306173 Sulfanilamidderivate von Flavonoiden 299 cis-l-Imino-4-phenyElH, 3H-perhydro-pyrido[l,2-c][1,3]-oxazinhydr0chlorid. 4,3 g erythro-N-Cyano-2-phenyl-2-(2-piperidyl)-athanol werden mit 0,02 Mol alkohol. Salzsaure versetzt und 5 Min. auf 80' erwarmt. Nach dem Eindampfen und Umlosen aus Alkohol/Essigester erhalt man 3,95 g (79,3% d. Th.) vom Schmp. 214 - 216' (Zers.). C 1 4 H 1 8 N ~ 0HCI . (266,8) Ber.: C 63,03 H 7,18 N 10,50 C1 13,19 Gef.: C62,95 H 7,05 N 10,4 C1 13,05 Anschrift: Dr. H. Wollweber, Wuppertal-Elberfeld, Postfach 130105 [Ph 1891 G. Wurm Sulfanilamidder,/ate von Flavono en Aus dem Pharmazeutischen Institut der Freien Universitat Berlin (Eingegangen am 5. Juni 1972) Es wurden mehrere Sulfanilamid- und Tosylamidderivate von 2'-Hydroxy-chalkonen, Flavanon, Flavonolen und Flavon dargestellt und in zwei F a e n polymorphe Modifikationen isoliert. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindungen, die antimikrobiell unwirksam sind, werden mit denen der Bis(chromonyl-2)-benole verglichen. Sulfanilamide Derivatives of Flavonoids A number of sulfanilamides and tosylamides of 2'-hydroxychalcones, flavanone, flavonols and flavone was synthesized. In two cases polymorphic modifications could be isolated. The physical and chemical properties of the compounds which are not active against micraorganisms are compared with bis(chromonyl-2)-benenes. In der Gruppe der Benzo-2-pyrone wurden bereits Sulfanilamid- und Tosylamidderivate von QHydroxycumarinen') dargestellt und a l s antibakteriell wirksam erkannt. Entsprechende Verbindungen bei den Benzo-4-pyronen - Hydroxychromonen und Hydroxyflavonen - sind noch nicht synthetisiert worden. In dieser Arbeit wird uber die Darstellung und Eigenschaften einiger Sulfanilamide und Tosylamide von Flavon und Flavonolen sowie ihrer reduzierten Vorstufen, den 2'-Hydroxychalkonen, berichtet. Chalkone als a,/.?-ungesattigteKetone sind potentiell antibakterielle SubstanZen2), 7-Aminoflavone sind ebenfalls antibakteriell wirksam3),und in letzter Zeit 1 M.Ichikawa, H. Ichibagase, Chem. pharmac. Bull. (Tokyo) 17,2384 (1969). 2 N. Gudi, S. Hiremat, V. Badiger, S. Rajagopal, Arch. F'harmaz. 300, 897 (1967). 3 L. M. Vijaya, N. V. Subba Rao, Cum Sci. 36, 401 (1967). 300 Wurm Arch. Pharmaz. wurde mit Chlo~flavonin~) ein natiirliches methoxyliertes Chlorflavonol als fungistatisches Antibiotikum entdeckt. Die in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Verbindungen besitzen keine antimikrobielle Wirkung, wie in Routineuntersuchungen festgestellt wurde. Eine Ursache hierfur kann schon in der aufierordentlichen Schwerloslichkeit und der daraus resultierenden geringen Konzentration von weniger als 1 pglml zwischen pH 5 - 7 liegen. Bei der Untersuchung der Substanzen stellte sich namlich heraus, dai3 die 4'-(Benzolsulfony1amino)-flavone den von Wurm und Loth') dargestellten 1,4-Bis(chromonyl-2)- + II 0 2 C 1 - 0 2 S o R 2 2 1 I 6 3 H,02/0H/ , Ii+ (R' = NHCOCH,) 1 b 5 4 A. E. Bud, A. C. Marshall,J. chem. SOC.(London) I969 C, 2418. 5 G. Wurm und H. Loth, Arch. Pharmaz. 