Sulfanilamidderivate von Flavonoiden.

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Sulfanilamidderivate von Flavonoiden
299
cis-l-Imino-4-phenyElH, 3H-perhydro-pyrido[l,2-c][1,3]-oxazinhydr0chlorid.
4,3 g erythro-N-Cyano-2-phenyl-2-(2-piperidyl)-athanol
werden mit 0,02 Mol alkohol. Salzsaure
versetzt und 5 Min. auf 80' erwarmt. Nach dem Eindampfen und Umlosen aus Alkohol/Essigester
erhalt man 3,95 g (79,3% d. Th.) vom Schmp. 214 - 216' (Zers.).
C 1 4 H 1 8 N ~ 0HCI
. (266,8)
Ber.: C 63,03 H 7,18 N 10,50 C1 13,19
Gef.: C62,95 H 7,05 N 10,4 C1 13,05
Anschrift: Dr. H. Wollweber, Wuppertal-Elberfeld, Postfach 130105
[Ph 1891
G. Wurm
Sulfanilamidder,/ate von Flavono en
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Freien Universitat Berlin
(Eingegangen am 5. Juni 1972)
Es wurden mehrere Sulfanilamid- und Tosylamidderivate von 2'-Hydroxy-chalkonen, Flavanon,
Flavonolen und Flavon dargestellt und in zwei F a e n polymorphe Modifikationen isoliert. Die
physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindungen, die antimikrobiell unwirksam sind,
werden mit denen der Bis(chromonyl-2)-benole verglichen.
Sulfanilamide Derivatives of Flavonoids
A number of sulfanilamides and tosylamides of 2'-hydroxychalcones, flavanone, flavonols and
flavone was synthesized. In two cases polymorphic modifications could be isolated. The physical
and chemical properties of the compounds which are not active against micraorganisms are compared with bis(chromonyl-2)-benenes.
In der Gruppe der Benzo-2-pyrone wurden bereits Sulfanilamid- und Tosylamidderivate von QHydroxycumarinen') dargestellt und a l s antibakteriell wirksam erkannt.
Entsprechende Verbindungen bei den Benzo-4-pyronen - Hydroxychromonen und
Hydroxyflavonen - sind noch nicht synthetisiert worden. In dieser Arbeit wird uber
die Darstellung und Eigenschaften einiger Sulfanilamide und Tosylamide von Flavon
und Flavonolen sowie ihrer reduzierten Vorstufen, den 2'-Hydroxychalkonen, berichtet. Chalkone als a,/.?-ungesattigteKetone sind potentiell antibakterielle SubstanZen2), 7-Aminoflavone sind ebenfalls antibakteriell wirksam3),und in letzter Zeit
1 M.Ichikawa, H. Ichibagase, Chem. pharmac. Bull. (Tokyo) 17,2384 (1969).
2 N. Gudi, S. Hiremat, V. Badiger, S. Rajagopal, Arch. F'harmaz. 300, 897 (1967).
3 L. M. Vijaya, N. V. Subba Rao, Cum Sci. 36, 401 (1967).
300
Wurm
Arch. Pharmaz.
wurde mit Chlo~flavonin~)
ein natiirliches methoxyliertes Chlorflavonol als fungistatisches Antibiotikum entdeckt.
Die in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Verbindungen besitzen keine antimikrobielle Wirkung, wie in Routineuntersuchungen festgestellt wurde. Eine Ursache
hierfur kann schon in der aufierordentlichen Schwerloslichkeit und der daraus resultierenden geringen Konzentration von weniger als 1 pglml zwischen pH 5 - 7 liegen.
Bei der Untersuchung der Substanzen stellte sich namlich heraus, dai3 die 4'-(Benzolsulfony1amino)-flavone den von Wurm und Loth') dargestellten 1,4-Bis(chromonyl-2)-
+
II
0
2 C 1 - 0 2 S o R 2
2
1
I
6
3
H,02/0H/
,
Ii+
(R'
= NHCOCH,)
