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Synthese -substituierter Serin- und Isoserinnitrile.

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315182
S e r b und Isoserinnitrile
307
Arch. Pharm. (Weinheim) 325,307-311 (1982)
Synthese p-substituierter Serin- und Isoserinnitrile
Peter Tinapp
Pharmazeutisches Institut der Universitat , Kreuzbergweg 26, 5300 Bonn 1
Eingegangen am 9. April 1981
Die Isoserine 4 werden ausgehend von den a-Aminonitrilen 2 durch partielle Hydrierung mit
anschlieaender Cyanhydrinsynthese hergestellt. Die Reaktion gelingt ohne Isolierung der intermediar gebildeten a-Aminoaldehyde 3. Eine verbesserte Methode zur Darstellung der Serine 6 aus
Glycerinsaurenitrilen wird beschrieben. Die spektroskopischen Eigenschaften von 4 und 6 werden
diskutiert.
Synthesis of f3-SubstitutedNitriles of Serine and Isoserine
The isoserines 4 are prepared from a-aminonitriles (2) by partial hydrogenation followed by
cyanohydrine synthesis. The reaction succeeds without isolation of the intermediate a-aminoaldehyde 3. An improved method for the synthesis of the serines 6 from glyceronitriles is described. The
spectroscopic properties of 4 und 6 are discussed.
Zur Auswertung von Aminolyseversuchen an 3-substituierten 2.3-Epoxynitrilen war es notwendig,
auf unabhangigem Wege eine Reihe von Vergleichsverbindungen zu synthetisieren. Als mogliche
Aminolyseprodukte wurden neben anderen Komponenten Nitrile mit Serin- bzw. Isoserinstruktur
erwartet, deren eindeutige Identifizierung wegen ihres ahnlichen spektroskopischen Verhaltens
durch Vergleich mit authentischem Material wesentlich erleichtert wird. Besonderes Interesse an
diesen Verbindungen bestand auch hinsichtlich ihrer biologischen Prufung auf mogliche Antimetaboliteneigenschaften im Aminosaurestoffwechsel, wie sie fur gewisse substituierte Serine und
Isoserine beobachtet werden”.
Stehen die entsprechenden Aldehyde zur Verfugung, dann gelingt die Darstellung von N- oder
0-a-substituierten Nitrilen sehr einfach durch Cyanhydrin- bzw. Streckersynthese. Um die hier
angestrebten Serin- und Isoserinnitrile zu synthetisieren, waren a-Aminoaldehyde bzw. a-Hydroxyaldehyde erforderlich. Versuche, a-Aminoaldehyde herzustellen, fuhren im allgemeinen zu den
isomeren a-Aminoketonen*’. Nur unter besonderen Vorsichtsmahahmen gelingt es, die reinen
Aldehyde in Form der freien Base zu isolieren. Als Salze in waRriger Losung sind diese Verbindungen
hingegen langere Zeit stabil”.
Zur Synthese von a-Aminoaldehyden kann man prinzipiell zwei Wege einschlagen: 1.Einfuhrung der
Aminfunktion in eine geeignete Aldehydvorstufe; 2. partielle Reduktion von a-Arninocarbonsaurederivaten. Wahrend die Reduktion von a-Aminocarbonsaureesterri oder -amiden zu a-Aminoaldehyden in einigen Fallen gelungen ist4’,sind verschiedene Versuche, die besonders leicht zuganglichen
N.N-dialkylierten a-Aminonitrile partiell zu reduzieren, bisher ohne Erfolg gebliebed).
Vor einiger Zeit hatten wir iiber die Moglichkeit berichtet, durch partielle Hydrierung
von Cyanhydrinen die entsprechenden a-Hydroxyaldehyde zu gewinned). D i e giinstigen
Ergebnisse, die wir dabei erhalten hatten, veranlaBten uns jetzt, diesesVerfahren auch zur
Reduktion d e r a-Aminonitrile 2 a 4 zu verwenden.
0365-6233/82/0404-0307 $02 5010
Q Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1982
308
Tinapp
Arch. Pharm.
Es war beabsichtigt, mittels der im stark sauren Milieu durchgefiihrten Hydrierung
schlieljlich eine Losung der in der protonierten Form stabilen a-Aminoaldehyde 3a-d zu
erhalten, um diese dann in einer ,,Eintopf“-Reaktion - ohne den freien Aldehyd zu
isolieren - direkt mit Alkalicyanid in das entsprechende Cyanhydrin 4a-d umzuwandeln .
Die als Startmaterial notwendigen a-Aminonitrile konnen auf verschiedenen Wegen
aus Aldehyden hergestellt werden’). Methodisch besonders einfach ist nach unseren
Erfahrungen die direkte Umsetzung der leicht zuganglichen Cyanhydrine6) l a 4 mit
Aminen. Die Reaktion verlauft mit den hier verwendeten aliphatischen Aminen stark
exotherm, und man erhalt im allgemeinen in guter bis sehr guter Ausbeute die reinen
a-Aminonitrile 2a-d (Tab. 1).
