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Sauerstoffhaltige Neunringe. Bildungstendenz sauerstoffhaltiger Ringe beim Hofmann-Abbau 4. Mitt

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295. Bd.
lM2,Nr. 2
95
Sauerstof fhaltige Neunringe
Hydrolyse des 3-S-Tropoyloxy-3H: 6 R-dihydroxytropans z u 3 R : G R-Dih ydrox ytropan
5,5 g 6-Hydroxy-hyoscyamin-hydrobromid
werden mit 14 ml l6proz. Bromwasserstoff siiure unter RiickfluD 7,5 Std. hydrolysiert. Die mure wiil3rige Liisung wird mit 4 x 25 ml
Ather cxtrahiert, des Extrakt danach iiber Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Man
erhielt 2,19g S(-)Tropasiiure (ber. 2,37 g) von Schmp. 125", [a]D - 69' (c = 1, Athanol).
Die wiiBrige Schicht verdampft man i. Vak. zu einem briiunlichen 01, das in abs. Alkohol
aufgenommen und mit Tierkohle gekliirt wird. Nach Filtrieren und Verdampfen nimmt
man den Ruckatand in abs. Alkohol dreimal auf und verdampft wiederholt zur Troche;
zum Schlul3 erwirmt man den Ruckstand 1/2 Std. bei 1Tom. Es setzt Kristallimtion ein.
Mit wwerfreiem Aceton auf die Nutsche gebracht, erhielt man weiBe Kristalle, 1,68 g,
[a]D
1,4' (c = 10, Wasser). Umkristalliaiert aus 10 ml abs. Alkohol und nach Hinzufiigen von etwas wasserfreiem Ather kristallisiert das (3R : 6R)-Dihydroxstropan-hydrobromide), 1,15 g, von Schmp. 281,5' (Zers.) aus. [a]=
1,4' (c = 10, Wasser).
+
+
Die Analysenwerte beweisen die Konstitution, der [a]~-Wertdie mit dem natiirlichen
3 a, 6 B-Dihydroxytropan identische (3R : 6R) Konfiguration.
C, H ,,NO,Br (238,l)
Ber.: C 40,65
Gef.: C 40,83
H 6,83
H 7,18
0 13,55
0 13,46
Br- 33,84
Br- 33,58
Die Verfasser danken der Ungarischen Akademie der Wissenschaften fiir die Unterstiitzung der Arbeit, Frau Dr. Eva Fodor-Varga und Frau IrCn Fuves8y-M6szciros fiir die
Mikroanalysen.
-
k h r i f t : Prof. Dr. G. Bodor, Budapest XIX, Postfach 70.
2066. H.-W. B e r s c h und G. H u b n e r
Sauerstoff haltige Neunringe
Bildungsbndem sauerstofthaltiger Ringe beim Hofmann-fibnu ;4. Mitt.l)
Aus dem Institut fur Pharmazeutische Chemie und Lebemmittelchemie der Technischen
Hochschule Braunschweig
(Eingegangen am 29. Juni 1961)
Die rccht glatte Entstehung sauerstoffhaltiger Siebenringe beim Hofmann-Abbau2) lie6 in geeigneten Pallen die Bildung sauerstoffhaltiger mittlerer Ringe mogstand ein
lich erscheinen. Im o-[o'-(Dimethylaminomethy1)-phenyll-benzaldehyd13)
Ausgangsmaterial zur Verfiigung, dessen Umwandlung in die quartare Base V iiber
die Verbindungen 11, 111, IV und Jodmethylat von I V hinweg glatt verlauft. I1
wurde aus'I durch Kondensation mit Acetophenon, I11 aus I1 durch katalytische
Reduktion in Essigester und I V aus I11 durch Einwirken von Phenyllithium oder
Phenylmagnesiumbromid gewonnen.
l)
2,
3)
3. Mitt.: H . - W . Bersch und G. HGbner, Arch. Pharmae. 291, 88 (1968).
H -W. Bersch, R . dfeyer, A . v. Mldzko und K.-H. Fisckr, Arch. Pharmaz. 291, 82 (1958).
H.-W. Berach und A . 2'. M e t z k o , Arch. Pharmaz. 291, 91 (1058).
