close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Ringtransformation von Phenacyliden-pyrrolidinenRegioselektive Bildung von 3- bzw. 5-Aminopropylisoxazolen durch Variation des Substituenten am N-Atom

код для вставкиСкачать
35 1
Ringtransformationvon Phenacyliden-pyrrolidinen
Ringtransformation von Phenacyliden-pyrrolidinen: Regioselektive
Bildung von 3- bzw. 5-Aminopropylisoxazolendurch Variation des
Substituenten am N-Atom**
Gerd Dannhardt ** '), Emst Eibler b, und Irmengard Obergrusberger
a)
Institut fur PharmazeutischeChemie der Johann Wolfgang Goethe-Universitat,Georg-Voigt-Str. 14, D-6000 Frankfurt aM. 1
b, lnstitut fiir Organische Chemie der Universitat Regensburg, Universitatsstr.31, D-8400 Regensburg
Eingegangen am 10. Mai 1989
Durch hoch regioselektive 1.2-Addition von Hydroxylamin an NH-und NAlkylpynulidinenaminone entstehen in einer Transformationssequenz 5-01Aminopropylisoxazole 4, w h n d im Falle des N-Acetylderivats 1,CAddition und Ringtnmsfomtion zu 3-01-Aminopropylisoxazolen5 beobachtet
wird. Der Anteil der regioisomeren Isoxazole wird durch HPLC bestimmt.
Die Unterscheidung der isomeren Isoxazole erfolgt anhand der spektroskopischen Daten. insbesondere der ms-Fragmentierung, sowie durch unabWgige Synthese. Das Li-Salz des Phenacylidenpyrrolidins 1reagiert rnit Nitrosoniumtetmfluoroborat zum C-Nitrodenvat8, aus dem Anion des N-methylierten Enaminons 2 und Cyanameisedmthylester entsteht das 2-Ethoxycarbonylpyrrolidin 9.
Ring Transformation of Phenacyliden-pyrrolidines:Regioselective Formation of 3- and 5-Aminopropylisoxazoles by Variation of the N-Substituent
Aminoalkyl- und Aminoheteroalkylisoxazole besitzen ausgepdgte hypertensive Aktivitiit am Modell der demedullierten bzw. narkotisierten
Ratte ohne nennenswerten EinfluE auf die Herzfrequenz'). Der Aufbau
dieser Isoxazole gelingt nach einer neuen Ringtransformationvon Phenacylidendenvaten der Pyrrolidin-, Imidazolidin-, Thiazolidin- und OxazolidinReihe2'3AS! W h n d im Falle der Pyrrolidinenaminone1hoch regioseleklive 1.2-Addition von Hydroxylamin an das Enon-System beobachtet wird,
resultiert bei Fiinfringderivatenmit 2 Heteroatomen - in Abhbgigkeit vom
verwendeten Ringsystem - konkurrierende 1.2- und 1.4-Addition rnit der
Mijglichkeit zur Gewinnung von 5- bzw. 3-substituierten Iso~azolen~'').
Fih Struktur-Wirkungs-Betrachtungenist die Gegeniiberstellung entspr.
substituierter 3- und 5-substituierterIsoxazole erforderlich. Uber die h d e rung der Elektronendichte am N-Atom von 1 sollte die Regiochemie der
Hydroxylaminadditionbeeinflufit und ein selektiver Zugang zu 3- bzw. 5Aminopropylisoxazolenaufgezeigt werden.
Highly regioselective 1,2- and 1.4-addition of hydroxylamine to NH or Nmethylated and N-acetylated pyrrolidine enaminones is observed,leading to
5- and 3-aminopropylisoxazoles,respectively. The ratio of regioisomers is
determined by HPLC. Besides independent synthesis spectrometricmethods,
especially ms fragmentation, are used to differentiate between both isomers.