1
b
5
4 A. E. Bud, A. C. Marshall,J. chem. SOC.(London) I969 C, 2418.
5 G. Wurm und H. Loth, Arch. Pharmaz. 303, 428 (1970).
R' 7 H o d e r C1
R2 = CH3 oder NHCOCHi
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Sulfanilamidderivate von Flavonoiden
301
benzolen als vergleichbare unsymmetrische Verbindungstypen entsprechen: Durch
Verlangerung des konjugierten Systems entstehen groBe, weitgehend ebene Molekiile,
die stark zur Assoziation neigen, sehr schwer loslich sind, hohe Schmelzpunkte besitzen und mit H2 SO4 identische Farbreaktionen geben (Chalkone: dunkelrot, Flavone: blaue Fluoreszenz, Flavonole: griine Fluoreszenz). Die UV-Spektren zeigen
starke bathochrome Verschiebungen der langwelligen Absorptionsmaxima im Vergleich mit den flavonoiden Grundkorpern, die MeBwerte liegen zwischen den Maxima
dieser Verbindungen und denen der Bis(chromonyl-2)-benzole. Die Darstellung der
Verbindungen erfolgte auf folgendem Wege:
Die 4-Amin0-2~-hydroxy-chalkone(1) wurden durch Claisen-Schmidt-Kondensation von 2-Hydroxyacetophenon bzw. 2-Hydroxy-5-chloracetophenon mit ?-Acetylaminobenzaldehyd und nachfolgende saure Hydrolyse der gebildeten 4-Acetylamino-2 -hydroxychalkone erhalten. Die hierbei
anfallenden Chalkon-FlavanonGemische wurden mit Natronlauge quantitativ in die reinen Chalkone iiberfuht. Diese wurden mit 2 kquiv. der Sulfonsaurechloride (2) zu den Sulfonamiden (3)
umgesetzt. Durch Algar-Flynn-Oyamada-Oxidation entstanden aus diesen die Flavonolsulfonamide (4)und durch einfache alkalische Hydrolyse die 2~Hydroxy-chalkonsulfc1namide
( 5 ) . Bei
der sauren Hydrolyse der 4’-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-flavonole(4, R’= H oder C1)
bildeten sich die entsprechenden 41-(p-Aminobenzolsulfonylamino);flavonole (8), wahrend die
analoge Reaktion bei den 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-2-hydroxy-chalkonen (5,R’ =
H oder C1) zu Chalkon-I;’lavanon-Gemischen
fuhrte, die mit Natronlauge in die reinen 4-(pAminobenzolsulfanylamino)-2 -hydroxychakyte (7) uberffirt wurden. Bei der SeOz-Oxidation von 4(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-2-hydroxy-chalkon bildet? sich das Flavonsulfonamid (8)
in schlechter Ausbeute. Diese Verbindung konnte giinstiger aus 4 -Aminoflavon rnit 4-Acetylaminobenzolsulfonsaurechlorid dargestellt werden. Mangelnde Kristallisationsfiihigkeitausgefulter
Rohprodukte trotz besonderer Schwerloslichkeit der reinen kristallinen Substanzen sowie nicht
interpretierbare IR-Banden mehrerer Verbindungen konnten geklart werden, nachdem es in zwei
Fulen gelungen war, je zwei polymorphe Modifiiationen rein zu gewinnen und mit Hilfe der IRSpektren analog Kuhnert-Brandstatter‘) als solche zu erkennen.
Beschreibung der Versuche
Schmp.: Linstrom-Apparatur (nicht korr.). Elementaranalysen: Analysenabteilung der Freien
Universitat Berlin. UV-Spektren (in Dioxan): Spektralphotometer PM Q I1 (Zeiss), der Zahlenwert vor der Klammer ist h max. in nm,der Wert in der Klammer lg E . 1P.-Spektren (KBr): F’hotometer 237 (Perkin-Elmer), die bei den einzelnen Verbindungen angefuhrten numerierten Banden
entsprechen den Valenzschwingungen folgender Strukturen in cm-’ : 1. -NH2 2. -NH- 3. -OH
4. -S02-NH- 5. -COCH3 6. -CO.
A. 4-Amino-21-hydroxy-chalkone
0,l Mol2-Hydroxyacetophenon oder 2-Hydroxy-5-chlor-acetophenon und 0,l Mol4Acetylaminobenzaldehyd werden in 100 ml Methanol he& gelost und mit 30 ml50 proz. KOH versetzt.
Nach 12 Std. bei Raumtemperatur werden die Ansatze in ein Gemisch von uberschussiger Essigsaure und Eiswasser gegeben, der Riickstand abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus
6 M. Kuhnert-Brandstatter, F, Bachleitner-Hofmann, Sci. pharmac. (Wien) 39, 15 (1971).
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Arch. Pharmaz.
