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Reaktionen von N-Alkoxycyclimoniumsalzen 4. Mitt.Reaktionen alkylsubstituierter N-Methoxypyridiniumsalze mit sekundren aliphatischen Aminen in dipolar aprotischen Lsungsmitteln

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592
Schnekenbueer und Heber
Arch. Pharm.
Jorg Schnekenburger und Dieter Heber
Reaktionen von N-Alkoxycyclimoniumsalzen,4. Mitt.*)
Reaktionen alkylsubstituierter N-Methoxypyridiniumsalze mit sekundaren
aliphatischen Aminen in dipolar aprotischen Losungsmitteln
Aus dcm Phmazeutischen Institut der Universitat Kiel
(Eingegangen am 9. Juli 1975).
____.
.
N-Methoxypyridiniumperchlorat l a und seine alkylsubstituierten Derivate 1b-lg setzen sich
in DMSO, DMF bzw. HMPT mit sekundiren aliphatischen Aminen zu den Enaminen 2a-2g
um. Die Bildung der teils instabilen Produkte ist in einigen Fallen nur UV-spektroskopisch
nachzuweisen.
Reactions of Alkyl Substituted N-Methoxypyridinium Salts with Secondary Aliphatic Amines
in Dipolar Aprotic Solvents
In DMSO,DMF or HMPT N-methoxypyridinium perchlorate l a and the alkyl substituted
derivatives Ib-lg react with secondary aliphatic m i n e s yielding the enamines 2a-2g. In some
cases formation of the partially unstable products is detected only by W-spectroscopy.
N-Methoxypyridiniumsalze1, in denen ein Substituent wie CN, CONHz u.a. elektronenanziehenden Charakter besitzt, werden in wafirigem Medium bei der Einwirkung sekundarer aliphatischer Amine leicht unter Bildung von 1-Methoxyimino5-dialkylamino-2,4-pentadienen2 gespalten (Reaktionsweg b)'). Dagegen sind unter
den oben angegebenen Bedingungen aus la-lg'-'), die aufgrund ihrer hoheren
Elektronendichte an C-2 und C-6 eine deutlich niedrigere Reaktivitat gegenuber
nucleophilem AngrifPP9)aufweisen, keine isolierbaren ringoffenen Verbindungen
darzustellen. Eine Ausnahme ist die Umsetzung des bicyclischen Isoxazolino-(2,3-a)pyridinium-Ions mit Piperidin, bei der Katritzky und Mitarb.") ein kristallines
Enamin erhielten.
D.Heber, Arch. Pharm. (Weinheim) 308. 22.5 (1975).
J . Schnekenburger und D.Heber, Chem. Ber. 107, 3408 (1974).
E. Ochiai, T. Naito und M. Katada, Yakugaku Zasshi 64, 210 (1944).
A.R. Katritzky, J. Chcm. SOC.1956, 2404.
T. Okamoto und H. Tani, Chem. Pharm. Bull. 7, 130,925 (1959).
F. Feely und E.M. Beavers, J. Am. Chem. SOC.81, 4004 (1959).
0.Cervinka, Collect. Czech. Chem. Commun. 27, 567 (1962).
T.M. Mishina und L.S. Efros, Zh. Obshch. Khim. 32, 2217 (1962), C.A. 58,9023 (1963).
H. Tani, Yakugaku Zasshi 80, 1418 (1960).
11. Tani, Yakugaku Zasshi81, 141 (1961).
R. Eisenthal, A.R. Katritzky und E. Lunt, Tetrahedron 23, 2775 (1967).
*) 3. Mitt.: J . Schnckenburger und
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
309176
Reaktionen yon N-Alkoxycyclimoniumsalzen
593
Bei der Umsetzung von la-lg mit sekundaren aliphatischen Aminen in wadrigem
Medium wird vorwiegend die 0-C-Bindung unter Bildung des betreffenden PyridinN-oxids 3 gespalten (Reaktionsweg
Das Pyridiniumsalz wirkt in diesem
Falle als methylierendes Agens"). Daneben konnte auch eine Ringoffnung UVspektroskopisch nachgewiesen werden14).
