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Scopadonnin ein neues Alkaloid der Scopolaminreihe.

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8copadonnin) ein neues Alkaloid der Scopolaminreihe
197
1113. W. Kiissner und H. W. Voigtliinder
Scopadonnin, ein neues Alkaloid der Scopolaminreihe
AUBden Alkaloid-Betrieben der Fa. E. Merck, Darmstadt
Mit 1 Abbildung
(Eingegangen am 29. Mai 1951)
Im Jahre 1938 hat Kiissnerl) das durch thermische Dimerisierung erhaltene
kristalline Prodnkt des Apoatropins erstmals beschrieben und ihm den Namen
Belladonnin, der bisher nur fur amorphe, uneinheitlichs Alkaloidgemische gebraucht worden war, erteilt. Wir haben nunmehr diese Bildungsweise eines gesattigten Alkaloids durch Dimerisierung aus einer Verbindung mit Athylenbindung
in die Scopolaminreihe iibertragen und sind zu einer analogen Substanz gekommen,
fur die wir den Namen S c o p a d o n n i n vorschlagen. Mit der Zusammenlagerung
sind sowohl beim Apoatropin*) als auch beim Aposcopolamin wesentliche h d e rungen der chemischen Eigenschaften und der pharmakologischen Wirkungen
verbunden. Uber die Abwandlung der pharmakologischen Eigenschaften durch
diesen Eingriff sind z. Zt. Untersuchungen in der Pharmakologischen Abteilung
der Fa. E. Merck im Gange, iiber die zu gegebener Zeit an anderer, Stelle berichtet
werden wird.
Es ist bemerkenswert, da13 die Dimerisierung des Aposcopolamins zu Estern
der Isatropasaure, die nach Fittig, Smith und Smith u. Forsber@) als Derivat der
Naphthalincarbonsaure aufzufassenist, erfolgt. Wahrend z. B. die bekannte Bildung
der Truxill- bzw. Truxhsaure (I)in der Weise geschieht, daB 2 Molekule Ziintsaure
sich zu Derivaten der Cyclobutandicarbonsaure vereinigen, erfolgt in unserem
Falle die Dimerisierung zu Estern der Isatropaslure (11) (l-Phenp1-1,2,3,4-tetra.-
/ -',
\2-CH-
I
CH - COOH
I
HOOC -CH -CH-9
'f,
-''
(1)
I
\==/
COOR
____3
I
COOR
R = Tropin oder Scopjn bzw. Scopolin.
1) Archiv
2)
der Pharmazie 276, 617 (1938).
1.Merck's Jahresbericht 1938, 10.
3) Fittig, Annalen 206, 34 (1881); L. Smiffi, C. 1919,
1948, 42, 3, 7283.
I, 835; Smith u.
Forsberg A, C. A.
198
K i i s s n e r und V o i g t l a n d e r
Das Dimere hat den ungesattigten Charakter verloren und erweist sich im
Gegensatz zu den Ausgangsestern als relitiv schwer verseifbar, eine Eigenschaft,
die in analoger Weise beim Ubergang der strukturell ahnlich gebauten Ester der
Phenylpropiolsaure (111) in die Ester der 1-Phenylnaphthalin-2,3-dica1bonsaure
beobachtet worden ist4) (IV).
Auch bei diesen Estern ist die Naphthalinnatur des Dimerisates nachgewiesen
worden5),nachdem man sie zunachst aIs Ester der Diphenylcyclobutadiendicarbonsaure aufgefafit hattee).
Die Dimerisierung erfolgte durch mehrstundiges Erhitzen von Aposcopolamin
auf 110 und 150'. Die Umsetzung bei erhohter Temperatur erfolgte schneller,
strebte aber in beiden Fallen einem temperaturabhangigem Gleichgewicht zu,
d. h. sie wurde nicht vollstandig. Dieser Verlauf wurde durch die nachlassende Eigenschaft, Brom zu addieren, quantitativ verfolgt. Wir titrierten dabei rnit ./lo KBrO, in Gegenwart von Bromid in saurer Losung.
