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Spreitung von Salben am Modell 3. Mitt

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858
Beyer
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 858-862 (1977)
Christian Beyer
Spreitung von Salben am Modell, 3. Mitt.’)
F’harmazeutischesInstitut der Universitat Tubingen
(Eingegangen am 22. November 1976)
Es werden Salben mit wasserloslichem Wirkstoff (Heparin) und suspendiertem Wirkstoff (F’rednisolonacetat) sowie Ole am Modell gepruft.
Spreading of Ointments in a Model System, 111:
Olntments with water-soluble agents (heparin), suspended agents (prednisolone) and oils were
tested in a model system.
Priifungen des Membranfdter-Hautmodells
Es hat sich gezeigt’ ), daf3 das Membranfilter-Hautmodell die Spreitung von Emulsionsund Suspensions-Modellsalbenrichtig wiedergibt. Nun sollen eine Heparinemulsionssalbe und eine Prednisolonacetat-Suspensionssalbeals Beispiele fiir therapeutisch angewaridte Salben am Modell getestet werden.
Schaefer und Zesch2) stellten an excidierter Haut mit 35 S-markiertem Heparin
fest, dafi aus einer Heparinsalbe nur 1 % des Wirkstoffs in die Epidermis permeieren.
Das Membranfiltermodell liefert ein vergleichbares Ergebnis, wenn man W/O-Heparinsalben mit 100 I.E./g und 250 I.E./g3) 30 Minuten lang in Polyamidfilter Typ NCWP
einreibt. Danach enthalten die drei obersten Filter 0,25 bzw. 0,74 I.E. Heparin. Zu
berucksichtigen ist dabei, dai3 sich von den 630 mg eingestrichener Salbe immer
200 mg in der Schablone befinden, wahrend der Rest herausgedrangt und erst nach
kngerer Einreibezeit in die Schablone befordert wird; 200 mg Salbe enthalten 20
bzw. 50 I.E. Heparin. Die gefundenen 0,25 bzw. 0,74 I.E. Heparin entsprechen 1,25
bzw. 1,48 7% der angebotenen Menge.
Auf eine Adsorption des Heparins an das Filtermaterial scheinen die in Tab. 1 dargestellten Beobachtungen zu deuten:
1 2. Mitt.: Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 729 (1977).
2 H. Schaefer und A. Zesch, Pharmazie 31, 251, 1976.
3 Zusammensetzung s. 1. Mitt.: Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 473 (1977).
Overlag Chemie, GmbH, Weinheim 1977
31 01 77
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Spreitung von Salben
Tabelle I :Heparingehalt und daraus berechneter Wassergehalt in den Schichten der Filter NCWP
mch 30 min. Einreiben der Heparinsalben. Vergleich mit polarographisch bestimmtem Wassergehalt nach Einreiben mittelviskoser WIO-Salbe
~~~~
~~
~
Heparinsalbe
250 I.E./g
Heparinsalbe
100 I.E./g
Schicht
1
2
3
Heparingehalt I.E.
Wassergehalt mg
Heparingehalt I.E.
0,1
1,O
1 ,O
0,29
0,1
0,05
0s
0,19
0,26
mittelviskose
W/O-Salbe
Wassergehalt mg
1,16
1,04
0,76
Wassergehalt mg
0,5
0,34
0,32
In Tab. 1 sind aus den gefundenen Heparinmengen auf Grund der Wirkstoffkonzentrationen 100 bzw. 250 I.E./g die entsprechenden Wassergehalte (2. und 4. Spalte)
berechnet. In der 5. Spalte sind die Wassergehalte angegeben, die nach Einreiben
mittelviskoser W/O-Salbe mittels Kaliumjodatbestimmung gefunden wurden. Mittelviskose W/O-Salbe und Heparinsalben unterscheiden sich nur in der Art ihres
,,Wirkstoffs". Vergleicht man nun die berechneten ( 2 . und 4. Spalte) mit den gefundenen Wassermengen (5. Spalte), so fallt auf, dafi bei den Heparinsalben stets grol3ere
Mengen berechnet (vorgetauscht) als bei der Vergleichssalbe tatsachlich gefunden
werden.
XMiches wurde schon bei Vorversuchen zur Heparinbestimmung aus Filtern
beobachtet: In ihnen konnten nach der Heparinbestimmung durch langeres Behandeln mit physiol. Kochsalzlosung noch unterschedliche Heparinmengen gefunden
werden. Wendet man z.B. ein radiochemisches Bestimmungsverfahren an, durften
deshalb die beim Spreitversuch gefundenen Gehalte noch etwas hoher liegen.
Ein unmittelbarer Vergleich zwischen Kaliumjodat-Modellsalben und den Prednisolonacetat~alben~)
ist nicht moglich, da die Adsorptionseigenschaften der ,,Wirkstoffe"
zuf ihre Oberflachenaktivitaten zuruckgehen, die von den Substanzen und Herstellungsverfahren abhangen. Bei kurzzeitigem Einreiben in NCWP-Filter z. B. zeigen sich in
der obersten (Deck-)Schicht (sie wird vor den Gehaltsbestimmungen immer entfernt)
Wirkstoffanreicherungen von 5 auf 12 % Prednisolonacetat in der Salbe. Bei langerem
Einreiben gibt es dagegen kaum Veranderungen (von 5 auf 4,47 7%) im Gehalt.
