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Ringffnungsreaktionen von Carbinolamin- Юquivalenten der Tetrahydro- -carbolin-Reihe 2. Mitt

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16
Mohrle und Schillings
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 320, 16-21 (1987)
Ringoffiungsreaktionen von Carbinolamin-Aquivalenten
der Tetrahydro-P-carbolin-Reihe,2. Mitt.''
Hans Mohrle* und Peter Schillings')
Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat Dusseldorf, Universitatsstr. 1,4000Dusseldorf 1
Eingegangen am 9. Dezember 1985
Im Gegensatz zu Literaturangaben ergibt die Umsetzung des Carbinolamins 5 mit Hydroxylamin ein ringoffenes Oxim 10. Auch mit weiteren ,,Carbonylreagenzien" resultieren nur offenkettige Derivate. Erstmals wurde der dimere Ether 9 dargestellt, der als Carbinolamin-~quivaentdie gleichen Reaktionen
zeigt.
Reactions with Ring Opening of Carbmolamine Equivdents of the Tetrahydro-P-carbolineSeries, 11
Contrary to reports in the literature, the reaction of the carbinolamine 5 with hydroxylamine yields the
oxime 10 with an opened ring. With other ,,carbony1 reagents" also only open-chain derivatives result.
For the first time the dimeric ether 9 was prepared, which as a carbinolamine equivalent shows the same
reactions.
Nachdem wir zeigen konnten'f z), daJ3 bei der Umsetzung des ,,maskierten Carbinolamins" 2 mit Hydroxylamin - entgegen den Angaben von Gupta und Spenser3) - kein ringgeschlossenes HydroxylaminDerivat 3, sondern das ringoffene Oxim 4 entsteht, lag es nahe, die Verhaltnisse bei dem entsprechenden
N-Methyl-Indol-Abkommling zu untersuchen.
3
'CH,
HNOH
dH
Im Gegensatz zu der am Indol-Stickstoffunsubstituierten Iminiumverbindung 1, die
bei Alkalisierung kein Carbinolamin, sondern nur die dimere Anhydrobase 2 isolieren
la&, ist ein solcher Verlauf bei 7 ausgeschlossen, weshalb die Pseudobase 5 zu envarten war.
0365-6233/87/0101-16 S 02.50/0
0VCH VerlagsgesellschaftmbH, D-6940 Weinheim, 1987
Ringofinungsreaktionerr van Carbinolamin-Aquivaletiten
32018 7
17
OH
5
6
Gupta und Spenser3) beschrieben die Umsetzung von 5 mit Hydroxylamin und
postulierten als Reaktionsprodukt das N-substituierte Hydroxylamin 6.
,,Carbinolamin 5"
Das Iminiumsalz 7, als Ausgangssubstanz fur die Herstellung von 5 , wurde unter Modifizierung der beschriebenen Darstellungsmethode3) erhalten.
Beim Umsatz von 7 I mit Alkali beschreiben Gupta und Spenser3)die erhaltene
Verbindung als Pseudobase 5 , wobei aber keine analytischen Daten angegeben wurden.
Uns gelang es, aus dem oligen Ruckstand des ,,alkalischen Etherextrakts" mit absol.
Ether eine kristalline Substanz 9 vom Schmp. 127O zu erhalten. Durch Zugabe von
Perchlorsaure l%t sich 9 quantitativ in das Iminiumsalz 7 C104 uberfuhren. Elementaranalyse und 'H-NMR-Spektren bestatigen, darj 9 als ,,dimere Etherbase" vorliegt,
wie es in einigen Fallen auch bei anderen Systemen beobachtet worden war4).
Aus den NMR-spektroskopischen Untersuchungen kann entnommen werden, darj
beim Losen von 9 in polaren Solventien je nach dem Wassergehalt sich ein Gleichgewicht zwischen dem dimeren Ether 9 und der Pseudobase 5 ausbildet. In wasserhaltigem DMSO-d6 liegt das Gleichgewicht fast vollstandig auf der Seite des Carbinolamins 5. In wasserhaltigem CsDs zeigt das 'H-NMR-Spektrum (Abb. 1) das Gemisch
von Pseudobase 5 und dimerem Ether 9 deutlicher. Dies wird an der unterschiedlichen
chemischen Verschiebung der C( 1)-H-Protonen, als auch der der Indol (N)-CH3- bzw.
N(2)-CH3-Gruppen sichtbar. Hieraus kann ein Verhaltnis von Pseudobase 5 zu dimerem Ether 9 von etwa 1:l errechnet werden.