Wurm
Athano1 kristallisiert. Je 20 g der Acetylaminoverbindungen werden 3 Std. rnit einem Gemisch
aus 400 ml Dioxan und 400 m16 n HCl gekocht, dann wird das Losungsmittel weitgehend abdestilliert und der Ruckstand in Methanol rnit wenig 50 proz. KOH gelost. Nach 5 Min. wird rnit
Wasser versetzt, mit Essigsaure angesauert und mit Chloroform extrahiert, das nach dem Trocknen abgedampft wird.
I. 4-Acetylamino-2‘-hydoxy-chalkon
Ausbeute 65 %, SchmP- 196 - 19oo(dunkelgelbe Wiirfel aus Athanol)
Schmp. Lit.’) 190 - 2’. UV: 249 (4,28) 367 (4,60). IR: 2) 3300 5) 1670 6) 1640
Ci 7H 1sN03 (281,3)
Ber.: C 72,59 H 5,37
Gef.: C 72,68 H $71
N4,98
N4,93
II.4-Acetylamino-2’-hydroxy-5’-chlor-chalkon
Ausbeute 60 %, Schmp. 184’aelbe Nadeln aus Athanol). UV: 228 (4,20) 251 (4,18)
375 (4,43). IR: 2) 3300 5) 1675 6) 1640
C17H14C1N03 (315,8)
Ber.: C 64,66 H4,47
Gef.: C 64,78 H4,76
N4,43
N4,43
C111,23
C1 11,61
111. 4-Amino-2’-hydroxy-chalkon
Ausbeute 80 %, Schmp. 142 - 6’ (goldgelbe Plattchen) aus Tetrachlorkohlenstoff).
UV: 255 (4,07) 402 (4,51). IR: 1) 3470,3370 6) 1630
CI5H13N02 (239,3)
Ber.: C 75,29 H 5,47
Gef.: C75,20 H 5,65
N 5,85
N 5,93
IV. 4-Amino-2’-hydroxy-5’&lorchalkon
Ausbeute 75 %, Schmp. 171’ (dunkelrote Wiirfel aus Benzol). UV: 227 (4,12)
256,s (4,12) 413 (434). IR: 1) 3480,3380 6) 1635
C15H12C1N02 (273,7)
Ber.: C 65,83 H 4,42
Gef.: C65,73 H4,40
N 5,12
N5,02
B. 4-(pTosylamino)- und 4-(pAcetylaminobenzolsulfonylamino)-2’-hydmxy-chalkone
0,l Mol der unter A. beschriebenen Aminochalkone werden mit 0,2 Mol Tosylchlorid oder 4-Acetylaminobenzolsulfonsaurechlorid in 150 ml Pyridin auf 100° envarmt. Nach 12 Std. werden die
Ansatze in HC1-Eiswassergemischegegeben. Die ausgefdlten 0,N-Bissulfonate werden aus Athanol-Dioxan kristallisiert. Je 1 g dieser Verbindungen wird in 5 ml Dioxan und 5 ml Methanol gelost und bei Raumtemperatur mit 10 ml 2 n NaOH versetzt. Nach 60 Min. werden die Ansatze
wie oben mit HC1-Eiswasser behandelt und die ausgefdten Niederschlage gewaschen und getrocknet.
V. 4-(p-Tosylamino)-2’-hydroxychalkon
Ausbeute 70 %, Schmp. 173 - 4’ (gelbe Wiirfel aus Athanol). UV: 222 (4,30) 353 (4,42).
IR: 4) 3200 6) 1640
7 L. Reichel und G. Hempel, Liebigs Ann. Chem. 625, 184 (1959).
306173
303
Sulfanilamidderivate von Flavonoiden
CZHl9NO4S (3933
Ber.: C 67,15 H 4,87
Gef.: C66,98 H4,95
N 3,56
N 3,39
S 8,14
S 7,98
VI. 4-(p-Tosylamino)-2'-hydroxyJ'-chlor-chalkon
Ausbeute 60 %, Schmp. 194 - 5 O (goldgelbe Nadeln aus Benzol, enthalten 0,5 Mol Benzol und
miissen im Vak. bei 100' getrocknet werden).
