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Stereoselektive Synthese tertirer 26-Methano-2-benzazocin-5-ole.

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StereoselektiveSynthese tea 2,6-Methano-2-ben~n-5-ole
177
StereoselektiveSynthese tertiarer 2,6-Methano-2-benzazocin-5-ole
Ulrike Holzgrabe', Barthold Piening und Rolf Haller t
PharmazeutischesInstitut der Universitiit Kiel, Gutenbergstr. 76-78, D-2300 E e l
Eingegangenam 28. Miirz 1989
Der 3.1 1-dipyridylsubstituiene 5-0xc~2,6-methano-2-benzazocin-~n- Stereoselective Syntheses of kdmy 2 , 6 - M e t h a n u - Z b e n z i n - h I ~
s;iureeSter 1 wird rnit Gngmrd- bzw. lithiumorganischen Reagentien zu terThe conversion of the 3.11-dipyridine substituted methyl 5-hydmxy-2.6
tiiiren Akoholen umgesetzt Auf diesem Wege gelingt die stereoselektive
m e t h a n o - 2 - b e ~ e ~ x y l a 1 e 1s with Crignurd- and lithium
Einfiihrung von Methyl-, Phenyl-, Ropargyl- und Ethinylsubstituenten an Cdes Methanobenzazocingeriistes. Die
der
Konfiguraorganic compounds stereoselectively yields terriory alcohols with methyl-,
phenyl-.
propargyl- and efhinylsubstituents at C-5. The relative configuration
tion der so erhaltenen &ohole erfolgt mit Hilfe der 'H- und l3c-mof the alcohols so obtained is determined by means of 'H-NMR and I3CSpektroskopie.
NMR spektroscopic data
Die oxidative Cyclisierung substituierter 1-Benyl4-piperidon-3-carbonsiiureester mit Cer(IV)sulfat in schwefelsaurer Liisung fiihrt zu 5-0x0-2.6m e t h a n o - 2 - b e ~ i n a c a r b o n s a ~ s t e ~deren
' ) , Grundgeriist sich von
den stark analgetisch wirkenden Benzomorphanen nur in der Stellung des
Stickstoffsim Methanobenzazocingeriistunterscheide?.
Gegenstand dieser Untersuchungen ist die Stereoselektivitat der Umsetzung der Carbonylgruppe des in guten Ausbeuten zughglichen 3.1 1-dipyridylsubstituierten 5-0x02,6-me t ha no- 2- ben in s 1 mit Methylmagnesiumiodid,
Phenyl- und Propargyl-magnesiumbromid sowie Methyllithium und Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplex. Die
sich aus dieser Synthese ergebenden tertih n Alkohole
sollten staker wirksamere Derivate sein als das Ausgangsketon 12).
Tab. 1: Ergebnisse der Umsetzung des Ketons 1 mit metallorganischen
Reagentien (Epimerenverhiiltnis: a = axiale Hydroxylgruppe und e = equatoriale Hydroxylgruppe)
Reagens
CHjMgI
CH3Li
C&MgBr
HCdXH2MgBr
LiCrCHxH2NCHzCHzNH2
a: e
80: 20
100: 0
loo: 0
*)
loo: 0
Die Umsetzung des 5-0~0-2,6-rnethano-2-be~ocins
1
rnit Alkylmagnesiumhalogeniden gelingt ausschlieSlich in
trockenem Dichlormethan als Lijsungsmittel (vergl. Lit.3)),
w h n d die Reaktion mit lithiumorganischen Verbindungen sowie mit Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran
durchgefiihrt werden kann (Exp. Teil). Bei allen Reaktionen
zeigt sich, daR lediglich die Ketogruppe und nie die Esterfunktion angegriffen wird (Abb. 1). Bei der Umsetzung rnit
den Alkylmagnesiumhalogeniden werden beide moglichen
epimeren Alkohole gebildet (Tab. 1). Wiihrend sich im Fall
der Reaktion rnit Methylmagnesiumiodid beide Isomere
Arch. Phorm. (Weinheim)323,177-180 (1990)
isolieren lie k n und sich ein Epimerenverhdtnis von 80%
Alkohol mit axialer Hydroxylgruppe (3)und 20% rnit equatorialer OH-Gruppe (2) bestimmen lieS (Integration des
Signals der Methylgruppe an C-5 im 'H-NMR-Spektrum),
erhdt man bei der Reaktion mit Propargylmagnesiumbromid ein Epimerengemisch, dessen Zusammensetzung sich
mit 'H-NMR-spektroskopischen oder chromatographischen
Methoden nicht quantitativ bestimmen l a t , und dessen
isomere Alkohole sich nur schwer getrennt isolieren lassen.