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Mohrle und Schillings
Arch. Pharm.
0
I
I
I
I
I
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I
I
I
I
I
10
9
8
7
6
5
6
3
2
1 ppm (6) 0
I
Abb. 1: 'H-NMR-Spektrum von 9 in wasserhaltigem C,D,
Abb. 2 gibt das Spektrum des reinen dimeren Ethers 9 wieder. Hierfur muljte CsDs
uber Molekularsieb getrocknet werden. Danach wurde die Substanz zugesetzt und sofort vermessen. Es tritt kein OH-Proton der Pseudobase auf, sondern ausschlieljlich
das Singulett bei 5.64 ppm das vom Proton des C-1 stammt. Die bisher immer doppelt
auftretenden Singuletts der Indol-N-CH,- bzw. N(2)-CH3-Gruppe sind nur noch einma1 vorhanden. Nach Zusatz von D 2 0 tritt jedoch sofort Zersetzung des dimeren
Ethers und entsprechende Verdopplung der Signale ein.
Reaktion von 9 mit Hydroxylaminhydrochlorid
Im Gegensatz zu den Angaben von Gupta und Spenser3)erhielten wir aus 9 und Hydroxylaminhydrochlorid nicht 6, sondern das ringoffene Oxim 10 HCl.
&
' 1uCH3
H NOH'HCI
2
9
IO-HCI
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Ringo~nungsreaktionenvon Carbinolamin-Aquivalenten
320187
/---
I
I
I
I
1
I
I
I
3
10
9
0
I
6
5
4
3
2
I
1
1 ppmidl 0
Abb. 2: 'H-NMR-Spektrum von 9 in wasserfreiem C,D,
Das 'H-NMR-Spektrum ergab eindeutig, dalj sich nur das 6-Oxim gebildet hat.
Dies traf auch fur die Base 10 zu. Eine Cyclisierung zu einem N-substituierten Hydroxylamin-Derivat konnte weder bei 10 HCI noch bei der freien Base 10 festgestellt
werden.
-
Umsetzung von 9 mit anderen ,,Carbonylreagenzien"
Der dimere Ether 9 lieferte bei entsprechenden Reaktionen mit 0-Methyl- und 0Phenyl-hydroxylaminhydrochloridebenfalls die ringoffenen Aminhydrochloride der
Oximether 11 und 12.
R = CH3 : ll*HCI
R = C6H5 : 12*HCI
0
NO2
13
20
Mohrle und Schillings
Arch. Pharm.
Durch Einleiten von trockenem NH, in Suspensionen der Salze 11 HCI und
12. HCl in CHC13 wurden die Basen erhalten, die in den NMR-Spektren ebenfalls
ausschliefilich ringgeoffnete Oximderivate und keinerlei Anzeichen fur cyclische Species zeigten. Auch mit 4-Nitrophenylhydrazin entstand erwartungsgemafl die Hydrazonform 13.
Es kann also festgestellt werden, dafi der Umsatz des ,,Carbinolamin-Aquivalents"
9 mit allen verwendeten ,,NH-aciden" Verbindungen zu Produkten unter Ringoffnung
fuhrt.
Dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir fur die finanzielle Unterstutzung unserer Arbeit.
Experimenteller Teil
Allgemeine Angaben vgl.1). Weitere exp. und spektroskop. Daten
s.2).
1.1'-Oxybis-(2.9-dirnethyl-l.2.3.4-tetrahydro-~-carbolin
(9)
.
0.5 g 9-Methy1-3.4-dihydro-~-carbolin-2-methoiodid
(7 I) werden in Wasser gelost, rnit 20proz. NaOH
versetzt und mit Ether extrahiert. Nach Trocknen und Entfernen des Ethers erhalt man eine hochviskose,
olige Substanz, die sich nach Zugabe von absol. Ether und Abkiihlen verfestigt. Aus Ether/Petrolether
weifle Kristalle vom Schmp. 127". Ausb.: 0.265 g (80 %). IR (KBr): 3060,2940,2840, 1580, 1470,1450,
1380,1365.1340,1325,1290,1~15,1200,1185,1l50,1130,1120,1040,1020,990,970,940,890,750,
740. MS (180"): 216 (M+ 5; 20), 200(20), 199(100), 198(40), 197(98), 182(40), 173(70), 158(52),
157(60), 144(40), 143(40), 128(24), 115(50), 77(20), 44(80). 'H-NMR (DMSO-d,): 6 (ppm) = 7.49-6.87
(m,4H,4arom.H);5.44(d, lH,-OH,ABmitH-l,/JAB/=7.5Hz);5.14(d,
lH,H-1);3.70(s,O.I5H,IndN-CEI, von 9, ca. 5 %); 3.68 (s, 2.858, Ind-N-CkI, von 5, ca. 95 Yo);3.06-2.5 (m, 4H, -CH,-CH,); 2.45
(s, 3H, =N-CH,). Nach D,O-Zusatz tauscht das OH-Proton von 5 aus, wodurch das Dublett des H-l
zum Singulett wird. Auflerdem verschwindet der geringe Rest des dimeren Ethers, wie das Fehlen des Signals bei 6.68 ppm beweist. C,,H,,N,O (414.5) Ber.: C 75.3 H 7.29 N 13.5 Gef.: C 75.2 H 7.29 N 13.4.