303, 428 (1970). R' 7 H o d e r C1 R2 = CH3 oder NHCOCHi 306173 Sulfanilamidderivate von Flavonoiden 301 benzolen als vergleichbare unsymmetrische Verbindungstypen entsprechen: Durch Verlangerung des konjugierten Systems entstehen groBe, weitgehend ebene Molekiile, die stark zur Assoziation neigen, sehr schwer loslich sind, hohe Schmelzpunkte besitzen und mit H2 SO4 identische Farbreaktionen geben (Chalkone: dunkelrot, Flavone: blaue Fluoreszenz, Flavonole: griine Fluoreszenz). Die UV-Spektren zeigen starke bathochrome Verschiebungen der langwelligen Absorptionsmaxima im Vergleich mit den flavonoiden Grundkorpern, die MeBwerte liegen zwischen den Maxima dieser Verbindungen und denen der Bis(chromonyl-2)-benzole. Die Darstellung der Verbindungen erfolgte auf folgendem Wege: Die 4-Amin0-2~-hydroxy-chalkone(1) wurden durch Claisen-Schmidt-Kondensation von 2-Hydroxyacetophenon bzw. 2-Hydroxy-5-chloracetophenon mit ?-Acetylaminobenzaldehyd und nachfolgende saure Hydrolyse der gebildeten 4-Acetylamino-2 -hydroxychalkone erhalten. Die hierbei anfallenden Chalkon-FlavanonGemische wurden mit Natronlauge quantitativ in die reinen Chalkone iiberfuht. Diese wurden mit 2 kquiv. der Sulfonsaurechloride (2) zu den Sulfonamiden (3) umgesetzt. Durch Algar-Flynn-Oyamada-Oxidation entstanden aus diesen die Flavonolsulfonamide (4)und durch einfache alkalische Hydrolyse die 2~Hydroxy-chalkonsulfc1namide ( 5 ) . Bei der sauren Hydrolyse der 4’-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-flavonole(4, R’= H oder C1) bildeten sich die entsprechenden 41-(p-Aminobenzolsulfonylamino);flavonole (8), wahrend die analoge Reaktion bei den 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-2-hydroxy-chalkonen (5,R’ = H oder C1) zu Chalkon-I;’lavanon-Gemischen fuhrte, die mit Natronlauge in die reinen 4-(pAminobenzolsulfanylamino)-2 -hydroxychakyte (7) uberffirt wurden. Bei der SeOz-Oxidation von 4(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-2-hydroxy-chalkon bildet? sich das Flavonsulfonamid (8) in schlechter Ausbeute. Diese Verbindung konnte giinstiger aus 4 -Aminoflavon rnit 4-Acetylaminobenzolsulfonsaurechlorid dargestellt werden. Mangelnde Kristallisationsfiihigkeitausgefulter Rohprodukte trotz besonderer Schwerloslichkeit der reinen kristallinen Substanzen sowie nicht interpretierbare IR-Banden mehrerer Verbindungen konnten geklart werden, nachdem es in zwei Fulen gelungen war, je zwei polymorphe Modifiiationen rein zu gewinnen und mit Hilfe der IRSpektren analog Kuhnert-Brandstatter‘) als solche zu erkennen. Beschreibung der Versuche Schmp.: Linstrom-Apparatur (nicht korr.). Elementaranalysen: Analysenabteilung der Freien Universitat Berlin. UV-Spektren (in Dioxan): Spektralphotometer PM Q I1 (Zeiss), der Zahlenwert vor der Klammer ist h max. in nm,der Wert in der Klammer lg E . 1P.