The reaction of Ihe lithiated enaminone with nitrosonium tetrafluoroborate
leads to the C-nitro derivate 8, using the anion of 2 and ethyl cyanoformiate
the 3-ethoxycarboxylpyrrolidine9 is formed.
N-spezifische Alkylierung bzw. Acetylierung von 1
gelingt bei Verwendung von K-tert.butylat und Dimethylsulfat bzw. Acetylchlorid in THF@. Erhitzt man 2 bzw. 3
mit Hydroxylaminhydrochlorid in acetatgepufferter Lijsung
bei pH = 5 , so isoliert man die Isoxazole 4 bzw. 5.
Tah.1: Vergleich der MS-Fragmentierung von 3- bzw. 5w-Aminopropylisoxazolen
Fragment
R = NH2")
R = NH~IO)
4
R = NHCH3
7
R = NHCOCH3
5
R = NHCOCH3
M+'
M+'-'C(CH3)2CHR
M+'-'CH-C(CH~)ZCH~R
M+' -('CH-C(CH~)ZCH~R)
m/z 245 (33%)
m/z 246 (23%)
m/z 244 (19%)
m/z 272 (3%)
m/z 272 ( 1 7%)
m/z 159 (73)
m/z 145 (29)
m/z 117 (4)
m/z 160 (100)
m/z 132 (14)
m/z 161 (100)
m/z 133 (12)
m/z 145 (100)
m/z 117 (16)
m/z 159 (5)
m/z 145 (31)
m/z 117 (5)
M+'-('CH-C(CH~)ZCH~R)
m/z 131 (11)
m/z 132 (9)
m/z 116 (7)
m/z 116 (4)
m/z 116 (3)
-co
Ar-c=o+
m/z 120 (10)
m/z 121 (5)
m/z 105 (7)
m/z 105 (10)
m/z 105 (76)
-co
**
H e m Prof. Dr. H . Schonenberger, Universitit Regensburg, mit den besten Wunschen zum 65. Geburtstag gewidmet.
Arch. Phorm. (Weinheim)323.352-3.54 (2990)
OVCH VerlagsgesellschaftmbH, D-6940 Weinheim, 1990
0365-6233/90/0606-0351$02.50/0
352
Dannhardt, Eibler und Obergrusberger
c, =o
H3C
3
-
NH20H.HCI
NaOAc
HzO / MeOH
NH20H. HCI
NaOAc
HO
, / MeOH
v
4
-
-5
W m e n d uber die chem. Verschiebung des NH-Protons (8 = 1.06 bzw.
6.19 ppm) eine endsthdige N-Methyl- bzw. N-Acetylfunktion abgeleitet
werden kann, ist eine Zuordnung der Position der Seitenkette anhand dieser
6
~
J
und der ubrigen 'H-NMR-Daten nicht m&iglich, da z.B. die shift-Differenz
fur die Vinylprotonen nur 0.11 ppm betrtigt. Enucheidendes Kriterium flir
eine Differenzierung zwischen 3- und 5-substituierten Isoxazolen ist jedoch
die ms Fragmentiemng5). Die Position des Phenylrestes am Isoxazolring
ergibt sich aus dem Nachweis des Benzoylkations, das nach Umlagerung
des Isoxazols zum Benzoylazirin abgespalten werden kann. Nur im Falle
von 5-Phenyl-isoxazolen besitzt dieses Fragment hohe bis hiifhste Intensit& Im MS von 5 finden wir das Benzoylkation bei m/z 105 mit 76% rel.
Int., im Spektrum von 4 dagegen nur mit 7% rel. Int (Entsprechendes gilt
fur das nachfolgend beschriebene Derivat 7).