Die Hydrierung der a-Aminonitrile 2a-d wurde unter den beschriebenen Bedingungen6) durchgefiihrt, wobei lediglich die Schwefelsaurekonzentration wegen der hier
erfolgenden Salzbildung entsprechend erhoht werden muDte. Der beobachtete Wasserstoffverbrauch (13-1.4 Molaquiv.) zeigte an, dalj die Hydrierung eine geringere
Selektivitat besitzt als in den fruher beschriebenen Fallen. So findet man nach Aufnahme
der berechneten Wasserstoffmenge noch entsprechende Anteile der a-Aminonitrile 2a-d.
Erst in dem aushydrierten Reaktionsansatz ist 2a-d nicht mehr feststellbar. Der
Mehrverbrauch an Wasserstoff 1aDt sich nach vorlaufiger Analyse der Reaktionsgemische
unter anderem mit dern vermehrten Auftreten von Hydrogenolyseprodukten erklaren.
Auf eine genaue Untersuchung einschlieljlich einer Optimierung der Reaktion haben wir
in diesem Zusammenhang zunachst verzichtet. Hieriiber sol1 nach Abschlulj der noch
laufenden Untersuchung berichtet werden.
Am Beispiel von 2b wurde der Versuch unternommen, den a-Aminoaldehyd 3b aus
dem Hydrieransatz zu isolieren. Wir haben uns dabei weitgehend an die in der Literatur
beschriebene Arbeitsweise gehalten3).Nur bei sorgfaltigem Einhalten tiefer Temperaturen und schnellem Arbeiten gelang es, den Aldehyd 3b in 20-30proz. Ausbeute zu
gewinnen.
Zur Darstellung der Isoserinnitrile 4a-d wurde die saure von nicht basischen
Produktanteilen befreite Losung des Aminoaldehyds 3a-d bei moglichst tiefer Temperatur mit Alkalicyanid neutralisiert. Vorsichtige Aufarbeitung rnit Hydrogencarbonat ergab
die gewiinschten Produkte 4a-d in 3MOproz. Ausbeute (Tab. 1).
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Serin- und Isoserinnitrile
Tab. 1: Experimentelle Daren der Verbindungen 2, 4 und 6
2
Verbdg. Ausb.
Sdp./Torr
%
Schmp. :' nD/t'
4
6
Ausb.
O-ARtylAusb.
O-Amtyl%a)
derivat
%b)
derivat
Schmp.:' Ausb. Schmp.:' Schmp.:O Ausb.. Sdp./Torr
a
80
-
74-75/0.1 7,
1.5 129/23
35
84-85')
b
95
62-63
108-109/0.47)
-
39
88
9 3- 94c)
-
108-109/0.910)
1.52 12/23
30
94-95c)
81
-
90-93 /0.4c)
1.5185/24
30
82-84c)
C
d
I9
'
-
90
74-79)
96-97a)
-
82
88
86
7 8- 808)
126-12910.2
-
-
95 (roh) 80
flissig
132-136/0.1
-
-
90
100-104
-
-
-
a) reines Diastereomer; b) Diastereomerengemisch; c) Die elementaranalytische Bestimmung von
N liefert befriedigende Werte (N k 0.28).
Die spektroskopische Analyse von 4a-d lafit erkennen, da13 hier iiberwiegend oder
ausschliel3lich nur eines der moglichen Diastereomere isoliert wird. Die als Hauptprodukte gebildeten Diastereomere 4a-c besitzen im 'H-NMR-Spektrum die grol3ere der
beiden beobachteten Kopplungskonstanten und konnen somit als threo-Formen angesehen werden (Tab. 2). Bei Raumtemperatur zersetzen sich 4a-d wie viele Cyanhydrine
langsam unter Abspaltung von HCN. Durch Acetylierung entstehen stabile destillierbare
Verbindungen (Tab. 1).
Uber die Darstellung von Serinnitrilen des Typs 6 wurde schon an anderer Stelle
berichtet*). Sehr vie1 bessere Ausbeuten werden jedoch auch hier erzielt, wenn man die
Glycerinsaurenitrile 5a-d9) direkt mit den entsprechenden Aminen umsetzt (Tab. 1).Man
erhalt etwa 1 : 1 Diastereomerengemische. Auch mit reinem erythrodc entsteht ein
Gemisch der Diastereomere von 6t. Ein stereospezifischer Austausch der Hydroxylfunktion findet also nicht statt.
Im 'H-NMR-Spektrum weisen die Diastereomere von 6a-d und die isomeren
Verbindungen 4a-d ahnliche 8-Werte und Kopplungskonstanten auf (Tab. 2). Eine
spektroskopische Unterscheidung der Isomere ist also nicht ohne Weiteres moglich. Es
fallt jedoch auf, dal3 bei den Aminoverbindungen 4a-c die Signale der aromatischen
Protonen starker aufgespalten sind als bei 6a-c.