Es wurden die in Tab. 2 eingetragenen Werte beobachtet.
Wahrend beim Kaliumjodat wegen Adsorption nur 4 % der suspendierten Substanz
die erste Schicht passieren, gehen bei der vergleichbaren Prednisolonsalbe 27 % vom
urspriinglichen Gehalt hindurch. Auch beim feineren Prednisolon sind es noch 8 % in
der ersten und 3 % in der zweiten Schicht. Bei Suspensionssalben gelten also im wesent-
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Beyer
Arch. Pharm.
Tabelle 2: Die Abnahme des Prednisolonacetatgehaltes nach 30 min. Einreiben der Prednisolonsalben 5-25 pm (urspr. Geh. 5 %) und 1,5-15 p m (Geh. 11,25 %) in NCWP-Filter von Schicht
zu Schicht, angegeben als Prozente des urspriinglichen Gehalts
Prednisolonacetdt-Suspensionssdbc
Schicht
1,5-15 .urn
5-25 p m
1
2
3
27 %
14 %
5%
8%
3%
0%
lichen dieselben Einschrankungen bei der Anwendung des Modells wie bei den Kaliumjodat-Modellsalben bereits beschrieben.
Tabelle 3: Oben: Olvolumina nach 30 min. Spreitung von 10 @Or
Unten: Gemessene Daten der untersuchten Ole (in Klammern: von Keymer angegebene Werte)
Benetztes Volumen V in p1
01
Filter
NCWP
NSWP
11306
11307
11308
11107
Miglyol812
Paraffin perliq.
Paraffin subliq.
Wittengrundl.
ErdnuDol
Ricinusol
46
43
48
41
46
32
53
64
70
70
55
57
11
16
18
12
15
15
13
17
16
28
11
16
17
16
Physikalische Ddten
01
Dichte 20'
lbhll
Viskositat
32" [cPl
Grenzflachenspannung
gegen Luft 32' [dynlcm]
Miglyol812
Paraffin perliq.
Paraffin subliq.
Wittengrundl.
ErdnuDol
kcinus01
0,9444
0,8811
0,8759
0,9094
0,9116
0,9781
18 (21)
31 (14)
64 (100)
41 (36)
50 (49)
414 (407)
29 (28)
30 (30)
30 (31)
31 (32 bei 50')
32 (31)
35 (35)
310177
Spreitung von Salben
86 1
Eignung des Modells bei der Bestimmung der Spreitung von Olen.
Keymer4)gibt eine Beziehung zwischen der Spreitfahigkeit von Olen und ihrer Grenzflachenspannung gegen Luft an. Er tragt dazu 20 pl 01 auf die Volarseiten der Arme
auf, klatscht mit hartem Filtrierpapier ab und miBt die benetzten Flachen. Eine solche
Beziehung konnte nicht gefunden werden. Da hier Spreitung als dreidimensionale Ausbreitung verstanden werden soll, ist ein unmittelbarer Ver8eich auch nicht moglich.
Ein in die Tiefe der Haut spreitendes 0 1 wird bei Keymer ungiinstig bewertet, obwohl
gerade diese Eigenschaft erwiinscht ware. AuBerdem konnen die genannten Ole nicht ds
Salbengrundstoffe im engeren Sinn gelten, und es bleibt abzuwarten, wie sich ihre
Spreiteigenschaften in Verbindung mit den hoher viskosen Salbengrundlagen entwickeln konnen. Die Ergebnisse zeigt Tab. 3.
Bestimmungsverfahren
Heparin
Meerschweinchenblut wird nach Toten des Tieres unmittelbar in 3,8 proz. Natriumcitratlosung
(1 ml zu 19 ml Blut) aufgefangen, sofort umgeschiittelt, auf das doppelte Vol. mit physiol. Kochsalzlosung aufgefullt, zentrifugiert und der Uberstand bei -20' in kleinen Portionen aufbewahrt.
Von jeder Plasmaprobe wird zuerst die fiir die Gerinnungshemmung erforderliche Heparinmenge
(Verdiinnungen von Liquemin Roche@mit physiol. Kochsalzlosung) bestimmt. Parallel d am wird
' . Die Gerinnungsreaktion lauft auch
die Gerinnungsfahigkeit des Plasmas ohne Heparin gepriift 1
in Gegenwart von Resten der Salbenbestandteile ab. Der Verteilungskoeffizient des Heparins f~
Wasser/Petrolather (30-50') betragt etwa 5 *lo4.Beobachtete Empfindlichkeit der Reaktion:
1 I.E. Heparin (= 7,8 pg des Int. Standards) benotigen 1,54 ml Plasma zur Gerinnung.
Predisolonacetat
Die Salbe wird in wenig Petrolather (30-50") gelost, mit 10 ml 99 proz. Athanol, 2 m15 proz.
athanolischer ITTC-Losung, 0,5 m16 N NaOH versetzt und eine Min. reagieren gelassen6). Nach
Zusatz von 20 ml Wasser wird dreimal mit j e 5 ml Ather ausgeschuttelt und das Formazan bei
485 nm photometrisch bestimmt. 1 mg Prednisolonacetat ergibt die Extinktion E = 0,2175.