Zur Struktursicherung wurde zusatzlich das von uns bereits beschriebene
Isoxaz016~'rnit Acetanhydrid in das N-Acetylderivat 7 iibedhrt: 5 und 7
unterscheiden sich im Schmelzpunkt und in den spektroskopischen Daten
(s. Exp. Teil). Im 'H-NMR kommt es zu einer geringfligigen Tieffeldverschiebung fiir die zum Ringsystem a-stiindigen und y-stbdigen H-Atome
der Propylseitenkette von 7 im Vergleich zu 5; das NH-Singulett von 7
bzw. 5 tritt bei 5.88 ppm bzw. 6.19 ppm in Resonanz. Das Benzoylkation
wird im Massenspekrmm von 7 rnit 10% rel. Int. detektiert, eine Abspaltung der N-Acetylaminopropyl-Seitenkette bis zum 3-Methylen-5-phenyl2.3dihydroisoxazo1in bei m/z 195, wie sie bei 5 rnit 73% rel. Int. beobachtet wird, ist bei 7 nur von untergeordneter Bedeutung (5% rel. Int.). Zur
Verdeutlichung der massenspektrometrischen Fragmentiemng wurden in
Tab. 1 zusatzlich zwei entsprechend 5-substituierte Isoxazole rnit endsmdiger primtirer Aminofunktion aufgenommen.
Werden die Reaktionsansatze von 2 bzw. 3 rnit Hydroxylamin vor der sc Reinigung durch HPLC (Bed.: Exp. Teil)
untersucht, so findet man bei 3 neben 98 rel.% 5 2% des regioisomeren Isoxazols 7, wtihrend im Falle von 2 die
Bestimmung des zu 4 isomeren 3-(2,2-Dimethyl-3-methylaminopropyl)-5-phenyl-isoxazols an der Nachweisgrenze
(ca. 1%) liegt, d.h. beide Sequenzen 2 + 4 und 3 5, verlaufen rnit hoher Regioselektion, nahezu regiospezifisch.
Eine analoge Produktverteilung zwischen 3- und 5-Aminoalkylisoxazol(3-Denvat > 98 rel. %) resultiert, wenn anstelle von N-Acetylenaminon3 das entspr. N-Toluolsulfonylderivat eingesetzt wird.
In Analogie zu unseren Untersuchungen an sek. Enaminonen der Struktur 12)formulieren wir die Reaktion als Addition von Hydroxylamin an das Enon-System mit nachfolgender Spiroanellierung (zum Mechanismus s. auch4)) und
Ringoffnung zu Aminopropylisoxazolen. Die Acetylgruppe
am N-Atom verschiebt die beobachtete 1,2-Addition
Arch. Pharm. (Weinheirn)323, 351-354 (1990)
Ringtrans formation von Phenac yliden-pyrrolidinen
(Anlagerung an die Carbonylfunktion) des Hydroxylamins
zugunsten der Anlagerung an die C = C-Doppelbindung mit
der Moglichkeit zur Darstellung von 3-aminoalkylsubstituierten Isoxazolen. In Abhhgigkeit vom Substituenten am
N-Atom - und damit der Elektronenverteilung im betrachteten Enaminonsystem - kann die aufgezeigte Ringtransformationssequenz nun zur hoch regioselektiven Darstellung
von 3- bzw. 5-aminopropylsubstituiertenIsoxazolen herangezogen werden.