Die nachfolgende Abbildung zeigt den
Verlauf derReaktion bei 110und 150'.
Aus der Reaktionsschmelze wurde
dann auf die iibliche Art durch Aufnehmen rnit Saure und Ausschutteln
der sauren Losung mit Chloroform ein
Teil des nicht umgesetzten Aposcopolamins in Form des Hydrochlorids
extrahiert: Durch Alkalisierung rnit schwachen Alkalien (Na-azetat, -hydrogencarbonat) wurde die Base in Preiheit gesetzt und das bei 191" schmelzende
Scopadonnin in etwa 20% Ausbeute erhalten. Aus dem Reaktionsgemisch lassen
sich mit Sicherheit noch weitere Produkte isolieren. So fanden wir in den Mutterlaugen der Essigester- und Azetonumlosungen des Scopadonnins einen gleichfalls
gesattigten Korper, der die gleiche 'Summenformel und gleiches Molekulargewicht
zeigte, der aber aus Essigester andersartig in Iangen Nadeln kristallisierte und
4)
5)
6)
Pfeiffer, P., und W. Holler, B, 40, 3841 (1907).
Stobbe, B. 40, 3372 (1907); Hickel, B, 39, 1908 (1906).
itfunthey, B, 33, 3081 (1900); Lunser u. Hahowen, B, 35, 1407 (1902).
Scopadonnin, ein neues Alkaloid der Scopolaminreihe
199
sich in organischen Solventien leichter loste. Dieses Isomere schmolz bei 178"
und gab mit Scopadonnin eine deutliche Schmelzpunktsdepression.
Durch 20stiindiges Kochen des Scopadonnins in 70% Methanol mit einem
grokien UberschuB a n Alkali gelang es uns, nach Spaltung die beiden Komponenten
des Esters zu identifizieren. Als Alkamin erhielten wir erwartungsgemalj das
Scopolin, das durch Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt der Base und des
Pikrats erkannt wurde. Als Saure wurde in nahezu quantitativer Ausbeute die
j3-Isatropasaure isoliert, die den gleichen Schmelzpunkt besafl, wie in der Literatur
angegeben'), bei Titration rnit "/lo KOH das geforderte Aquivalentgewicht zeigte,
und deren Elementaranalyse die erwarteten Werte erbrachte.
Unter der Voraussetzung, daB bei der stark alkalischen Spaltung keine Umlagerung der Base und der Saure stattgefunden hat, ist das neue Alkaloid
Scopadonnin als der neutrale Scopolinester der /3-Isatropasaure anzusprechen.
Es ist der Analagon zum Belladonnin, dem neutralen Tropinesteder gleichen Saure.
Versuehsanordnung
I. Die Darstellung von Aposcopolamin
Die Darstellung des Apoalkaloids erfolgte in Anlehnung an die Vorschrift von WiZL
statter und Hugs).
100 g inaktives Scopolamin wurden in den bei 244"schmelzenden Scopolamin-Schwefelsaureester iiberfiihrt und aus diesem wurde durch Alkalisieren mit n/2 Natronlauge die
ungesattigte Base in etwa 40% Ausbeute erhalten und aus leichtsiedendem Petrolather
umgelost.
C,,H,,O,N,
MG. 285,33, F. 99-100'9)
5,621 mg ergaben 14,680 mg CO, und 3,475 mg H20
6,612 mg ergaben 0,303 ml N,, 24", 740 mm
Ber.: C 71,55 H 6,71 N 4,91
Gef.: C 71,3 H 6,9 N 5,l
Von den Salzen wurde das Pikrat (F.217")und das a b zerflieflliche Nadeln beschriebene
Hydrochlorids) in bestandiger Form dargestellt.