96
R
Phannazie
CH,-N( CHJ
I
I
I
R=CHO
I1
R = CH=CH--CO--C,H,
IJa R
=
/ \ -/\
(,) 0
CH=CH-CO--C,H4-CH,
Iv\c/\/
ll Ill
IIIa R = CH2-CH2-CO-CGH,-CH,
K
=
I\
R\\/\
111 R = CH,--CH,--CO--C,H,
IV
Archiv der
Beraeh und Hiibner
CH,-CH,-C(OH)(C,H,),
VI K - H
VIa R
=
CH,
H,C'*\O
IVa R = CH, CH, C(OH)(C6H,)(C,H4-CH,)
I
H,C
I
CH,
Bei diesen Umsetzungen ist bemerkenswert, dab 111 durch Phenylmagnesiumbromid
glatt in I V iibergeht, wiihrend VIP) mit dem gleichen Reagens nicht zum Umsatz gebracht
werden konnte, sondern nur mit Phenyllithium VIII ergab. Eine sterische Hinderung der
Carbonylgruppe ist weder bei I11 noch bei VII zu envarten. Die IR-Spektren beider Substanzen sind fast identisch, zeigen keine evtl. denkbare Enolhydroxyl-bande und weisen
an gleicher Stelle (5,93 p ) gleich starke Carbonylfrequenz auf. Das unterschiedliche Verhalten von I11 und VII gegeniiber Phenylmagnesiumbromid wird vermutlich durch die
grijlere Niihe der Stickstoff- zur Carbonylgruppe bei VII bedingt, die eine ,,Enolisierung"
durch das Grignardreagens begiinstigen kann.
fY
CH ,--CH ,-CO--C,H
5
/\
CH,-CH,-C(
OH)(C,H,)
2
//
I I/
CH,-N(CH,)
VII
\'\cH~-N(cH,J
VIII
Die aus dem Jodmethylat von I V mit Silberoxyd erhaltliche wafirige quartare
Basenlosung V ergab nach Zugabe von KOH bis zu einem Gehalt von 40% beim
Erhitzen unter Trimethylaminentwicklung den Hofmann-Abbau. Neben zuriickgebildeter Base I V wurde zu 60% eine Zerewitinoff-negative Substanz vom Schmp.
176-177" erhalten, die nach Mo1.-Gew. und C-H-Werten der Formel VI entsprach.
Da jedoch bekanntlich4) bei kherbildungen aus Diolen Ringverengungen stattfinden konnen und z. B. Oktan-1,S-diol mit Schwefelsaure zu or-Butyl-tetrahydro4) A. Frunke und F. Lieben, Mh. Chem. 43,225 (1922); R. Kuhn, Naturwissenschaften 14,1036
(1926).
S 5 . Bd.
1962,Nr.2
97
Sauerstoffhaltige Neunringe
furan bzw. a-Propyl-tetrahydropyranreagiert, war auch beim Hofmann-Abbau von
V mit einer Ringverengung zurechnen, die allerdings nur zu einem sauerstoffhaltigen
Acht- oder Siebenring fiihren konnte. Wird in VI, wo R = H ist, R durch CH, ersetzt, so entsteht bei einem Ringschlul3 unter Ringverengung zu einem Acht- oder
auch Siebenring ein zusatzliches neues Asymmetriezentrum, wie es die mit Sternchen versehene Formel I X erkennen la&, so dal3 zwei inaktive Diastereomere zu
IX
erwarten sind, wahrend bei einem Ringschld zum Neunring VIa das Vorhandensein von nur einem aspmetrischen C-Atom nur eine inaktive Verbindung zula0t.
Deshalb wurde I in Analogie zur Reaktionsfolge I1 bis VI mit p-Methylacetophenon
zu I I a und weiter iiber IIIa, IVa zu Va umgesetzt und dem Hofmann-Abbau
unterworfen. Es konnte neben zuriickgebildeter tertiarer Base IVa nur eine einheitliche stickstofffreie Substanz vom Schmp. 151" erhalten werden, der somit die
Struktur eines sauerstoffhaltigen Neunringes zukommt. Analog ist auch fur VI ein
Neunring zu postulieren.
Die glatte Bildung eines mittleren sauerstoffhaltigen Ringes in VI und VIa diirfte
einen giinstigen Sonderfall darstellen, da durch die Einbeziehung der Diphenylstruktur in den Neunring die fiir die Bildung von mittleren Ringen unzutragliche
Pitzerspannung erheblich herabgesetzt wird.
Der Deutschen Formhungagemeinsohaft und dem Fonda der Chemisohen Industrie
mochten wir fiir Sachbeihilfen beatens danken.