6HN3
ACH,
I
Aufgrund der Uberlegung, dal3 bei den la-lg in warigem Medium der Reaktionsweg b moglicherweise deshalb eine untergeordnete Rolle spielt, weil die Nucleophilie sekundirer Amine durch Solvatation zu stark abgeschwacht ist, suchten wir
durch Verwendung aprotischer, dipolarer Solventien mit besonders geringer Solvatation von Lewis-Basen (DMF, DMSO, HMPT)''"')
den Angriff sekundirer Basen
in Nachbarschaft zum Ringstickstoff zu erleichtem. Mit dieser Variante gelingt es
in der Tat, die kristallinen Enamine 2a, 2c und 2d darzustellen. 2a und 2c sind
allerdings nur bei tiefen Temperaturen bestandig (<- 10").
')Pyr rolidi no
ll V. Boekelheide und W.Feely, J. Am. Chem. SOC.80, 2217 (1958).
I2 N.A. Coats und A.R. Katritzky, J. Org. Chem. 24, 1836 (1959).
U V. Boekelheide und R. Scharrer, J. Org. Chem. 26, 3802 (1961).
14 A.R. Katritzky und E. Lunt, Tetmhedron 25, 4291 (1969).
6 A.J. Parker, Quart. Rev. 16, 163 (1962).
16 R. Gompper, Angew. Chem. 76, 41 2 (1 964).
17 C.A. Kingsbury, J. Org. Chem. 29, 3262 (1964).
B C.F. Bernasconi, M. Kaufmann und H. Zollinger, Hclv. Chim. Act. 49, 2563 (1966).
19 1).Martin, A. Weise und H.J. Niclas, Angew. Chem. 79, 340 (1967).
1D H. Liebig, Chem. Ztg. 95, 301 (1971).
594
Schnekenbuiger und Heber
Arch. Pharm.
Bei den ubrigen untersuchten alkylsubstituierten N-Methoxy-pyridiniumsalzen
l b , le, If und l g war die Ringoffnung auch in diesen Solventien nur UV-spektroskopisch nachzuweisen. Die Struktur dieser nur in Losung erhaltlichen Enamine 2
folgt aus der Identitiit der UVSpektren von 2c und 2d in DMF mit den Spektren
entsprechender, die Pyridiniumsalze lc bzw. I d und Pyrrolidin enthaltender Losungen (s. Tab. 1).
Tab. 1: Absorptionsmaxima von 2c und M sowie der 2 aus der Umsetzung von 1 mit Pyrrolidin
(c = 5 . 10-2 mol) in DMF, DMSO und HMPT; A
,,
in nm; (lg E-Werte).
R
la
lb
lc
Id
le
If
1g
2c
2d
-
X-
DMF
DMSO
HMPT
c104
354 (434)
35 3 (4,18)
355 (4,371
354 (4,32)
350 (2,s 3)
356 (3,74)a)
369 (2,81)b)
353 (-)C)
357 (4,58)d)
356 (4,52)
356 (4,17)
363 (4,391
362 (4,23)
368 (2,57)
370 (3,59)a)
374 (2,86)b)
350 (4.62)
350 (4,351
356 (430)
355 (4,30)
330 (2,60)
361 (4,07)a)
359 (2,57)
C104
CHjS04
CH3 SO4
CH3SO4
C104
c104
a) Maximale Absorption nach 1,s-2 min, danach rasche Abnahme der Extinktion ( T ~ =, ~
6-9 min); b) nach l h geringer h y p s e und hypochromer Effekt ( T ~ =,4-6
~ h) c) genaue Einin HzO (instabil) 374, in
waage ist wegen Instabilitat der Substanz nicht moglich. d)
CHBOH360 (4,58), in CHClj 363 (434).
Lax
Nach der Struktur von 2c und 2d erfolgt wie bei den f n h e r untermchten Ringoffnungsreaktionen') der Angriff des Nucleophils stets an der sterisch weniger behinderten N+-C-Bindung.