Bestimmung der Spreitung von Olen
10 PI01 werden ohne Druckanwendung (durch Kapillanvirkung) auf die Mitte der obersten von
f k f Membranfilterschichten aufgetragen. Die Filter werden dabei von der Schablone gehalten
und auf 37' er wl m t . Nach 30 min werden die in die einzelnen Filter durch Kapillanvirkung
eingesaugten Olmengen zuriickgewogen und die Durchmesser der Olflecke gemessen. Aus dem
Olgewicht kann unter Beriicksichtigung der Pilterdicke und der Porenvolumina ein Fleckdurch-
4 R. Keymer, Pharm. Ind. 32, 577,1970.
5 H. G. Gotz, Zentralbl. Pharm. Pharmakother. Laboratoriumsdiagn. 115, 263, 1976.
6 H. Auterhoff, Dtsch. Apoth. Ztg. 102, 765, 1962.
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Buchbesvrechunnen
Arch. Pharm.
messer bestimmt werden, der in konstantem Verhaltnis zum gemessenen Durchmesser steht
(berechnet:gemessen = 1:2, 23). Daraus geht hervor, dai3 das 0 1 nur etwa die H U t e des Porenvol.
einnimmt. Die Filter zeigen sowohl Zonen vollstkdiger Porenfullung, als auch solche, in denen
nur die Oberflache des Filtermaterials benetzt ist. Aus den Olfleckdurchmessern Di und der Filterdicke d wird das Gesamtvol. V des olhaltigen Filtermaterials berechnet:
v = z : ” D . . d
4
l
GroBes Benetzungsvol. wird als gute Spreitung angesehen. Grenzflachenspannungen werden mit
einem Tensiometer nach Du Nouy gemessen, Viskositaten mit einem Kapillarviskosimeter nach
Ubbelohde.
Anschrift: Dr. C. Beyer, Auf der Morgenstelle B, 7400 Tiibingen.
[Ph 7911
Buchbesprechungen
Die Selektivitat von Arzneimitteln von A. Albert, zahlreiche Formeln und Tab., X. 102 S.,
Preis DM 9,80, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart 1976.
Es ist unverstandlich und bedauerlich, da8 das Buch in dieser Form das naturwissenschaftliche Lektorat des Verlages passiert hat. Auf den weniger als einhundert Seiten haufen sich kapitale Fehler. Ganze Kapitel sind vollig unverstandlich, so z. B. iiber die Regressionsanalyse, iiber
quantitative Verteilungsaspekte oder iiber die Permeabilitat des Membrantyps 1. Um nur einige
der besonders haarstraubenden Fehler zu nennen:
S. 31, letzter Absatz: ,, . . . der normale Anteilan 4bindigem Wasserstoff.” S . 32, letzter Absatz: Ka x D wird als Resorptionskonstante definiert, obwohl D zwei Zeilen vorher als Konzentration (leider ohne Dimension) eingefiihrt wurde. S. 32, drittletzte Zeile!,,,Jede Konstante ist
variabel!” S. 38, letzter Absatz: ,, . . . kleine Anionen wie Chlor . . .”. S. 74, zweite Zeile:
,,Methylsubstituenten, die stark elektronenanziehend wirken . . .”.
Offensichtlich ist die iibersetzerin fachlich nat urwissenschaftlich iiberfordert. Leider hapert
es aber auch mit dem Deutsch, sonst diirften Satze wie die folgenden nicht auftauchen:
S. 35, 3. Absatz: ,,Eine ausreichende Anzahl lipophiler Substituenten kann ein Ion zur Diffusion veranlassen, . . .”. S. 37, 2. Absatz: ,,Ah quaternires Ammoniumsalz wird Cholin permanent ionisiert . . .”. S. 44, 1. Zeile: ,,Die meisten Arzneimttel scheinen jedoch in der Form zu
reagieren. wie sie gegeben werden.” S. 44, 2. Absatz: ,,Natriumcitrat, das nach der Oxidation
zum Natriumkarbonat wird, . . .”.
Kleinigkeiten, wie die wechselnden Schreibweisen von Tetracyclin (oft Tetrazyklin),
Cytoplasma (mehrmals Zytoplasma), manchmal covalent ( S . 71) statt kovalent oder Lycin ( S .
50) statt Lysin, sollen nur am Rande erwihnt werden.
Wie nachlassjg der Verlag dieses Werk verlegt hat, zeigt auch die Tatsache, dal3 Erlauterungen
zu der weiterfiihrenden Literatur am Ende eines jeden Kapitels einfach nicht aus dem Englischen ins Deutsche iibersetzt worden sind.
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