Bei der Umsetzung von 1 mit Phenylmagnesiumbromid,
Methyllithium sowie Lithiumacetylid-EthylendiaminKomplex wird iiberwiegend, d.h. zu mehr als 95% (genauere Angaben 1 a t die 'H-NMR-spektroskopische Bestimmung nicht zu) der Alkohol mit axialer Hydroxylgruppe gebildet. Damit greift das Nukleophil also mit hoher Stereoselektivitat equatorial (exocyclisch) die Ketofunktion an C-5
an. Diese Lmkung des Reaktionsverlaufes l a t sich durch
den Pyridinring an C-11, der eine P-syn-axiale Stellung zur
Ketogruppe einnimmt4), erkliiren: Er blockiert den Angnff
der Grignard-Verbindung von der Unterseite des Molekiils
fast vollstihdig. Diese Beobachtungen stehen im Einklang
mit Untersuchungen von Kamemitzky et al.') und Cherest
und Felkin6), die bei der Umsetzung von cyclischen
Ketonen mit bstshdigen, syn-axialen Substituenten mit metallorganischen Verbindungen analoge Stereoselektivitliten
gefunden haben.
Tab. 2 'H-NMR-Spektren, chemische Verschiebungen der tertiiiren Alkohole 2 und 3 (6 (ppm), CDCl3)
Verb.
H-3
H-4e
H4a
~~
2a
3a
2b
3b
k
3d
4.4
4.5
4.2
4.4
4.5
4.4
1.7
1.9
2.2
1.8
2.2
2.5
1.8
1.9
3.1
2.4
2.2
3.0
OVCH VerlagsgesellschaftmbH, D-6940 Weinheim, 1990
H-11
OH
CH3 an C-5
3.6
5.6
1.2
1.5
~~
5.2
5.1
5.2
5.1
5.1
5.5
3.5
6.1
5.6
1.6
0365-6233/90/0303-0177 $02.50/0
Holzgrabe. Piening und Haller t
178
Tab. 3: '3C-NMR-Speklren,chemische Verschiebungen der t e r t i k n Alkohole 2a und 3a (6 (pprn), cDc13)
R Z = CH3Mgl
CbHgMgBr
HC I C-CHZ-MgBr
vbdg.
CH~LI
c-1
L I - C ~ C HHzN-CHZ-CHZ-NHZ
c-3
C4
c-5
C-6
c-11
CH3
R'
R
OH
2a,b
L
I
3a d
1
I
Abb. 1: Umsetzung des Methanobenzazocins 1 mit metallorganischen Reagentien sowie Derivatisierung von 3a
Die Aufldhng der relativen Konfiguration der dargestellten tertihn Alkohole gelingt rnit Hilfe der 'H- und 13CNMR-Spektroskopie (siehe Tab. 2 bzw. 3). Im 'H-NMRSpektrum des 5-Hydroxy-5-methylsubstituierten2,6-Methanobenzazocins 2a erkennt man fiir die neu eingefuhrte
Methylgruppe an C-5 ein Singulett bei 6 = 1.2 ppm und fur
H-3 ein doppeltes Dublett bei 6 = 4.4 ppm. Demgegenuber
weist das 'H-NMR-Spektrum des Epimeren 3a Signale fur
die Methylgruppe an C-5 bei 6 = 1.5 ppm und fiir H-3 ein
Triplett bei 6 = 4.5 ppm auf. Die paramagnetische Verschiebung dieser Signale in 3a gegenuber dem Isomeren 2a weist
auf eine axiale Stellung der OH-Gruppe in 3a hin. Entspr.