310
Tinam
Arch. Pharm.
Tab.2: 'H-NMR-Daten der Verbindungen 4 und 6
+CN
6 (ppm)
Ha
Hb
Verbdg.
Ha
Hb
Ja,b
NCHB
4a
3.76
3.62
4,70
4.86
10
6
2.21
2.30
3.81
4.75
6.02
10
9
-
3.70
4.64
-
-
3.0
4.05
4b
O-Acetylderivat
4c
4d
3.76
-
2.18
-
6
-
-
2.50
2.43
2.30
4.60
4.78
3.36
3.62
10
7
6b
O-Acetylderivat
4.65
4.87
5.99
5.93
3.28
3.55
3.73
3.73
10
6.5
10
8
O-Acetylderivat
4.61
4.11
5.95
5.90
3.41
3.63
3.70
3.70
4.05
3.35
~~
6c
6d
-
-
3.77
-
2.10
2.10
~~
10
7
10
8
8
-
OCH3
2.10
10
6a
Acetat
2.45
2.30
2.85
2.60
~
2.10
2.10
~~
3.78
3.78
3.80
3.80
2.36
-
Experimenteller Teil
Schmp.: Schmelzpunktgerat nach Gallenkamp, unkorr .; 'H-NMR-Spektren (Tab. 2): Varian A 60 A;
Elemenraranalysen: Chemisches Institut der Universitat Bonn; Pascher, Bonn
a-Aminonitrile Za-d
Alfgemeine Arbeitsvorschrift (vergl. Tab. 1)
0.5 mol des Cyanhydrins la-d, hergestellt nach6),werden im gleichen Vol. Methanol gelost und mit
0.5 mol des Amins (Dimethylamin wurde als 40proz. waBrige Losung verwendet) gemischt. Nach
Abklingen der exothermen Reaktion wird noch 1h auf dem Wasserbad erwarmt oder 24 h bei
Raumtemp. stehengelassen. Festprodukte werden mit kaltem 60-70proz. Methanol nachgewaschen.
Zur Gewinnung der fliissigen Produkte nimmt man den Reaktionsansatz in Ether auf, wascht mit
Wasser und destilliert i. Feinvak.
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Serin- und Isoserinnitrile
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Isoserinnitrile 4a-d
Allgemeine Arbeitsvorschrift (vergl. Tab. 1)
0.05 mol des a-Aminonitrils 2a-d werden in einer eiskalten Mischung von 8 g konz. Schwefelsaure
und 25 ml Ethanol gelost. In Gegenwart von 4 g Raney-Nickel wird gemaR6)hydriert. Nach Aufnahme
von 1.3 bis 1.4 Molaquiv. Wasserstoff (6-8h) verdunnt man rnit der dreifachen Menge Wasser,
filtriert vom Katalysator ab und engt zur Entfernung des Ethanols i.Vak. auf ein Drittel des Vol. ein.
Die waBrig saure Losung wird zur Entfernung nicht basischer Produkte mehrmals mit wenig Ether
gewaschen. (Durch vorsichtige Neutralisation rnit gesattigter NaHC03-Losung bei -10" bis -15" laat
sich an dieser Stelle gemaB3)der a-Aminoaldehyd 4b erhalten.) Zur Gewinnung der Isoserinnitrile
4a-d wird die waBrige Losung nach Verdiinnen rnit einem gleichen Vol. gesattigter NaC1-Losung und
Zugabe von 30ml Ether auf -10" bis -15" gekuhlt. Bei dieser Temp. tropft man unter starkem
Ruhren eine Losung von 6 g KCN in 20ml Wasser hinzu bis das Reaktionsgemisch neutral reagiert.
Dann wird rnit gesattigter NaHC03-Losung schwach alkalisch gemacht, und man laat die Temperatur
auf 5" ansteigen. Nach 2 h wird der Ether abgetrennt und die Extraktion noch zweimal wiederholt.
Der nach Verdampfen des Ethers zuruckgebliebene Sirup kristallisiert spontan oder nach Anreiben
mit einem Glasstab. Man kristallisiert aus Diisopropylether oder Cyclohexan um.
Serinnitrile 6a-d
Allgemeine Arbeitsvorschrift (vergl. Tab. 1)
0.05 mol des Glycerinsaurenitrils 5a-d, hergestellt gemaB'), werden analog der Arbeitsvorschrift fur
a-Aminonitrile (s.o.) mit einer aquiv. Menge des entsprechenden Amins umgesetzt.
Die Darstellung der 0-Acetylderivate von 4b, 6b und 6c erfolgt gemla') rnit Acetylchlorid/Acetanhydrid (vergl. Tab. 1).
Literatur
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10 G.F. Morris und C.R. Hauser, J. Org-Chem. 26, 4741 (1961).
[Ph 4301
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