Die im Vergleich zu den monoalkylierten Pyridiniumsalzen hohere Elektronendichte an C-2 und C-6 der le, I f und l g sowie die groSere sterische Behinderung
eines nucleophilen Angriffs l a t eine geringere Reaktivitat gegenuber sekundiren
aliphatischen Aminen erwarten. Dies wird durch das W S p e k t r u m bestitigt. Die
niedrigen Werte der molaren Extinktionskoeffizienten(s. Tab. 1) zeigen, daS erst
bei wesentlich hoheren Konzentrationen eine f i r die Pentadienaminstruktur charakteristische Absorption zwischen 350 und 400 nm") mef3bar wird. Wahrend diese
21 J. Schnekenburger und D. Heber, Arch. Pharm. (Weinheim) 308, 225 (1975).
a)
6,18
6,18
-
5,38
6,22
8,05
8,22
7.35
CDCI3
DMSO
DMSO
3-H
NQ
2-H
*'
,
1-H
2
' l
,
Solvens
I
Dem gedehnten Spektrum entnornmen.
2d
?.a
2c
H,CO-N-
S,O9
5,21
5.15
4-H
6.29
6.68
6,82
5-H
10,2
10,s
J1/2
J3,4
J4,5
10,2 11,O 12.5
120 18.5
13J
-
J2.3
Tab. 2: NMR-Signale (in ppm, 6 reL zu TMS) der 1-Methoxyimino-2.4-pentadiene 2
0.8
-
J1,3')
J1.2
~~~
~
-
0.8
J3,sa)
596
Schnekenbutger und Heber
Arch. Pharm.
bei l e und I f z.T. rasch abnimmt (Tab. l), ist sie bei allen anderen 1 uber einen
langeren Zeitraum stabil. Somit durften bei l e und I f ebenso Folgereaktionen ablaufen wie bei den elektronegativ substituierten N-Methoxypyridiniumsalzen'921
,22)
in wdrigem Medium. Bei den iibrigen 1 scheint sich die Umsetzung mit Pyrrolidin
auf die Einstellung eines Gleichgewichts zwischen 2 und den Edukten zu beschranken.
Die NMR-spektroskopische Direktauswertung der Umsetzung von le-lg mit sekundaren Aminen (Reaktion im Probenrohrchen) ist nicht moglich, weil die Protonensignale der im Gleichgewicht nur in geringem Anteil vorliegenden 2e-2g nicht zu
identifuieren sind.
Bei der Ringoffnung von 1 mit sekundiren aliphatischen Aminen entsteht aus der
zunachst cis-cis-konfigurierten Pentamethinkette die elektrostatisch giinstigere transtrans-Lage. Dies beweisen die Werte der vicinalen Kopplungskonstanten. So enthalt
2.B. 2d zwei AB-Systeme fur j e zwei Paare vicinaler Vinylprotonen mit J = 10,s bzw.
13,s Hz.Ein solches all-trans-konfiguriertes System, wie wir es bisher bei allen von
urn aus 1 dargestellten Pentadienen gefunden hatten'), kann allerdings nicht bei 2a
vorliegen, da die Kopplungskonstante J Z e 3 = 10,2 Hz betragt und sonst f i r sie stets
Werte um 15,O ermittelt w ~ r d e n ' * ' ~ Fur
~ ~ ~2a) .ist daher eine Struktur mit 2 , 3 4 9
Konfguration zu diskutieren, die auf einen teilweise kinetisch kontrollierten Reaktionsverlauf schliefien liel3e.
H,CO-N'
4
-
(cH3)2
28
Dem Fonds der Chemie sei fb Sachbeihilfen bestens gedankt.
Beschreibung der Versuche
Schmelzpunkte: MettlcrGerat FPl, UV-Spektren: ZcissSpektralphotometer RPQ 20 A, NMRSpektren: VariawA60-A in CDCl3 und (D6)DMSO gegen Tetramethylsilan als innercm Standard.
Elemcntaranalysc: Fa. I. Bectz, 8640 Kronach.