Fur die pharmakologische Priifung der 5-(@Aminoprupy1)isoxazole sind funktionalisierte Pyrrolidine von Interesse, da diese den Zugang zu entspr. substituierten Isoxazolen
ermoglichen. Die Nitrierung des Li-Salzes von 1am exocyclischen C-Atom mit Nitrosoniumtetrafluoro'uorat fuhrt zu
einem Em-Gemisch von 8. Nh4R-Untersuchungen zeigen,
daO bei N-Alkylierung von Z-s-Z-Enaminonen6)Konfigurationsumkehr zum E-Isomer erfolgt7). Warend in Z-16) die
Shiftdifferenz fur die C-3- und C-5-Methylenprotonen 0.8
ppm betragt, niihert sie sich im Falle der E-N-Alkylderivate
dem Wert 0, d.h. durch den AnisotropieeinfluS der Benzoylgruppe auf die C-3-Protonen werden diese rnit den C-5-Protonen anniihemd isotrop. Fur das mit 39% gebildete Isomer
von 8 findet man im 'H-NMR-Spektrum (CDCl3) A6 = 0.3 1
ppm, f i r das andere A6 = 0.67 ppm. In Analogie zu den genannten Untersuchungen ordnen wir dem Isomer rnit chemisch mlicheren Methylenprotonen Z-Konfiguration zu,
wlihrend fur E-8 (61%) der groBere Unterschied resultiert,
da die C-3-Protonen durch die NOz-Gruppe nur geringfigig
entschirmt werden. E-8 besitzt wie 1 eine H-Briicke zwischen dem N-Atom des F'yrrolidinringes und dem 0-Atom
des Benzoylrestes, es ist jedoch aufgrund geanderter formaler Prioritaten als E-Isomer zu bezeichnen. Im ELMS findet
man M+' bzw. M+'-H mit 46 bzw. 26% rel. Int., daneben die
Bruchstucke C&15C0 (26%) und CjH5 (22%). Base peak ist
das Ion bei m/z = 139 der Zusammensetzung C~HllNz0
(HR, A mmu = -0.6), dessen Bildung nicht durch einfache
Fragmentierungsprozesse erkliirt werden kann und einer
weiteren Untersuchung bedarf.
Bei der Umsetzung des Anions von 2b rnit Cyanameisensaureethylester, entsteht C-3-Ethoxycarbonylpyrrolidin 9,
wlihrend beim 1-Anion, wie bereits beschrieben'), am exocyclischen C-Atom die Esterfunktion eingefuhrt wird.
Analog zu unseren Untersuchungen an E n a m i n ~ n e n ~1Ut
.~)
sich fiir 9 durch NOE-Differenzspektroskopiedie E-Konfiguration der semicyclischen C=C-Bindung zeigen.
FUr finanzielle Forderung unserer Untersuchungen danken wir dem
Fonds der Chemischen Industrie.
Experimenteller Teil
Allg.Angaben: s?).
5-(22-Dimethyl-3-methylaminopropyl)-3-phenyliso~zol
(4)
4 wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift f i r 5-(3-Aminopropyl)isoxazole2Jo) aus 2" dargestellt Nach SC ( S i q , 1. EtzO, 2. THF) erhat
man ein farbloses 01. Ausb. 61%.- C15H2d\1z0(244.3) Ber. C 73.7 H 8.25
N 11.5 Gef. C 73.4 H 8.43 N 11.3.- IR: 3350 (NH); 1610 (C=N); 1590;
1480 1420; 780; 705 cm.'.- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 1.00 (s; 6H,
Arch. Pharm. (Weinheim)323.351-354 (1990)
353
CH3), 1.06 (S; 1H, NH), 2.37 (s; 2H, CH2), 2.44 (s; 3H, CH,), 2.77 (s; 2H,
CHd, 6.30 (s; lH, Vinyl-H), 7.36-7.53 (m;3H aromat), 7.73-7.90 (m; 2H
=omat.).- MS (70 eV): m/z = 244 (9%. Mt), 227 (12), 201 (93), 186 (17),
146 (34). 145 (100). 144 (11). 117 (16), 116 (7). 105 (7). 104 (33). 103
(20). 77 (24).
3-(3-Acetylamino-22-dimethylpropyl)-S-phenyl-iso~zol
(5)
5 wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift fiir 5-(3-Aminopropyl)ise
xazole2"0) aus 3" dargestellt- Nach SC (SiOz, EE) und Umkristallisation
aus EtOH farbloser Feststoff. Ausb. 32%. Schmp. 75-76OC (EtOH).C1&&02
(272.3) Ber. C 70.6 H 7.40 N 10.2 Gef. C 70.2 H 7.25 N
10.4.- IR: 3320 (NH); 1670 cm-' (C=O).- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) =
1.00 (s; 6H, CH3). 2.00 (s; 3H, CH3), 2.60 (s; 2H. CH3, 3.09 (d, J = 8 Hz,
2H. CHd. 6.19 (s breit; 1H. NH), 6.41 (s; 1H. Vinyl-H), 7.38-7.85 (m; 5H
aromat.).- MS (70 eV): m/z = 272 (17%. M").229 (8). 213 (10). 201 (43).