.
2-(2-Hydroxyiminornethyl-l
-rnethylindol-3-yl)-N-methyl-ethylarnmoniurnchlorid
(10 HCI)
1 g 9 wird rnit der 2fachen aquimol. Menge Hydroxylaminhydrochlorid in Methanol 15 min unter Riickflufl gekocht. Anschlieflend wird das Methanol abdestilliert. Der olige Ruckstand verfestigt sich nach Zusatz von absol. Ether und wird aus Ethanol umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 204-205".
Ausb.: 61 %. 'H-NMR (DMSO-d,): 6 (pprn) = Reines E-Isomer. 11.49 (s, IH, -OH, aust.); 9.08 (s, br.
2H, -fiH,-R, aust.); 8.45 (s, lH, -CH=N-);7.78-7.06 (m, 4H, 4 arom. H); 3.90 (s, 3H, Ind-N-Cg,);
3.32-2.92 (m, 4H, -CH,CH,-); 2.55 (s, 3H, -fiH2-CB3). C,,H,,N,O]" Cle (267.7) Ber.: C 58.3
H 6.78 N 15.7 Gef.: C 58.3 H 6.97 N 15.6.
3-(2-MethylarninoethyI)-l -rnethylindol-2-carbaldehydoxim
( 10)
-
10 HCI wurde in Wasser/Ethanol gelost, rnit 5proz. Na,CO,-Lsg. alkalisiert und mit Ether extrahiert.
Weil3e Kristalle aus Methanol vom Schmp. 154- 155". IR (KBr): 3280,3060,2940 br., 2860, 1630, 1600,
1550, 1500, 1470, 1420, 1375, 1345, 1310, 1260, 1210, 1160, 1140, 1100, 1040, 1010,960,940,930,
915,830, 770, 760, 740, 695. 'H-NMR (DMSO-d,): 6 (ppm) = Reines E-Isomer. 12-9 (sehr breit, lH,
=N-OH, aust.); 8.32 (s, IH, -CH=N-); 7.65-6.90 (m, 4H, 4 arom. H); 3.82 (s, 3H, Ind-N-CH,);
3.0-2.45 (m, 5H, -CH,-CH,- u. -NH-R, 1H aust.); 2.25 (s, 3H, -NH-CH,). Nach 48 h Stehen der Losung keineveranderungdesspektrums. MS (180"): 232(M+ + 1;29),214(10),201(9), 198(13), 197(13),
188(86), 171(100), 144(11), 143(11), 128(8), 115(8), 77(5). C,,H,,N,O (231.3) Ber.: C 67.5 H 7.41
N 18.2 Gef.: C 67.5 H 7.48 N 18.1.
21
Ringiifnungsreuktionen von Carbinolumin-Aquivulenlen
320lS7
.
2-(2-Methoxyiminomethyl-l-methylindol-3-yl)-N-methyl-ethylammoniumchlorid
( 11 HCI)
Aus 9 mit 0-Methylhydroxylaminhydrochlorid.Weifie, filzige Kristalle aus Ethanol/Ether vom Schmp.
189-190". Ausb.: 56 %. IR (KBr): 2950 br., 2880 br., 2440,1600,1580,1470,1410,1380,1370,1320,
1210, 1180, 1055, 1040, 1015, 930, 900, 830, 750, 740. MS (230"): 246 (M+ + 1 der Base; 7), 214(7),
202(33), 171(100), 143(12), 128(7), 115(7), 44(92). 'H-NMR (DMSO-d,): 6 (ppm) = Reines E-Isomer.