-Spektren (KBr): F’hotometer 237 (Perkin-Elmer), die bei den einzelnen Verbindungen angefuhrten numerierten Banden entsprechen den Valenzschwingungen folgender Strukturen in cm-’ : 1. -NH2 2. -NH- 3. -OH 4. -S02-NH- 5. -COCH3 6. -CO. A. 4-Amino-21-hydroxy-chalkone 0,l Mol2-Hydroxyacetophenon oder 2-Hydroxy-5-chlor-acetophenon und 0,l Mol4Acetylaminobenzaldehyd werden in 100 ml Methanol he& gelost und mit 30 ml50 proz. KOH versetzt. Nach 12 Std. bei Raumtemperatur werden die Ansatze in ein Gemisch von uberschussiger Essigsaure und Eiswasser gegeben, der Riickstand abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 6 M. Kuhnert-Brandstatter, F, Bachleitner-Hofmann, Sci. pharmac. (Wien) 39, 15 (1971). 302 Arch. Pharmaz. Wurm Athano1 kristallisiert. Je 20 g der Acetylaminoverbindungen werden 3 Std. rnit einem Gemisch aus 400 ml Dioxan und 400 m16 n HCl gekocht, dann wird das Losungsmittel weitgehend abdestilliert und der Ruckstand in Methanol rnit wenig 50 proz. KOH gelost. Nach 5 Min. wird rnit Wasser versetzt, mit Essigsaure angesauert und mit Chloroform extrahiert, das nach dem Trocknen abgedampft wird. I. 4-Acetylamino-2‘-hydoxy-chalkon Ausbeute 65 %, SchmP- 196 - 19oo(dunkelgelbe Wiirfel aus Athanol) Schmp. Lit.’) 190 - 2’. UV: 249 (4,28) 367 (4,60). IR: 2) 3300 5) 1670 6) 1640 Ci 7H 1sN03 (281,3) Ber.: C 72,59 H 5,37 Gef.: C 72,68 H $71 N4,98 N4,93 II.4-Acetylamino-2’-hydroxy-5’-chlor-chalkon Ausbeute 60 %, Schmp. 184’aelbe Nadeln aus Athanol). UV: 228 (4,20) 251 (4,18) 375 (4,43). IR: 2) 3300 5) 1675 6) 1640 C17H14C1N03 (315,8) Ber.: C 64,66 H4,47 Gef.: C 64,78 H4,76 N4,43 N4,43 C111,23 C1 11,61 111. 4-Amino-2’-hydroxy-chalkon Ausbeute 80 %, Schmp. 142 - 6’ (goldgelbe Plattchen) aus Tetrachlorkohlenstoff). UV: 255 (4,07) 402 (4,51). IR: 1) 3470,3370 6) 1630 CI5H13N02 (239,3) Ber.: C 75,29 H 5,47 Gef.: C75,20 H 5,65 N 5,85 N 5,93 IV. 4-Amino-2’-hydroxy-5’&lorchalkon Ausbeute 75 %, Schmp. 171’ (dunkelrote Wiirfel aus Benzol). UV: 227 (4,12) 256,s (4,12) 413 (434). IR: 1) 3480,3380 6) 1635 C15H12C1N02 (273,7) Ber.: C 65,83 H 4,42 Gef.: C65,73 H4,40 N 5,12 N5,02 B. 4-(pTosylamino)- und 4-(pAcetylaminobenzolsulfonylamino)-2’-hydmxy-chalkone 0,l Mol der unter A. beschriebenen Aminochalkone werden mit 0,2 Mol Tosylchlorid oder 4-Acetylaminobenzolsulfonsaurechlorid in 150 ml Pyridin auf 100° envarmt. Nach 12 Std. werden die Ansatze in HC1-Eiswassergemischegegeben. Die ausgefdlten 0,N-Bissulfonate werden aus Athanol-Dioxan kristallisiert. Je 1 g dieser Verbindungen wird in 5 ml Dioxan und 5 ml Methanol gelost und bei Raumtemperatur mit 10 ml 2 n NaOH versetzt. Nach 60 Min. werden die Ansatze wie oben mit HC1-Eiswasser behandelt und die ausgefdten Niederschlage gewaschen und getrocknet. V. 4-(p-Tosylamino)-2’-hydroxychalkon Ausbeute 70 %, Schmp. 173 - 4’ (gelbe Wiirfel aus Athanol). UV: 222 (4,30) 353 (4,42). IR: 4) 3200 6) 1640 7 L. Reichel und G. Hempel, Liebigs Ann. Chem. 625, 184 (1959). 306173 303 Sulfanilamidderivate von Flavonoiden CZHl9NO4S (3933 Ber.: C 67,15 H 4,87 Gef.: C66,98 H4,95 N 3,56 N 3,39 S 8,14 S 7,98 VI. 4-(p-Tosylamino)-2'-hydroxyJ'-chlor-chalkon Ausbeute 60 %, Schmp. 194 - 5 O (goldgelbe Nadeln aus Benzol, enthalten 0,5 Mol Benzol und miissen im Vak. bei 100' getrocknet werden). UV: 226,5 (4,39)364 (4,381.IR: 4) 3210 6) 1640 CnH18ClN04S (427,9) Ber.: C 61,75 H 4,24 Gef.: C61,66 H4,45 N 3,27 N 3,24 VII. 