2 g Aposcopolamin wurden in wenig absolutem Alkohol gelost und mit gtherischer
ChlorwasserstoffsauFe bis zur schwachkongosauren Reaktion versetzt. D a m wurde solange wasserfreier Ather hinzugefiigt, bis eine deutliche, bleibende Triibung auftrat, zur
Klarloslichkeit erwlirmt und zu Kristallisation gestellt. Schon nach einiger Zeit krjstailisierte das Salz in langen prlchtigen Nadeln. F. 201-202" (Zers.). Das Aposcopolaminhydrochlorid ist chloroformloslich.
C,,H,,O,N * HC1, MG. 321,80
583,3 mg ergaben 256,9 mg AgCl
438,O mg ergaben 194,O mg AgCl
Ber.: C1 11,02
Gef.: C1 10,90; 10,96
Titration des Aposcopolamins:
214,5 mg Bace verbrauchten 14,75 ml "/lo KBrO, = 0,98 Mol Br,
177,5 mg Base verbrauchten 12,45 mi n/10 KBrO, = 1,OO Mol Br,
Siehe Anmerkung 3.
Willstiitter und Hug, Zeitschrift Physiol. Chemie 79, 156 (1912).
9 ) Willstiitter gibt den Schmelzpunkt der Base mit 970 an. Wir erhielten obigen Schmelzpunkt im Kapillarrohrchen im Kupferblock und auf der Kofler-Heizbank.King bestimmte ihn
zu 79-80? und hiilt die WiEktiittersche Angabe fiir einen Druckfehler (Journ. Chem. SOC.115,
974 ( I 919), was jedoch nach unseren Beobachtungen nicht zutrifft.
7)
8)
200
Kiissner und Voigtlander
Einwaage in
mg
192,O
204,5
225,5
125,O
115,5
Dauer des Erhitzens
in Stunden
0
1
2
3
6
187,O
8
163,O
183,5
139,O
16
32
64
Yo1
Biz
Verbrauch an ml
n/10 KBr03
1,Ol
13,60
10,05
930
4,45
3,20
4,05
2,90
2,45
1,40
0,70
0,58
0,51
0,39
0,31
0,25
0,19
0,14
111. E r h i t z e n a u f 1 5 0 ? u n d T i t r a t i o n d e s R e a k t i o n s p r o d u k t e s
Eiuwaage in
mg
Dauer des Erhitzens
in Stunden
Verbrauch an ma
"/lo KBr03
180,O
2
195,O
166,O
4
&,45
6
16
24
1.65
O,75
0,55
171,O
204,2
3.20
I
MoI
Brz0,26
0,18
0,14
0,06
0,04
IV. D arst el l ung vo n S co p ad o n n i n
10 g Aposcopolamin wurden in ein weites Reagensglas eingeschmolzen und 24 Stunden
bei 110" erhitzt. Es bildete sich eine hellbraune Schmelze. Danach wurde das Glas zertriimmert und die Schmelze i n einer Reibschale zerstoBcn und gepulvert. Mit 60 ml n/l
Salzsaure und 140 m l H,O wurde sie aus der Reibschale gelost. Die saure Losung wurde
5mal mit je 100 ml Chloroform ausgeschiittelt, diese Auszuge gesammelt, getrocknet und
abdestilliert. Es hinterblieben etwa 200 mg eines nicht kristallinen Ruckstandes, der sich
aum groJ3ten Teil in Wasser loste. Nach Filtration und Alkalisieren rnit 10% Ammoniak
konnte darauf unveriindertes Aposcopolamin zuriickgewonnen werden. (Entfilrben von
Permanganat ; F = 99", nach dem Umkristallisieren aus leichtsiedendem Petroliither ;
mit Aposcopolamin keine Schmelzpunktsdepression.)