200 (93). 186 (38), 159 (73). 149 (19). 145 (29). 144 (4). 117 (4). 116 (3).
114 (100). 105 (76).
5-(3-Ace~lamino-22-dimethylpropyl)-3-phenyl-isoxnzol
(7)
Das Amin 62' wird in EtzO 1 h rnit uberschussigem Essigsaureanhydrid
bei Raumtemp. stehengelassen. Nach Zugabe von H2O wird mit CH2CI2
ausgeschuttelt und die org. Phase uber Na2S04 getrocknet Nach SC (SiO,,
EE) und Umkristallisation aus Etz0 farbloser Feststoff. Ausb. 70%.
Schmp. 99-100°C.- C1&$1202 (272.3) Ber. C 70.6 H 7.40 N 10.2 Gef. C
70.8 H 7.32 N 10.1.- IR: 3320 (NH); 1160 (C=O); 1645 (C=N); 1560
cm-'.- 'H-NMR(CLXI,): 6 (ppm) = 1.00 (s; 6H, CH3), 2.00 (s; 3H, CH,),
2.70 (s; 2H, CHz), 3.16 (d; J = 8 Hz. 2H, CH2). 5.88 (s breit; lH, NH), 6.42
(s; IH, Vinyl-H), 7.37-7.90 (m; 5H momat.).- MS (70 eV): m/z = 272 (3%.
M+.),201 (18),200(100), 186(4), 159(5), 146(16), 145(31), 144(6), 117
(3,105 (lo), 77 (9).
EIZ-(4,4-Dimethylpyrrolidin-2-yliden)a-nitro-acetophenon
(8)
2 mmol Enaminon 1 in 10 ml absol. THF werden mit 2.2 mmol Butyllithium bei -40°C metalliert. Nach 15 min gibt man bei gleicher Temp.
2 mmol Nitrosoniumtetrafluoroborat portionsweise zu, die Lijsung f4rbt
sich dabei rot. Es wird 1 h bei 40'C geriihrt, anschlieknd bringt man den
Ansatz auf Raumtemp. und hydrolysien mit Wasser. THF wird abdestilliert, der Ruckstand wird in Wasser aufgenommen und mit CH2C12 ausgeschiittelt. Aus den vereinigten org. Phasen isoliert man EIZ-8 und reinigt sc
(SO2, 1. DIPWEE 9:1, 2. EtzO), Schmp. 137-138' (Ego), Ausb. 58%.C14H1&03 (260.3) Ber. C 64.6 H 6.19 N 10.8 Gef. C 64.4 H 6.20 N
10.6.- IR: 3360 (NH); 1660 ( C S ) ; 1615 (C=C); 1355 cm-' (N@).- 'HNMR (300.13 MHz): 6 (ppm) = 1.19 (s, CH,, E-Isomer, 1.25 (s, CH3 Z),
2.88 (s, CH2, C-3, E), 3.22 (s, CH2, C-3, 2).3.53 (s, CH2. C-5, Z), 3.55 (s,
CH2. C-5, E), 7.35-7.74 (m,H aromat.. E und Z), 9.74 (s br., NH, E), 10.41
(s br., NH. 2).Verhdtnis E/Z 61:39.
p-Chlor-2-(l.4,4-trimethyl-3-ethyl-pyrrolidinylidencarbo~lat)acetophenon (9)
Man legt 10 mmol Enaminon 2b6." in 30 ml absol. THF vor und tropft
bei -7O'C die equimolare Menge n-Butyllithium zu. Nach 1 h werden k i
-7O'C 30 mmol Cyanameisensaureethylester in 30 ml absol. THF langsam
zugegeben, der Ansatz wird noch 3 h bei dieser Temp. geriihrt. Nach Zersetzung mit wenig Wasser wird THF abdestilliert und der Riickstand mit
CH2C12 ausgeschiittelt. Aus der org. Phase wird 9 isoliert und gereinigt.