Differenzen in den chemischen Verschiebungen wurden'
ebenfalls fiir epimere tertiiire Alkohole der analogen 1-Thiaund 1-0xacyclohexanole gemessen7).
Wie Tab. 2 zeigt, lN3t sich die Konfiguration der propargylsubstituierten Alkohole 2,3b analog zuordnen, wiihrend
bei den ethinyl- bzw. phenylsubstituierten Alkoholen 3c,d
die Bestimmung aufgrund des fehlenden zweiten epimeren
Alkohols erschwert ist. Der Vergleich der chemischen Verschiebungen dieser Alkohole rnit den oben sicher zugeordneten Alkoholen 3a,b macht aber die axiale Stellung der
Hydroxylgruppe wahrscheinlich. Hinzu kommt im Fall des
phenylsubstituierten Alkohols, daf3 es bei umgekehrter Zuordnung zu einer 1,3-diaxialen Stellung der Arylreste an C5 und C-11 k h e , was zu sterischen Wechselwirkungen
fiihrt, die diese Konfiguration nahezu ausschliekn.
Die oben getroffene Konfgurationszuordnung konnte im
Fall der 5-Methylderivate 2/3a '3C-NMR-spektroskopisch
1
2a
3a
50.44
51.17
58.83
36.47
73.53
53.43
66.42
26.85
50.43
55.88
36.08
73.96
52.55
67.71
27.91
59.88
38.67
199.81
57.70
69.46
weiter erhwet werden (Tab. 3): Zum ersten zeigt C-3, das
in y-Position zum Substituenten an C-5 steht, im Fall der
axialen Hydroxylgruppe (3a) einen um 3 ppm deutlicheren
Hochfeldshift als bei axialer Methylgruppe (2a) gegenuber
dem Ausgangsketon, was aufgrund des stiirker ausgeprilgten
stereoelektronischen y-Effektes der Hydroxylgruppe gegenuber der Methylgruppe zu erwarten is?. Zum zweiten
weisen die 3J~~-Kopplungskonstanten,
die bei CyclohexanDerivaten der Kurplus-Beziehung gehorchen'), im Fall von
2a (3J = 3 bzw. 6 Hz) auf einen Diederwinkel von 60 bzw.
180" und im Fall von 3a (3J = 2 Hz) auf einen Winkel von
60" hin, was fur eine axiale bzw. equatoriale Stellung der
Methylgruppe spricht (Abb. 2).
H
H
CH3
OH
2a
3a
Abb. 2: Newman-Projektion entlang der C-S/C4-Achse der terti2ren Akohole 2a und 3a
Wiihrend die Umsetzung des Alkohols 3a rnit Chlorameisensaureethylester zum entspr. Kohlensaurediester nur ein
nicht kristallisierendes 01 in geringen Ausbeuten liefert,
fiihrt die Umsetzung von 3a mit Phenylisocyanat, die nur
sehr zogerlich verlauft, zu dem kristallinen Phenylurethan
4a, dessen 'H-NMR-Spektrum durch die Tieffeldverschiebung der Methylgruppe an C-5 um A6 = 0.5 ppm sowie die
Aufhebung der magnetischen Aquivalenz der Protonen an
C-4 und einen paramagnetischen Shift von H-4e von A6 =
1.1 ppm charakterisiert ist. Diese Tieffeldverschiebung des
aquatorialen H in a-Stellung zum Urethan l a t sich auf
einen Anisotropieeffekt der Carbonylgruppe zuriickfiihren,
der nur bei einer axialen Stellung des Carbamidsiiureesters
moglich ist. Damit stehen die Beobachtungen. die auch an
entspr. substituierten Urethanen t e r t i h r 1-Oxa- bzw. 1Thiacyclohexanolderivate7)gemacht worden sind, in Einklang mit der oben getroffenen Konfigurationszuordnung.