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-2'-hydroxy-cha~on Ausbeute 65 %, Schmp. 213 - 5' (gelbe Nadeln aus Dioxan). W: 261 (4,38) 356,5 (4,38).IR: 2) 3320 4) 3110 5) 1685 6) 1640 CBHmN205S (436,5) Ber.: C: 63,29 H 4,62 Gef.: C63,40 H 5,04 N 6,42 N6,36 VIII. 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-2 '-(p-acetylaminobenzolsdfonyloxy)-5'-&lorchalkon Das gefallte Rodukt kristallisiert zunachst aus keinem Losungsmittel: Modifkation a . IR: 2) 3350,32504) 3100 5) 1680 6) 1640.L a t man die khylacetatlosung 24 - 48 Std. bei Raumtemperatur stehen, so scheidet sich eine kristalline Substanz ab, die in Athylacetat praktisch unloslich ist und aus Athanol kristallisiert: Schmp. 242 - '3 (braunlich-gelbe Nadeln): Modifikation b. IR: 2) 3380,33304) 3190 5) 1700 6) 1670 IX. 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-2 '-hydroxyJ '-chlor-chalkon Ausbeute 60 %, Schmp. 237 -.'9 Bei rascher Kristallisation aus Dioxan gelbe Nadeln: Modifikation a IR: 2) 3330 4)3100 5) 1680 6) 1640.Bei langsamer Kristallisation orangegelbe Nadeln: Modifikation b . IR: 2) 3320 4) 3130 5) 1700 6) 1640.UV: 258 (4,47)368 (4,40) C23H20N205S (436,5)BerBer.: C 58,78 H 4,08 Gef.: C58,62 H4,06 N 5,96 N5.66 S 6,82 S 6,80 C. 4 '-(p-Tosy1amino)- u nd 4 '-(p-Acety la minobenzolsulfonylamino)-flavonole Je 1 g der unter B. beschriebenen 0,N-Bissulfonate wird in 10 ml Dioxan, 10 ml Methanol, 10 ml Wasser und 3 ml50 proz. KOH gelost und bei Raumtemperatur mit 3 m l 3 0 proz. H202 versetzt. Nach 3stdg. Stehen im Eisbad werden die Ansatze in Eisessig-EiswasserGemischegegossen, die ausgefallten Niederschlie mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid-Eisessig (8:2) kristallisiert. X.4r-@-Tosylamino)-flavono) Ausbeute 70 %, Schmp. 285 - ' 7 (bldgelbe Nadeln). UV: 228,5 (4,42)316,5 (4,17)353 (4,40). IR: 3) 3360 4) 3150 6) 1620 Cz2H1,NOSS (407,s) Ber.: C 64,84 H 4,20 Gef.: C64,80 H4,14 N 3,44 N 3,05 304 Wurm Arch. Pharmaz. XI. 4’-(p-Tosylamino)-6-chlor-flavonol Ausbeute 70 %, Schmp. 297 - 8O (gelbe Plattchen). UV: 227 (4,44)260 (4,25)328,5(4,20)358 (4,36).IR: 3) 3360 4) 3150 6) 1620 CnHI6ClNO5S (448,O) Ber.: C 58,99 H 4,95 Gef.: C58,78 H4,65 N 3,13 N3,05 s 7,15 S6,56 XII. 4’-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-flavonol Ausbeute 60 %, Schmp. 302 - 3’ (gelbliches Pulver). UV: 254 (4,49)316,5 (4,16)354,5(4,39). IR: 2,3)3380 4) 3150 5) 1720 6) 1620 CuHlaNz06S (450,5) Ber.: c 61,33 H 4,03 Gef.: C61,16 H4,65 N 6,22 N5,98 XIII. 4’-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-6-chl~r-flavonol Ausbeute 60 %, Schmp. 280 - 5’ (gelbliche Nadelchen). UV: 258;324,5;358,5;IR: 2) 3360 3) 3270 4) 3160 5) 1685 6)1620 C ~ ~ H I , C I N ~ (484,9) O~S Ber.: C 56,96 H 3 3 3 Gef.: C57,19 H3,82 N 5,78 S 6,61 N5,55 S6,28 XIV.4’-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-flavon 1,2g SeOzwerden in 20 ml Isoamylalkohol und 5 ml Dioxan 10 Std. gekocht. Das Selen wird abfittriert, das Losungsmittel abdestilliert, der Ruckstand in Chloroform gelost, das mit 2 n NaOH extrahiert wird. Die warige Phase wird angesauert und der gewaschene Ruckstand getrocknet. Ausbeute 15 %. p) 0,Ol Mol 4’-Aminoflavon8) werden mit 0,Ol Mol4-Acetylaminobenzolsulfons;iurechloridin 15 ml Pyridin wie unter B. beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Der olige Ruckstand wird a) 1 g 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonylamino)-2’-hydroxy-chalkonund nach lbgerer Behandlung rnit Methanol fest. Ausbeute 60 %, Schmp. 