von 1
0.2 g (1.1 mmol) 1 werden mit 0.2 g (2.5 mmol) Acetylchlorid bzw. 0.3 g
(2.1 mmol) Benzoylchlorid 45 min bei Raumtemp. geriihrt und anschliefiend auf Eis gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und
aus Ethanol umkristallisiert. Werden 0.2 g 1 mit 0.2 g (1.8 mmol) Chloracetylchlorid oder 0.2 g (1.0 mmol) Bromacetylbromid versetzt, so wird
jeweils Ligroin (10 ml) hinzugefiigt und 24 h riickfliefiend erhitzt. Das
nach Vertreiben des Losungsmittels anfallende Rohprodukt wird aus Eisessig umkristallisiert. Im Fall des Zusatzes von 0.3 g (1.6 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid bzw. 0.3 g (1.9 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid zu 0.2 g 1
wird Ligroin (10 ml) hinzugefiigt und 30 min riickIliel3end erhitzt. Bei Zugabe von 0.4 g (2.0 mmol) Terephthalsauredichlorid wird in 30 ml Ligroin
1.5 h riickflieljend erhitzt. Der jeweils entstandene Niederschlag wird nach
24 h abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert.
S-(4-Oxo-4H-lI
-lbenzopyran-3-yl)-ethancarbothiosaureester (la)
3-~e~hylthio-4H-lllbenzopyran-4-on
(4)
Farblose Kristalle; Ausb. 0.17 g (69 %); Schmp. 136 "C. - IR (KBr):
3070; 2920; 1705; 1645; 1610 cm-I. - 'H-NMR (ID,] DMSO): 6 = 2.47
(s, 3H), 7.57-8.12 (m, 4H), 8.73 (s, 1H). - MS: m/z = 220 (0.2 %, M+.). (~,3H),7.47-8.08(m,4H),8.31(s,1H).-MS:m/z=192(100%,M+~).C1,H,O,S(220.2)Ber.C 60.0H 3.66s 14.5Gef.C 60.2H 3.50s 14.5.
C,,H,O,S (192.2) Ber. C 62.5 H 4.20 S 16.7 Gef. C 62.2 H 3.98 S 16.8.
Farblose Kristalle; Ausb. 0.26 g (40 %); Schmp. 105 OC (Ethanol). - IR
(KBr): 3070; 2920; 1630; 1610 cm-I. - 'H-NMR([D,]DMSO): 6 = 2.36
3-Ethylthio-4H-[llbenzopyran-4-on
(Sa)
S-(4-Oxo-4H-[l/benzopyran-3-yl)-chlorethancarbothiosaureester
(7b)
Farblose Kristalle; Ausb. 0.6 g (86 %); Schmp. 68 "C (Ligroin). - IR
(KBr): 3080; 2960; 2920; 2870; 1630; 1610cm-1. - 'H-NMR ([D,]
DMSO): 6 = 1.19 (t, 3H), 2.85 (q,2H), 7.54-8.09 (m, 4H), 8.52 (s, 1H). MS: m/z = 206 (57 %, M+*).- C,,H,,O,S (206.2) Ber. C 64.0 H 4.89
Gef. 63.7 H 4.73.
Farblose Kristalle; Ausb. 0.22 g (55 %); Schmp. 121 "C. - IR (KBr):
3070; 1740; 1640; 1610 cm-I. - 'H-NMR (ID,] DMSO): 6 = 4.84 (s,
2H), 7.59-8.1 1 (m, 4H), 8.78 (s, 1H). - MS: m/z = 254 (10 %, "CI, M+-).
- C,,H,CIO,S (254.6) Ber. C 51.9 H 2.77 Gef. C 51.8 H 2.55.
S-(4-Ox0-4H-l1
Ibenzopyran-3-yl)-bromethancarbothiosaureester
(lc)
3-Benzylthio-4H-lllbenzopyran-4-on
(5b)
Farblose Kristalle; Ausb. 0.6 g (45 %); Schmp. 116 "C (Ligroin). - IR
(KBr): 3080; 2910; 1620; 1600cm-l, - 'H-NMR (ID,lDMSO): 6=4.09
(s, 2H), 7.18-7.31 (m, 5H), 7.50-8.10 (m. 4H). 8.30 (s, 1H). - MS: m/z
Farblose Kristalle; Ausb. 0.12 g (57 %); Schmp. 126 "C. - IR (KBr):
3060; 1730; 1640; 1610 cm-I. - 'H-NMR ([D,] DMSO): 6 = 4.68 (s,
2H), 7.56-8.1 1 (m. 4H), 8.79 (s, 1H).- MS: m/z = 298 (1.6 %, 79Br,M+-).