Herm H.P. Cordes, Forschungsinstitut Borstel. sei fib die Aufnahme der
90 MHz-'H-NMR-Spe.ktren und Herm Dr. C. W O E Organisches Institut
der Universitit Gel, fiir die Auhahme der '3C-NMR-Spekeen gedankt.
Arch. Pharm. (Weinheim)323,177-180(1990)
179
StereoselektiveSynthesetert 2,6-Methano-2-benzaz~cin-5-ole
Experimenteller Teil
Si-Ethinyl-Sc-hydroxy-3t.l
I -anti-di-2-pyridyl4 5-dihydro-IH3H-2r.6~methanobenz[c]azocin-6-carbo~~~e~thylester(3c)
Allg. Angaben: Schmelzpunktsapparatur nach Dr. Tottoli (BUchi),
Zu einer Suspension aus 1 g (10 mmol) Lithiumacetylid-EthylendiaminKomplex in absol. THF werden 2 g (5 mmol) 1, geltist in absol. THF, inBeckman Acculab 10.- 'H-NMR-Spektren: Bruker WH 90 (90 MHz).- I3Cnerhalb von I5 min bei Raumtemp. getropft. Anschlieknd wird 1 h bei
NMR-Spektren: Bruker AM 300 (75.47 MHz).- Kieselgel: Kieselgel60 (70
35°C geriihrt, dann unter Eiskiihlung vorsichtig mit Eiswasser hydrolysiert,
- 230 mesh ASTM, Merck 7734).
rnit Citronensiiure neutralisiert und die L&ung i.Vak. eingeengt. Der erhalDie DarsteUung des N-Benzyl-2,6-di-2-pyridyl4-piperidon-3-carbon~utene Riickstand wird mit HzO versetzt und mehrmals mit CHzClz extrare-methylesters erfolgt nach ') und dessen Oxidation zum 5-0x0-3L1lantihiert. Die vereinigten org. Phasen werden iiber NaZSO4getrocknet, das Liidi-2-pyridyI-4,5-dihydro-1H,3H-2r,6c-methanobenz[c]azwin-6-carbonsausungsmittel wird i.Vak. entfemt. A l s Riickstand bleibt ein rotes 01, aus
remethyl-ester 1nachlb'.
dem sich nach sc-Reinigung an 200 g Kieselgel (Ethylacetat 10.0, konz.
NH3 0.1, Rf = 0.9) 3c isolieren und aus MeOH kristallisieren IUt. Ausb.
1.4 g (70%)- Schmp. 174OC.- CS23N303 (425.5).- Ber. C 73.4 H 5.45 N
5-Hydroxy-5-methyl-3t.llanti-di-2-pyridyl4,S-dihydro-IH3H-2r,6c9.9 Gef. C 73.3 H 5.50 N 9.8.- IR (KBr): 3560 (OH); 3350 (=CH); 2140
methanobenr[c]azocin-6-carbo~~~emethylester
2&3a
(w); 1745an-'(C=O Ester).
1. Darstellung unter Grignardbedingungen:
Aus 120 mg ( 5 mmol) Mg und 700 mg (5 mmol) CH31wird in 50 ml
Sc-Hydroxy-St-phenyl-3t.I1-anti-di-2-pyridyl4,5-dihydro-l
H3H-2r.6~EtzO H3CMgI hergestellt. EtzO wird bei Raumtemp. i.Vak. abdestilliert,
methanoberu[c~azocin-6-carbonsciuremethyr(3d)
die Suspension gut gekiihlt und 20 ml absol. CHzClzzugetropft. Zu diesem
frisch hergestellten Crignard-Reagens wird unter Eiskiihlung und Argon
Aus 120 mg (5 mmol) Mg und 730 mg (5 mmol) Brombenzol wird Pheeine Usung von 1 g (2.5 mmol) 1 in 20 ml absol. CHzC12 zugetropft. Nach
nylmagnesiumbromid in Etz0 hergestellt Zu diesem Grignard-Reagens
15 min wird mit gesattigter NHQLiisung unter Eiskiihlung hydrolysiert
wird unter Eiskiihlung 1 g (2.5 mmol) 1, gelbst in 50 ml absol. THF, geund die wurige Phase 3 mal mit CHzClz extrahiert. Die vereinigten org.