UV: 226,5 (4,39)364 (4,381.IR: 4) 3210 6) 1640
CnH18ClN04S (427,9) Ber.: C 61,75 H 4,24
Gef.: C61,66 H4,45
N 3,27
N 3,24
VII. 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-2'-hydroxy-cha~on
Ausbeute 65 %, Schmp. 213 - 5' (gelbe Nadeln aus Dioxan). W: 261 (4,38)
356,5 (4,38).IR: 2) 3320 4) 3110 5) 1685 6) 1640
CBHmN205S (436,5)
Ber.: C: 63,29 H 4,62
Gef.: C63,40 H 5,04
N 6,42
N6,36
VIII. 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-2
'-(p-acetylaminobenzolsdfonyloxy)-5'-&lorchalkon
Das gefallte Rodukt kristallisiert zunachst aus keinem Losungsmittel: Modifkation a . IR:
2) 3350,32504) 3100 5) 1680 6) 1640.L a t man die khylacetatlosung 24 - 48 Std. bei
Raumtemperatur stehen, so scheidet sich eine kristalline Substanz ab, die in Athylacetat praktisch unloslich ist und aus Athanol kristallisiert: Schmp. 242 - '3 (braunlich-gelbe Nadeln):
Modifikation b. IR: 2) 3380,33304) 3190 5) 1700 6) 1670
IX. 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-2
'-hydroxyJ '-chlor-chalkon
Ausbeute 60 %, Schmp. 237 -.'9 Bei rascher Kristallisation aus Dioxan gelbe Nadeln: Modifikation a IR: 2) 3330 4)3100 5) 1680 6) 1640.Bei langsamer Kristallisation orangegelbe Nadeln:
Modifikation b . IR: 2) 3320 4) 3130 5) 1700 6) 1640.UV: 258 (4,47)368 (4,40)
C23H20N205S (436,5)BerBer.: C 58,78 H 4,08
Gef.: C58,62 H4,06
N 5,96
N5.66
S 6,82
S 6,80
C. 4 '-(p-Tosy1amino)- u nd 4 '-(p-Acety la minobenzolsulfonylamino)-flavonole
Je 1 g der unter B. beschriebenen 0,N-Bissulfonate wird in 10 ml Dioxan, 10 ml Methanol, 10 ml
Wasser und 3 ml50 proz. KOH gelost und bei Raumtemperatur mit 3 m l 3 0 proz. H202 versetzt.
Nach 3stdg. Stehen im Eisbad werden die Ansatze in Eisessig-EiswasserGemischegegossen, die
ausgefallten Niederschlie mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid-Eisessig
(8:2) kristallisiert.
X.4r-@-Tosylamino)-flavono)
Ausbeute 70 %, Schmp. 285 - '
7 (bldgelbe Nadeln). UV: 228,5 (4,42)316,5 (4,17)353 (4,40).
IR: 3) 3360 4) 3150 6) 1620
Cz2H1,NOSS (407,s)
Ber.: C 64,84 H 4,20
Gef.: C64,80 H4,14
N 3,44
N 3,05
304
Wurm
Arch. Pharmaz.
XI. 4’-(p-Tosylamino)-6-chlor-flavonol
Ausbeute 70 %, Schmp. 297 - 8O (gelbe Plattchen). UV: 227 (4,44)260 (4,25)328,5(4,20)358
(4,36).IR: 3) 3360 4) 3150 6) 1620
CnHI6ClNO5S (448,O) Ber.: C 58,99 H 4,95
Gef.: C58,78 H4,65
N 3,13
N3,05
s 7,15
S6,56
XII. 4’-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-flavonol
Ausbeute 60 %, Schmp. 302 - 3’ (gelbliches Pulver). UV: 254 (4,49)316,5 (4,16)354,5(4,39).
IR: 2,3)3380 4) 3150 5) 1720 6) 1620
CuHlaNz06S (450,5)
Ber.: c 61,33 H 4,03
Gef.: C61,16 H4,65
N 6,22
N5,98
XIII. 4’-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-6-chl~r-flavonol
Ausbeute 60 %, Schmp. 280 - 5’ (gelbliche Nadelchen). UV: 258;324,5;358,5;IR: 2) 3360
3) 3270 4) 3160 5) 1685 6)1620
C ~ ~ H I , C I N ~ (484,9)
O~S
Ber.: C 56,96 H 3 3 3
Gef.: C57,19 H3,82
N 5,78
S 6,61
N5,55
S6,28
XIV.4’-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-flavon
1,2g SeOzwerden in
20 ml Isoamylalkohol und 5 ml Dioxan 10 Std. gekocht. Das Selen wird abfittriert, das Losungsmittel abdestilliert, der Ruckstand in Chloroform gelost, das mit 2 n NaOH extrahiert wird. Die
warige Phase wird angesauert und der gewaschene Ruckstand getrocknet. Ausbeute 15 %.
p) 0,Ol Mol 4’-Aminoflavon8) werden mit 0,Ol Mol4-Acetylaminobenzolsulfons;iurechloridin
15 ml Pyridin wie unter B. beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Der olige Ruckstand wird
a) 1 g 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-2’-hydroxy-chalkonund
nach lbgerer Behandlung rnit Methanol fest.