Beschreibung der Verauche
o-(Dimethylaminomethyl)-o'-(y-phenyl-y-oxo-propenyl)-diphenyl
(11) und
0 - (Dimet hyleminomethyl) - 0 ' - (y - phenyl-y-0x0-propyl)-diphenyl (111)
1. Zu einer Misohung von 8 g o-[o'-(Dimethyhminomethy1)-phenyll-benzaldehyd(I)und
4,4 g Acetophenon wurde 1 ml2oproZ. Natriummethylatlhung gegeben; wobei unter Erwiirmung sich Wassertropfchen absohieden. Nach 48sMg. Stehen wurde die jetzt br&unliohe Misohung in Ather aufgenommen, mit Bproz. HC1 die Baaen ausgeschiittelt und die
saure Phase nach starkem Alkeliaieren mit huge, um aua dem zunirohet aioh abscheidenden sohwerliislichenHydroahlorid die Ba~ehin Freiheit zu setzen, mit Ather auegeachuttelt.
Der &hemiickstand bestand aus einem z&hen,gelben 61, dss konstent bei Sdp.,,, 217 bie
218O
(TI)uberging.
Archiv 296. Band, Heft 2
7
Bersch undl H i i b n e r
98
Archiv der
Pharmaeie
2. 6,l g der Substanz Sdp.,,, 218' in 30 ml Essigester wurden in eine vorhydrierte
Mischung von 0,2g Platinoxyd in 10ml Essigester gegeben. Die schnelle Hydrierung
stoppte nach Aufnahme der fiir ein Mol berechneten Menge Wasserstoff spontan ab. Nach
Filirition ging der Essigesterriickstand konstant bei Sdp,,, 218-219' a18 ziihes gelbes 01
(IJI)iiber.
C,,H,,NO
(24324)
Ber.: C 83,92
Gef.: C 83,72
H 7,34
H 7,18
o-(Dimethylaminomethy1)-0'-(y y-diphenyl-y-hydroxy-propy1)-diphen y l ( I V ) und J o d m e t h y l a t
3. 10 g o-(Dimethylaminomethyl)-o'-(y-phenyl-y-oxo-propyl)-diphenyl
vom Sdp.,,, 219'
d e n in wenig absol. Ather gelost unter Kiihlung zu einer absol. iitherischen Losung
von 3 g Phenyllithium gegeben und das Gemisch nach Abklingen der Reaktion noch 30 Min.
unter RiickfluB erhitzt. Nach Abkiihlen wurde rnit Wasser zersetzt und die Atherphase
mit verd. HC1 geschiittelt, wobei sich das schwerlosliche Hydrochlorid des o-(Dimethylabschied, das abgesaugt und
aminomethyl)-0'-(y * y-di-phenyl-y-hydroxy-propy1)-diphenyl
mit Ammoniak und Ather geschuttelt wurde. Nach Trocknen mit Natriumsulfat lieferte der
dtherriickstand aus verd. Alkohol umkristallisiert farblose Kristalle vom Schmp. 105" in
praktisch quantitativer Ausbeute.
4. Wird der Umsatz 3. unter Ersatz des Phenyllithiums durch Phenylmegnesiumbromid
in doppeltem t)berschul durchgefiihrt, so resultiert bei analoger Aufarbeitung die Substanz
vom Schmp. 105' in gleich guter Ausbeute.
5. 5 g Alkoholbase Schmp. 105" in Athano1 rnit 2 g Methyljodid 2 Std. unter RiickfluB
zum Sieden erhitzt lieferten beim Erkalten 6 g kristallines Jodmethylat vom Schmp. 206
bis 208'.
C,,H,,NOJ
(563,5)
Ber.: C 66,07
Gef.: C 65,93
H 6,08
H 6,25
Hofmann-Abbau z u m 3.4,5.6-Dibenzo-9.9-di-phenyl-oxa-nonadien-(3.5)
(VI)
6. 2 g Jodmethylat Schmp. 206-208'
wurden in 1 1 heil3em Waaser gelost mit Silberoxyd behandelt und die filtrierte quarttire Basenlosung nach Einengen i. Vak. auf 20 ml
mit KOH auf 40proz. Lauge gebracht und 3 Std. auf 140" erhitzt. Unter Trimethylaminentwicklung schieden sich braune Kristalle ab, die nach Erkalten in dther aufgenommen
wurden. Die Atherschicht ergab nach Waschen mit verd. HCI und Trocknen mit Natriumsulfat ah Ruckstand ein farbloses kristallin erstarrendes 01, das aus verd. Alkohol umkristallisiert feine Nadeln vom Schmp. 17&-177" lieferte. Die Zerewitinoff-Reaktion auf
aktiven Wasaerstoff verlief negativ.