- C,,H,BrO,S (299.1) Ber. C 44.2 H 2.36 Gef. C 44.2 H 2.22.
Arch. Pharm. (Weinheim) 321,541-543 (1988)
543
Reaktionen rnit 3-Mercaptochromon
S-(4-Oxo-4H-lllbenzopyran-3-yl)-thiobenzoe-S-saureester
(74
3,3-Trithio-bis-(4H-fllbenzopyran-4-on)
(12)
Farblose Kristalle; Ausb. 0.15 g (48 96); Schmp. 181 "C. - IR (KBr):
3070; 1675; 1640; 1610 cm-l. - 'H-NMR ([D,] DMSO): 6 = 7.50-8.14
(m, 9H), 8.84 (s, 1H). - MS: m/z = 282 (43 %, M+.). - C,,H,,O,S (282.3)
Ber. C 68.1 H 3.57 S 11.4 Gef. C 67.9 H 3.28 S 11.4.
0.3 g (1.7 mmol) 1 werden in 5 ml Ethylacetat gelost. Anschlieljend wird
die Losung mit 0.4 g (4.0 mmol) Schwefeldichlorid versetzt und 24 h gekuhlt. Die anfallenden Kristalle werden aus Eisessig umkristallisiert. Blal3gelbe Kristalle; Ausb. 0.12 g (37%); Schmp. 187OC. IR (KBr):
3050; 1650; 1610 cm-I. - 'H-NMR ([D,] DMSO): 6 = 7.46-8.02 (m,
8H), 8.97 (s, 2H). - MS: m/z = 386 (49 %, M+.). - C,,H,,O,S (386.4)
Ber. C 55.9 H 2.61 S 24.9 Gef. 55.7 H 2.56 S 24.6.
S-(4-Oxo-/H-fllben~opyran-3-yl)-4-chlorthiobenzoe-~-saureester
(7e)
Farblose Kristalle; Ausb. 0.3 g (84 %); Schmp. 189 OC. - IR (KBr): 3070;
1670; 1650; 1610 cm-I. - 'H-NMR ([D,]DMSO): 6 = 7.58-8.14 (m,
8H), 8.85 (s, 1H). - MS: m/z = 316 (4 %, "CI, M+.). - Cl,HgCIO,S
(316.7) Ber. C 60.7 H 2.86 Gef. C 60.5 H 2.55.
3-(1,4-Benzochinon-2;vl-thio)-4H-fl~benzopyran-4-on
(13) und
3-(l,4-Naphthochinon-2-yI-thio)-4H-lllbenzopyran-4-on
(14)
0.5 g (4.6 mmol) 1,4-Benzochinon bzw. 0.4 g (2.5 mmol) 1,4-Naphthochinon werden bei 40 "C in 25 ml wasserfreiem Ethanol gelost, auf Raumtemp. abgekiihlt, filtriert und auf eine Temp. von 10-15 "C eingestellt.
Farblose Kristalle; Ausb. 0.26 g (77 %); Schmp. 177 "C. - IR (KBR):
Dann gibt man unter Riihren 0.2 g (1.1 mmol) bzw. 0.25 g (1.4 mmol) 1
3060; 1665; 1645; 1610 cm-l. - 'H-NMR ([D,] DMSO): 6 = 7.44-8.14
dazu. Die Suspension wird bei Raumtemp. 20 min geriihrt. Derjeweils an(m$ 8H), 8.85 (s, IH). - MS: m/z = 300 (35 %, M+.). - C,,H,FO,S
fallende Niederschlag wird aus Aceton umkristallisiert.
(300.3) Ber. C 64.0 H 3.02 Gef. C 63.8 H 2.69.
13: Orangefarbene Kristalle; Ausb. 0.2 g (63 %); Schmp. 200 OC. - IR
(KBr): 3060; 1650; 1610 cm-1. - 'H-NMR (ID,] DMSO): 6 = 6.33 (s,
4-(4-0xo-4H-~I~benzopyran-3-yl)-thiocarboxy-benzoesaurechlorid
(8)
lH), 6.82(d;J = lOHz, lH),7.0(d;J = lOHz, lH), 7.56-8.12(m,4H),8.88
Farblose Kristalle; Ausb. 0.18 g (47 %); Schmp. 279 OC. - IR (KBr): 3080; (s, 1H). - MS: m/z = 284 (100 %, hi+-).- C,,H,O,S (284.3) Ber. C 63.3
1760; 1670; 1650; 1 6 1 0 ~ m - ~'H-NMR([D61DMSO):6=7.60-8.25(m,
.H 2.84 Gef. C 63.0 H 2.77.