Allgemeine Vorschrift zur Damellung der l-Methoxyimino-2,4-pentadiene
2a, 2c und 2d
2,OO ml Pyridiniumsalzwcrden in 1 ml DMSO gelost und unter Eiskuhlung mit 6 mmol45proz
w a r . Dimethylamin (oder einem anderen sek. Amin, z.B. Pyrrolidin) versetzt. Nach Zugabe
von Eiswasser fallen beim Reiben rnit einem Glasstab farblose Kristalle aus, die abfiltriert und
rnit Wasser gewaschen werden Zur Reinigung lost man sie in Aceton, schuttelt rnit Aktivkohle
durch und f a t nach Filtration rnit Wasser wieder aus. 5-Dimethylamino-1-methoxyim~~
22 J. Schnekenburgcr und D. Hebcr, Tetrahedron 30, 4055 (1974).
309f 76
597
PymoIo[2,S-blpyridine
2,Cpentadicn 2a und l-Mcthoxyimino-2-methyl-5-pyrrolidin~2,4-pentadien2e sind bei Raumtemp. instabil. Dic Angabe der Schmelzpunkte, Ausbeuten und Elementaranalysen ist deshalb
nicht moglich.
I -Methoxyimino-3-methyl-5-pyrrolidino-2,4-pentadien
M
Farblose Kristalle vom Schmp. 95’, Ausb. 85 mg (22 % d. Th.).
C11H18N20(194,l) Ber.: C 68,07 H 9,27 N 14,43; Gcf.: C 68,06 H 9,35 N 14,35.
Anschrift: Prof. Dr. J. Schnekenburgcr, 2300 Kid, Gutcnbergstr. 76.
[ Ph 619 1
Kurzmitteilungen
Werner Zimmermann, Kurt Eger und Hermann J. Roth
Pyrrolo[ 2,3-b]pyridine
Im Rahmen unserer Arbeiten mit 2-Amino-3-cyano-pyrrolen und deren Ringschlufl
zu den purinahnlichen Pyrrol0[2,3-d]pyrirniden’)~)lag es nahe, Cyclisierungen mit
0-Dicarbonylverbindungen zu versuchen, die zu Pyrrolo[2,3-b]pyridinen fiihren
sollten.
Ebenso wie die Pyrrolo-pyrimidine beanspruchen die Pyrrolo-pyridine, die man
auch als 7-Azaindole auffassen kann, pharmazeutisch-chemisches und biologisches
Interesse. So verhalten sich beispielsweise 7-Azaindole gegeniiber dem pflanzlichen
Wachstumshormon 2-Indolylesssigdure als Inhibitoren3).
Kiirzlich berichteten Chu und Lynch4) uber die Synthese von Pyrazolo[ 3,4b]pyridinen, die in Position 5 eine Ester- oder Carbonduregruppierung tragen und
eine dem als Urikostatikum eingesetzten Allopurinol angenaherte Wirkung gegeniiber der Xanthinoxidase zeigen.
Wie unten gezeigt wird, sind aus 2-Amino-3-cyanopyrrolen durch Cyclisierung
mit Acetessigester analoge Verbindungen der Pyrrolopyridinreihe zuganglich.
Chu und Lynch gingen zwar auch von 2-Amino-3-cyano-heterocyclen
aus, eliminierten jedoch die Nitrilgruppe und cyclisierten mit Athoxymethylenmalonester.
In der bekannten Ubersicht von Taylor und Mc Kiffop’)sind bisher keine Ringschliisse von o-Aminonitrilen bzw. Enaminonitrilen erwahnt.
1
2
3
4
5
H.J.Roth und K. Eger, Arch. Pharm. (Weinheim) 308,179 (1975).
H.J. Roth und K. Eger, Arch. Phann. (Weinheim) 308,252 (1975).
J.M. Webster, Nematologica, 13, 256 (1967).
I. Chu und B.M. Lynch, J. Med. Chem. 18, 161 (1975).
E.C. Taylor und A. Mc Killop in Advances in Organic Chemistry, Band 7, Interscience
Publishers, New York 1970.
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