Cz,Hz,O (37695)
Ber.: C 89,32
Gef.: C 89,ll
H 6,43
H 6,70
o-(Dimethylaminomethyl)-o'-[y-(p-tolyl)-y-oxo-propenyl]-diphen~l
(IIa)
7. Analog Versuch 1. wurde unter Ersatz von Acetophenon durch p-Methylacetophenon
I I a als zahes gelbes 01 vom Sdp.,,, 235" in 90proz. Ausbeute erhalten.
o-(Dimethylaminomethyl)-o'-[y-(p-tolyl)-y-oxo-propyl]-diphenyl
(IIIa)
8.aAnalog Versuch 2. wurde aus IIa Sdp.,,, 235' die Substanz I I I a vom Sdp.,,, 230'
quantitativ erhalten.
295.M.
lsz,
Nr. 2
Uber 2,7-Diazaphenothiazin
99
-
o - (Dimet h y l a m i n o m e t h y 1) - o ' - [y - ( p - t 01y 1) y - p h e n y 1- y - h y dr ox y - pr o p yl] - d i
phenyl ( I V a )
9. Analog Versuch 3. wurde IIIa vom Sdp.,,,? 230" mit Phenyllithium umgesetzt. Beim
Schutteln derAtherphase mit verd. HC1schied sich das Hydrochlorid jedoch nicht krietak,
sondern ah ziihee 01 ab. Nach Abtrennen des Athers wurde die saure wiiDrige Phase samt
01 stark alkabch mit Ather ausgeschuttelt..Der Atherriickstand aus Alkohol umkristallisiert ergab IVa mit Schmp. 120".
C~IH&JO
(43596)
Ber.: C 85,47
H 7,64
H 7,61
Gef.: C 85,33
10. Analog Versuch 5. wurde das Jodmethylat von IVa in quantitativer Ausbeute vom
Schmp. 214' erhalten.
C,,H,,NOJ (577,5)
Ber.: C 66,55
H 6,28
Gef.: C 66,27
H 6,17
~
Hofmann-Abbau zum 3.4,5.6-Dibenzo-9-(p-tolyl)-9-phenyl-oxa-nonadien(3.5) ( V I a )
11. Analog Versuch 6. wurde daa Jodmethylat aus Versuch 10. uber die freie quartiire
Base mit starker KOH zersetzt. Daa hornartige Abbauprodukt wurde in Ather aufgenommen und mit verd. HCl dem Ather ca. 50% der riickgebildeten tertigren Base IVa entzogen. Der Atherriickstand lieferte ca. 30% einer einheitlichen Substanz, die aus Athano1
umkrishllisiert scharf bei 151" schmolz. Der Nachweis von aktivem Wasserstoff nach
Zerewitinoff verlief negativ.
H 6,71
CzeHz& (39095)
Ber.: C 89,19
H 6,70
Cef.: C 89,27
Ansehrift: Prs)f. Dr. K - W . Bersch, Braunschweig, Pockelsstr. 4.
2067. E. K o p p und M. S t r e l l * )
Uber 2,7-Diazaphenothiazin
Reaktionen in der Pyridmreihe, IV1)
Aus dem Organisch-ohemischenInstitut der Technischen Hochschule Munchen
(Eingegangen am 26. Juni 1961)
4,4'-Dipyridylamin ergibt durch Schwefelschmelze 2,7-Diazaphenothiazin, durch Um2,7-Diazaphenothiazin
setzung mit Dischwefeldichloridx,x'-Dichlor-2,7-diazaphenothiazin.
reagiert mit ~-Diiithylaminoiithylchlorid
je nach den Versuchsbedingungen unter Aminoalkylierung in 10-Stellung oder Bildung eines roten, dem Methylenbku nahegtehenden
Farbstoff 8. Ahnlich verhiilt sich x,x'-Dichlor-2,7-diazaphenothiazin.Einige der dargeetellten Verbindungen zeichnen sich durch A n t i h i s t a m i n - T i t aus.
Phenothiazin kann bekanntlich aus Diphenylamin durch Schwefelschmelze in
guten Ausbeuten dargestellt werden. Es wurde auf diese Weise bereits 1883 von
A. Bernthsenn2)im Rahmen der Strukturaufklarung des ,,Lauthschen Violetts" und
*) Herrii Prof. Dr.
1)
2,
iM. StreZZ sen. zuin SO. Geburtstag gewidmet.
111. Mitt.: X.BreZZ und E. Kopp, Chem. Ber. 91, 2854 (19.58).
Liebip Ann. Chrin. 230, 73 (1885).
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