Die mit Chloroform ausgeschiittelte saure Losung wurde nun rnit 10% sodalasung
alkalisiert und in Chloroform aufgenommen. Nach dem Abdestillieren des Losungsmittels
hinterhlieb ein sirupioser Ruckstand, der nach Verreibcn rnit 20 m l absolutem Alkohol
oder Ather kristallisierte. Aus diesem kristallisierten Realrtionsgemisch wurde nun durch
mehrfache, fraktionierte Kristallisation nacheinander aus 500h Athanol, Essigester und
Azeton eine Substanz isoliert, die einen Schmclzpunkt von 191" h a t und sich gegeniiber
Permanganat in saurer Losung durchaus bestlindig zeigt. Sie kristallisiert aus 50% Athano1
in derben Prismen, aus Essigester, in welahen sie sich bedeutend schwerer lost, in unregelmaBigen Nadeln und aus Azeton in gut ausgebildeten Prismen. Sie ist optisch inaktiv,
lost sich in n/ 10 HC1 vollig und wird aus dieser Losung bereits durch Hydrogencarbonat
in Freiheit gesetzt.
Shpadonnin, ein neues Alkaloid der Xwpolaminreihe
201
Aquivalentgewicht :
126,8 mg verbrauchten zur Neutralisation 4,43 ml "/I0 ECl
-Gef.: = 286,2
285,3
Ber.: auf (C1,H1,O,N),
-
Molekulargewicht :
Ber.: 570,6
Gef.: 572,4
1. 63,4 mg in 227,9 mg Bampfer senkten den P um 17,4"
36. 63,4* 1000 = 576
= 17,4 * 227,9
(kryoskopigche Konstante = 36)
2. 0,1012 in 12,7157 g Benzol senkten den P urn 0,074"
5,32 0,1012 * 1000 = 5,2
MB =
0,074 * 12,7157
(kryoskopische Konstante = 5,32)
C. H-Bestimmungen:
1. 6,253 mg ergaben
2. 5,778 mg ergaben
la) 8,315 mg ergaben
2a) 6,993 mg ergaben
Rer.: C 71,55
16,350 mg CO, und 3,750 mg H,O
15,090 mg CO, und 3,428 mg H,O
0,367 ml N, 19" 750 mm
0,317 ml N, 22' 756 mm
H 6,71 N 4,91
Gef.: C 71,4 H 6,7 N 5,l
)) 71,3
)) 6,6
)) 5,2
V. Ve r se i f u n g d e r Ba s e
1,023 g Scopadonnin wurden in 50 ml absolutem Alkohol gelost und mit 25 ml 31%
Natronlauge versetzt und 20 Stunden am RiickfluBkuhler gekocht. Danaoh .wurde die
alkoholische Losung mit 75 ml. Wasser verdiinnt und 4mal mit je 100 ml Ather ausgeschiittelt. Die gesammelten Ather wurden getrocknet und abdestilliert. Der hinterbleibende Ruckstand (etwa 0,4 g) wurde aus wenig absolutem Alkohol umkristallisiert
F 108-109°. Mit Scopolin (P109") keine Depression. Das Pikrat schmolz bei 2370
(tafelformige Kristalle). Die Verseifungsfliissigkeit wurde mit 75 ml 16% HB,SO,angaauert und die entstandene Fiillung erneut ausgeiithert. Nach dem Abdestillieren des
Athers wurden 512,7 mg (- 96,5% der Theorie) eines fast weiaen, kristallinischen Riickstandes erhalten, nach zweimaligem Umkristallisieren PUS 50% EssigGure in rein weigen,
tafelformigen Kristallen. In ihrem gesamten Verhalten gleichen sie der von Fittigla)
beschriebenen /3-IsatropasBure. Nach dem Trocknen bei 130" F = 207".
Aquivalentgewicht :
61,2 mg verbrauchten zur Neutralisation 4,25 ml "/lo KOH, Phenolphthalein als
Indikator.
40,7 mg
2,72 ml n/10 KOH
Wiederholung:
Aquivalentgewicht :
Ber.: 148,15
Gef.: 144,O; 149,6
C. H-Bestimmung :
MB.296,31
C,,H,,O,,
4,810 mg ergaben 12,870 mg GO, und 2,295 mg H,O
Ber.: C 72,96 H 5,44
Gef.: C 73,O H 5 2
.
.
lo)
Annelen, 206, 38 (1881).
Arch. 284./50. Heft 4
15
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