275’ (elfenbeinfarbene Nadeln aus Dimethylformamid-Eisessig (7:3). U V : 260,5(4,41310 (4,44).IR: Substanzen nach a) und p) sind stets Gemische aus Modifikation aund (b). 2) 3300 (3270)4) 3180 (3100)5) 1705 (1685)6) 1630 (1610) CUHlsN2O5S (435,5) Ber.: C 63,58 H 4,18 Gef.: C63,40 H4,06 N 6,45 N6,25 S 7,38 S 7,21 D. 4’-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-flavonole Je 1 g der unter C. beschriebenen Acetylaminoverbindungen wird in 20 ml Dioxan, 20 ml Methanol, 20 ml Wasser und 10 ml konz. HC12 Std. gekocht. Die Ansatze werden dann zur Trockne eingedampft und die Ruckstande rnit verd. NH3 alkalisch gemacht und anschliefiend mit Essigsaure neutralisiert, gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid-Eisessig (8:2) kristallisiert. XV. 4’-(pAminobenzolsulfonylamino)-flavonol Ausbeute 50 %, Schmp. 280 - 1’ (Zen.-gelbliches Pulver). UV: 256 (4,38)308,s (4,34) 353,5 (4,35).IR: 1) 3470,3370 3) 3180 6) 1620 8 J. E. Gowan, T. S. Wheeler, J. chem. SOC.(London) 1950, 1925. 306173 C21H16N205S (408,4) Sulfanilamidderiuatevon Havonoiden Ber.: C 61,75 H 3,95 Gef.: C61,47 H4,45 305 N 6,96 S 7,85 N6,70 S 8,05 XVI. 4'-(pAminobenzolsulfonylamino)-6-chlor-flavonol Ausbeute 45 %, Schmp. 300' (Zers. - gelbliches Pulver). UV:262,s;330;361,s.IR: 1) 3490 3390 3) 3230 6) 1620 C21H15ClN205S (442,9) Ber.: C 56,95 H 3,41 Gef.: C57,04 H 3,74 N 6,32 Cl8,Ol S 7,24 N6,13 C18,63 S6,91 E.C(pAminobenzolsulfonylamino)-2'-hydrony-chalkone Die unter B. beschriebenen Acetylaminoverbindungen werden wie bei D. hydrolysiert. Die Ruckstande werden in 10 ml Dioxan und 10 ml Methanol mit 4 ml50 proz. KOH gelost. Nach 5 Min. werden die Ansatze in Essigsaure-EiswasserGemischegegeben und die oligen Ruckstande durch Behandlung mit Methanol in den festen Zustand CberfiiM. M I . 4-(pAminobenzolsulfonylarnino)-2'-hydroxy-~halkon Ausbeute 55 %, Schmp. 233 - ' 4 (gelbe Nadeln aus Methanol-Aceton). U V : 267 (4,39)366,s (4,42).IR: 1) 3440,3360 4) 3200 6) 1635 C2lHlaN204S (394,s) Ber.: C 63,94 H 4,60 Gef.: C63,99 H4,80 N 7,lO N6,94 S 8,12 S 7,75 XVIII. 4-(pAminobenzolsulfonylamino)-2'-hydroxy-5'-chlor-chalkon Ausbeute 45 %, Schmp. 187 - '9 (gelbe Nadeln aus Eisessig). W: 264,s (4,41)376,s (4,41). IR: 1) 3490,33904) 3200 6) 1635 Cz1H1,ClNz04S (428,9) Ber.: C 58,81 H 3,99 Gef.: C58,98 H 3,95 N 6,53 N6,09 C18,26 C17,95 Fur die praparative Mitarbeit danke ich Ch. Lachmann, fur die Anfertigung der Spektren und Elementaranalysen D. Ebert, K. Leitzow und K. Hilgenfeld, fiir die mikrobiologischen Untersuchungen Dr. Kemer und Dr. Kuchler vom Klinikum Berlin-Steglitz. Anschrift: Prof. Dr. G. Wurm, 1 Berlin 33, Konigin-Luise-Str. 2/4 [Ph 1901
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