tropft. Der sich gelb verfrirbende Reaktionsansatz wird nach l stdg. RIUlren
Phasen werden iiber Na2SO4 getrocknet und i.Vak. eingeengt.- Gesamtbei Raumtemp. mit geattigter NH.,Cl-Usung und Eiswasser hydrolysiert
ausb. 0.8 g (80%).- Epimerentrennungdurch sc an 100 g Kieselgel (Ethylund die warige Phase mit CHzClzextrahiert. Die vereinigten org. Phasen
acetat 9.0, Toluol 1.0, konz. NH3 0.1).
werden iiber NazS04 getrocknet, das Usungsmittel wird entfemt Als
2a: Rf = 0.8.- Kristallisation aus Et0H.- Schmp. 217OC.- C ~ H z N 3 0 3 Riickstand bleibt ein rotes 61, aus dem nach Abtrennung von nicht umge(415.5).- Ber. C 72.3 H 6.06 N 10.1 Gef. 72.4 H 6.08 N 9.5.- IR (KBr):
setztem Ausgangsprodukt durch SC an 100 g Kieselgel (Ethylacetat 9.0,
3400 (OH); 1740m-'(C=O Ester).
Cyclohexan 1.0, Rf = 0.5 (l),Rf = 0.8 (3d)) 3d in geringer Menge isoliert
3a: Rf = 0.7.- Kristallisation aus Ethylacetat, Umkristallisation aus
werden kann. Kristallisation aus EtOH/HzO (3:1).- Schmp. 141OC.MeOH.- Schmp. 195°C.- CzHzN303 (415.5).- Ber. C 72.3 H 6.06 N 10.1
C3&&03
(477.6).- Ber. C 75.5 H 5.70 N 8.8 Gef. 75.5 H 5.68 N 8.8.Gef. 72.3 H 6.13 N 10.2.- IR (KBr): 3560 (OH); 1730 cm-' (C=O Ester).
IR (KBr): 3500 (OH); 1750cm-' (C=O Ester).
unkorr.- Elementaranalysen: Mirkoanalyt Labor. I. Beetz, Kronach.- IR:
2. Darstellung mit Methyllithium:
500 mg (1.25 mmol) 1 werden in absol. THF gelbst. Unter Eiskiihlung
werden 2 ml (2.5 mmol) einer 1.6 molaren ujsung von H3CLi in EtzO
unter Argon zugetropft. Nach DC Kontrolle wird mit gesattigter NH&L
Usung und Eiswasser hydrolysiert, mit Citronenssure neutralisiert und
i.Vak. eingeengt Die Usung wird mit HzO versetzt und mit CHzClz mehrmals extrahiert. Die org. Phasen werden iiber Na2SO4 getrocknet und
i.Vak. eingeengt. Als Riickstand bleibt ein rotes 61, das sc (s.o.) gereinigt
wird. Ausb. 0.3 g (60%) 3a.
5-Hydroxy-S-prop-2-inyl-3t,ll
-anti-di-2-pyridyl-$J-dihydro-I
H3H2r.6c-methanobenz[c]azocin-6-carbo~~~emethylester
2,3b
Aus 120 mg (5 mmol) Mg und 600 mg (5 mmol) Propargylbromid wird
unter Zugabe einer Spatelspitze H g c 1 ~ Ropargylmagnesiumbromid
~~)
in
EtzO unter Argon hergestellt. Anschlieknd werden unter Eiskiihlung 20 ml
absol. CHzClz zugetropft, dann 500 mg (1.25 mmol) 1 in absol. CHzC12.