8H), 8.88
1H). - MS: m/z = 344 (25 %, "CI, M+.). - C,,H,CIO,S
14: Gelbe Kristalle; Ausb. 0.25 g (53 %); Schmp. 252 "C. - IR (KBr):
(344.7) Ber. C 59.2 H 2.63 Gef. C 59.3 H 2.75.
3080; 3050; 1650; 1610 cm-'. - 'H-NMR ([D,] DMSO): 6 = 6.54 (s,
lH), 7.56-8.14 (m, 8H), 8.92 (s, 1H). - MS: m/z = 334 (92 %, M+.). 1,3-Bis-(4-oxo-4H-llIbenropyran-3-yl)-l
,3-dithia-2-phenyl-propan (I 0)
C,,H,,O,S (334.3) Ber. C 68.3 H 3.02 S 9.6 Gef. C 68.3 H 3.21 S 9.3.
0.4 g (2.2 mmol) 1 werden rnit 0.5 g (4.6 mmol) Benzaldehyd und 30 ml Li(15)
groin 1.5 h ruckflieljend erhitzt. Nach Zugabe von 0.3 g Zinkchlorid bleibt 3-Methylsulfnyl-4H-fl~benzopyran-4-0n
die Losung 30 rnin unter Kuhlung stehen. AnschlielJend wird die Losung 0.2 g (1.0 mmol) 4 werden rnit 0.2 g (1.1 mmol) 3-CPBA, gelost in 5 ml
dekantiert. Nach Vertreiben des Losungsrnittels wird der Ruckstand aus trockenem Chloroform, versetzt und 4 h bei Raumtemp. geruhrt. Nach
Ethanol umkristallisiert. - Farblose Kristalle; Ausb. 0.3 g (30 96); Schmp. Vertreiben des Losungsmittels wird der Ruckstand rnit wenig Ethanol ge176 OC. - IR (KBr): 3070; 2920; 2840; 1640; 1610 cm-1. - 'H-NMR
waschen und aus Ligroin umkristallisiert. - Farblose Kristalle; Ausb. 0.12
([D,] DMSO): 6 = 6.08 (s, lH), 7.28-7.98 (m, 13 H), 8.63 (s, 2H). - MS: g (54 96); Schmp. 151-152 OC (Lit?): 150-152 "C). - IR (KBr): 3070;
m/z = 444 (1 %, M+*).- C,,H,,O,S, (444.5) Ber. C 67.6 H 3.63 Gef. 2920; 1640; 1610; 1040 cm-1. - 'H-NMR ([D,] DMSO): 6 = 2.94 (s,
C 67.6 H 3.84.
3H), 7.58-8.14 (m, 4H), 8.43 (s, IH). MS: m/z = 208 (5096, M+*).
C,,H,O,S (208.2) Ber. C 57.7 H 3.87 S 15.4 Gef. 57.4 H 3.87 S 15.6.
1,2,3-Tris-(4-oxo-4H-ll/benzopyran-3-yl)-l,3-dithia-propan
(11)
S-(4-0x0-4H-f
Ilbenzopyran-3yl)-4-fluorthiobenzoe-S-saureester(70
(i,
0.1 g (0.56 mmol) Chromon-3-carbaldehydwerden in 8 ml Wasser in der
Siedehitze gelost, mit 2.5 rnl konz. Salzsaure versetzt und anschlieflend
mit 0.2 g (1.12 mmol) 1 1.5 h riickfliefiend erhitzt. Der dabei anfallende
Niederschlag wird heifi abgesaugt, mehrmals rnit Ether gewaschen und
getrocknet. Er besteht aus analysereinemThioacetal I 1. - Farblose Kristalle; Ausb. 0.21 g (21 %); Schmp. 183 OC. - IR (KBr): 3060; 2940; 2870;
1635; 1610 cm-I. - 'H-NMR ([D,] DMSO): 6 = 5.79 (s, lH), 7.50-8.13
(m, 12H), 8.44 (s, lH), 8.82 (s, 2H). - MS: m/z = 335 (M-C,H,O,S)+'. C,,Hl,0,S,(512.5)Ber.C 65.68 3.15s 12.5Gef.C 65.3H 3.19s 12.9.
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[Ph 4511