9.12 (s, br., 2H, -fiH,-R, aust.); 8.53 (s, lH, -CH=N-); 7.79-6.99 (m, 4H, 4 arom.H); 3.98 (s, 3H, IndN-CJA,); 3.89 (s, 3H, =N-OCH,); 3.4-2.75 (m, br., 4H, -CH,-CH,-); 2.55 (s, 3H, -NH,-CH, von
DMSO-d, iiberlagert). C,,H,,N,O]'
Cle (281.8) Ber.: C 59.7 H 7.15 N 14.9 Gef.: C 59.6 H 7.08
N 14.8.
-
N-Methyl-2-@henoxyiminomethyl-l-methylindol-3-yl)-ethylammoniumchlorid
(12 HCI)
Aus 9 mit 0-Phenylhydroxylaminhydrochlorid.Lange weiRe Nadeln aus Methanol/Ether vom Schmp.
135". Ausb.: 53 %. IR (KBr): 2950 br., 2760 br., 2460, 1605, 1590,1490,1370,1220,1160,1030,950,
940, 925, 820, 740, 690. 'H-NMR (DMSO-d,): 6 (ppm) = Reines E-Isomer. 9.1 1 (s, br., 2H, - h , - R ,
aust.); 8.99 (s, lH, -CH=N-); 7.87-7.07 (m,9H, 9 arom. H); 4.03 (s, 3H, Ind-N-CS,); 3.46-3.07 (m,
4H, -CH,-CH,-); 2.57 (s, 3H, -NH,-CU,). C,~H,,N,0]'Cle(343.8) Ber.: C 66.4 H 6.45 N 12.2 Gef.:
C 66.1 H 6.41 N 12.1.
3-(2-Methylaminoethyl)-l-methylindol-2-carbaIdehyd-O-phenyloxim
(12)
-
Aus 12 HCI, das in CHCI, suspendiert wird, durch Einleiten von NH, (ca. 10 min). Nach Abfiltrieren
des NH,CI iiber Filtercel wird das CHCI, abgezogen und man erhalt ein farbloses 61. IR (CHCI,): 2940
br., 2850, 2800, 1605, 1590, 1480 br., 1460, 1440, 1420, 1370, 1360, 1330, 1160, 1130, 1110, 1070,
1025, 1000, 935. MS (70"): 213(6), 212(11), 169(7), 143(5), 128(4), 115(4), 109(4), 94(100), 66(35),
65(33). 'H-NMR (DMSO-d,): 6 (ppm) = Reines E-Isomer. 8.91 (s, lH, -CH=N-); 7.72-6.97 (m, 9H, 9
aromat. €3); 4.01 (s, 3H, Ind-N-CC,); 3.18-2.61 (m,4H, -CH,-CH,-); 2.30 (s, 3H, -NH-CI-I,). Nach
24 h Zersetzung der Substanz in Losung.
3-(2-Methylaminoethyl)l -methylindol-2-carbaIdehyd-(4-nitropheny~-hydrazon
(1 3)
Aus 9 mit 4-Nitrophenylhydrazin. Dunkelrote Kristalle (Ethanol) vom Schmp. 164- 165". Ausb.: 44 %.
IR (KBr): 3270, 3060,2940 br., 1610, 1595, 1500, 1470, 1320, 1300, 1280, 1170, 1135, 1110, 1000,
930, 840, 750, 740, 690. MS (230"): 200(29), 197(68), 182(29), 157(68), 153(35), 123(61), 93(58),
77(100), 5 l(87). 'H-NMR (DMSO-d,): 6 (ppm) = 8.5-7.06 (-, lH, =N-NF-Ph, aust., iiberlagert); 8.34
(s, lH, -CH=N-); 8.14/7.12 (2d, 4H, arom. H(o-NO,)/arom. H(o-NH,), AA'BB', IJI = 9.3 Hz);
7.67-7.06 (m,4H, 4 arom. H); 4.02 (s, 3H, Ind-N-CJ3,); 3.5-3.15 (s, br., lH, -NH_-CH, aust.);
3.02-2.61 (m, ,,dd",4H, -CH,-CH,-); 2.50(s, 3H, NH-CH,). Cl,H,,N,O,(351.4)Ber.:C 64.9H 6.02
N 19.9 Gef.: C 64.7 H 5.97 N 19.7.
Literatur
1
2
3
4
H. Mohrle und P. Schillings, Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 1043 (1986).
Dissertation P. Schillings, Dusseldorf 1984.
R. N. Gupta und I. D. Spenser, Can. J . Chem. 40, 2049 (1962).
W. Schneider und H. Gotz, Justus Liebigs Ann. Chem. 653, 85 (1962).
[Ph 1711
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