Man Nhrt In h und hydrolysiert mit gesiittigter NH&I-Liisung und Eiswasser. Die warige Phase wird mehrmals mit CHzClz extrahiert, die vereinigten organischen Phasen iiber NazS04 getrocknet und i.Vak. eingeengt.Gesamtausb. 0.05 g (lo%).- Epimerentrennungdurch SC an 100 g Kieselgel (Ethylacetat 4.0, MeOH 3.0, Cyclohexan 6.0, konz NHJ 0.1).
2 b Rf = 0.8.- Kristallisation aus EtOwHz0.- Schmp. 192OC.CnHzN303 (439.5).- Ber. C 73.8 H 5.79 N 9.6 Gef. C 73.8 H 5.80 N 9.6.IR (KBr): 3540 (OH); 3260 (&H); 2120 (CsC); 1715cm.' (C=O Ester).
3 b Rf = 0.7.- Kristallisation aus EtOH/HZO.- Schmp. 21lOC.CnHzN303 (439.5).- Ber. C 73.7 H 5.79 N 9.6 Gef. C 73.8 H 5.80 N 9.6.IR (KBr): 3400 (OH); 32% (=CH); 2120 (W):1735cm-'(0
Ester).
Arch. Pharm.(Weinheim) 323, 177-180 (1990)
St-Methyl-Sc-N-phenylcarbamoyl-3tJ
I -anti-di-2-pyridy1-4S-dihydro1H3H-2r,6c-methano~nz[c]azocim-6-carbo~~~emethylester
(4)
Zu 0.5 g Phenylisocyanat in 10 ml absol. THF werden 0.3 g des Alke
hols 3a. gel6st in 5 ml absol. THF. getropft. Anschlieknd wird unter
Riihren 5 h zum Ruckflu6 erhitzt, danach das Usungsmittel i.Vak. abdestilliert und der 6lige Riickstand mit wenig Ethylacetat angerieben. Bei
Raumtemp. scheidet sich 4a kristallm ab. Umkristallisation aus EtOH.
Ausb. 220 mg (60%).- Schmp. 235'C.- C3zH@404 (521.3).- Ber. C 71.9
H 5.65 N 10.5 Gef. C 72.8 H 5.56 N 10.5.- IR (KBr): 3300 (NH); 1745
cm" (C=O).- 'H-NMR (8 (ppm) CDC13): 1.80 (m.lH, H A ) , 1.96 (s, 3H,
CH3). 2.98 (dd, 1H. J = 14 bzw. 3.5 HZ, H 4 ) , 3.71 (s. 3H, OCH3).
3.88.4.32 (AB, 2H, J,, = 18 Hz, H-1). 4.56 (dd. 1H. J = 12 b m . 2.5 HZ,
H-3), 5.05 (s, lH, H-11). 5.20 (breif 1H. NH). 6.95 - 8.83 (m. 17H.
aromat.).
Literatur
l a R.Haller, R.Kohlmorgen und W.Hiinsel, Tetrahedron Lett. 1973,1205.
1b U.Holzgrabe, B.Piening. RKohlmorgen und E.Stoll, Arch.Pharm.
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3 H.G.Viehe und M.Reinstein, Chem.Ber. 95,2557 (1962).
4 K.-F.Hesse, U.Holzgrabe und B.Piening, ZNaturforsch. 436, 901
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6 M.Cherest und H.Felkin, TetrahedronLett. 1968,2205.
7 R.Haller und J.Ebersberg, ArcbPharm. (Weinheim)302,677 (1%9).
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8 J.R.Lambertund A.R.Vagenas, 0rg.Magn.Res. 17,265 (1981).
9 A.H.Haines und M.S.Shandiz,J.Chem.Soc.,Perkin I, 1981,1671.
10 U.Ashauer-Holzgrabe und R.Haller, Arch.Pham. (Weinheirn) 319,
1079 (1986).
Holzgrabe,Piening und Haller t
1 1 R.Haller und R.Kohlmorgen, Arch.Phann. (Weinheim) 309, 206
(1976).
12 J.H.Wotiz. J.Am.Chem.Soc.73,5503 (1951).
m6601
Arch. Pharm. (Weinheirn)323,177-180 (1990)
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