Ausbeute 60 %, Schmp. 275’ (elfenbeinfarbene Nadeln aus Dimethylformamid-Eisessig (7:3).
U V : 260,5(4,41310 (4,44).IR: Substanzen nach a) und p) sind stets Gemische aus Modifikation aund (b). 2) 3300 (3270)4) 3180 (3100)5) 1705 (1685)6) 1630 (1610)
CUHlsN2O5S (435,5)
Ber.: C 63,58 H 4,18
Gef.: C63,40 H4,06
N 6,45
N6,25
S 7,38
S 7,21
D. 4’-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-flavonole
Je 1 g der unter C. beschriebenen Acetylaminoverbindungen wird in 20 ml Dioxan, 20 ml Methanol, 20 ml Wasser und 10 ml konz. HC12 Std. gekocht. Die Ansatze werden dann zur Trockne eingedampft und die Ruckstande rnit verd. NH3 alkalisch gemacht und anschliefiend mit Essigsaure
neutralisiert, gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid-Eisessig (8:2) kristallisiert.
XV. 4’-(pAminobenzolsulfonylamino)-flavonol
Ausbeute 50 %, Schmp. 280 - 1’ (Zen.-gelbliches Pulver). UV: 256 (4,38)308,s (4,34)
353,5 (4,35).IR: 1) 3470,3370 3) 3180 6) 1620
8 J. E. Gowan, T. S. Wheeler, J. chem. SOC.(London) 1950, 1925.
306173
C21H16N205S (408,4)
Sulfanilamidderiuatevon Havonoiden
Ber.: C 61,75 H 3,95
Gef.: C61,47 H4,45
305
N 6,96 S 7,85
N6,70 S 8,05
XVI. 4'-(pAminobenzolsulfonylamino)-6-chlor-flavonol
Ausbeute 45 %, Schmp. 300' (Zers. - gelbliches Pulver). UV:262,s;330;361,s.IR: 1) 3490
3390 3) 3230 6) 1620
C21H15ClN205S (442,9) Ber.: C 56,95 H 3,41
Gef.: C57,04 H 3,74
N 6,32 Cl8,Ol S 7,24
N6,13 C18,63 S6,91
E.C(pAminobenzolsulfonylamino)-2'-hydrony-chalkone
Die unter B. beschriebenen Acetylaminoverbindungen werden wie bei D. hydrolysiert. Die Ruckstande werden in 10 ml Dioxan und 10 ml Methanol mit 4 ml50 proz. KOH gelost. Nach 5 Min.
werden die Ansatze in Essigsaure-EiswasserGemischegegeben und die oligen Ruckstande durch
Behandlung mit Methanol in den festen Zustand CberfiiM.
M I . 4-(pAminobenzolsulfonylarnino)-2'-hydroxy-~halkon
Ausbeute 55 %, Schmp. 233 - '
4 (gelbe Nadeln aus Methanol-Aceton).
U V : 267 (4,39)366,s (4,42).IR: 1) 3440,3360 4) 3200 6) 1635
C2lHlaN204S (394,s)
Ber.: C 63,94 H 4,60
Gef.: C63,99 H4,80
N 7,lO
N6,94
S 8,12
S 7,75
XVIII. 4-(pAminobenzolsulfonylamino)-2'-hydroxy-5'-chlor-chalkon
Ausbeute 45 %, Schmp. 187 - '9 (gelbe Nadeln aus Eisessig). W: 264,s (4,41)376,s (4,41).
IR: 1) 3490,33904) 3200 6) 1635
Cz1H1,ClNz04S (428,9) Ber.: C 58,81 H 3,99
Gef.: C58,98 H 3,95
N 6,53
N6,09
C18,26
C17,95
Fur die praparative Mitarbeit danke ich Ch. Lachmann, fur die Anfertigung der Spektren und
Elementaranalysen D. Ebert, K. Leitzow und K. Hilgenfeld, fiir die mikrobiologischen Untersuchungen Dr. Kemer und Dr. Kuchler vom Klinikum Berlin-Steglitz.
Anschrift: Prof. Dr. G. Wurm, 1 Berlin 33, Konigin-Luise-Str. 2/4
[Ph 1901