Nach Sc (Si02, EE) und mehrmaliger Umkristallisation aus EE farbloser
Feststoff. Ausb. 57%. Schmp. 102-103°C (EE).- Cl8H23C1N4 (336.8)
Ber. C 64.2 H 6.88 N 4.2 Gef. C 64.3 H 6.81 N 4.0.- IR: 1740, 1730
(C=O); 1635; 1590; 1565; 1200; 780 ans'.- 'H-NMR (CDCI3): 6 (ppm) =
1.17 (s; 3H, CH3). 1.20 (s; 3H, CH3). 1.33 (1; 3H, J = 9 Hz, OCH2CH3),
3.03 (s; 3H, N-CH,), 3.04, 3.53 (AB-System, JAB = 9 Hz, 2H, C5-H), 4.25
354
(s; l H , C4-H), 4.26 (q; 2H, OCH2CH3), 5.72 (s; IH, Vinyl-H), 7.35, 7.85
(AB-System, JAB = 9 Hz, 4H aromat.).
HPLC-Trennbedingungen fur die Bestimmung von 3/5:Saule Shandon
ODS Hypemil 5 pm, 250 x 4.6 mm, MeOH/H20 1:1, Druck 177 bar, Flu8
1 mumin, Detektion bei 254 nm.
Trennung 2/3-(2,2-Dimethylaminopropyl)-5-phenylisoxazol:
Saule Shandon ODS Hypersil 5 pm, 250 x 4.6 mm, 20% 0.02 m NaOAclHOAc-Puffer, 80% MeOH, Druck 271 bar, FluB 1.8 mumin, Detektion bei 254 nm.
Literatur
1
2
Auszugsweise vorgetragen auf der Jahrestagung der DPhG, Erlangen,
7.-10.9.1988. Kurzreferat: Arch. Pharm. (Weinheim)321. 576 (1988).
G. Dannhardt, A. Grobe. St. GuBmann, R. Obergrusberger und K.
Ziereis. Arch. Pharm. (Weinheim)321, 163 (1988).
Dannhardt, Eibler und Obergrusberger
G. Dannhardt und St. Laufer, Synthesis 1989, 12.
G. Dannhardt und I. Obergrusberger,Chemiker-Ztg. 113,109,1989.
5 G. Dannhardt und 1. Obergrusberger, Arch. Pharm. (Weinheim) 322,
633 (1989).
6 G. Dannhardt, Y.Geyer, R. Obergrusbergerund K. Ziereis, ChemikerZtg. 111,237 (1987).
7 Th.Burgemeister, G. Dannhardt, E. Eibler, B. Paulus und K. Ziereis,
Arch. Pharm. (Weinheim) 321,345 (1988).
8 G. Dannhardt, S. Laufer und K. Ziereis, Arch. Pharm. (Weinheim)
321,429 (1988).
9 G. Dannhardt, A. Grobe und R. Obergrusberger, Arch. Pharm. (Weinheim)320,582 (1987).
10 G. Dannhardt und 1. Obergrusberger,Chemiker-Ztg. I13 ,220 (1989).
3
4
[Ph677]
Arch. Pharm. (Weinheim) 323.351-354 (1990)
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
308 Кб
Теги
aminopropylisoxazolen, pyrrolidinenregioselektive, phenacylide, bzw, durch, variation, ringtransformation, atom, substituents, des, von, bildung
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа