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Synthese des 3-Sulfaindolizidins 4-Sulfachinolizidins und 1-Aza-2-sulfa-bicyclo-[540]-hendekans.

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295. Bd.
1962, Nr. 8
615
Synthese dea 3-Sulfa~ndolizidinsund 4-Sulfachinolizidins
Substanz
I
Summenformel
(Mo1.-Clew.)
Eigenschaften
Losungsmittel
j
Cl?HI5N3O3
(309,3)
Schmp. oberh. 340"
sublimiert ab 260"
(Eisessig) Amax =
360 m!; (Eisessig)
Ber.: C 66,OO; H 4,88
1,65 m l 0 , l n HClO,
Gef.: C 65,88; H 5,06
1,62 m l 0 , l n HClO,
Schmp. 253- 255'
(Athanol),sublimiert
ab 2205, 2.max =
360 mp (Methanol)
Ber.: C 67,64; H 5,67
Gef.: C 67,33; H 5,72
gelbe Nadeln (Diox.)
Schmp. 268-270'
E.max = 389 m p
(Methanol)
Ber.: C 77,73; H 5,95; N 11,82
Gef.: C 77,06: H H,02: N 11,11
C,,H,,N,O
(355,4)
XI1
Analysen
Ansrhrift: Doz. Dr. Fritz Eiden, Marburg/Lalin, Narbarher Weg 6.
2141. K. W i n t e r f e l d und W. H a r i n g
Synthese des 3- Sulfaindolizidins, 4- Sulfachinolizidins
und l-Aza-2-sulfa-bicyclo-[5,4,0]-hendekans*)
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Bonn
(Eingegangen am 23. Februar 1962)
Die Darstellung dieser bisher in der Literatur nicht beschriebenen Verbindungen
gelang auf zwei Wegen:
1. 2-(2-Piperidyl)-athanoll)(I) lie13 sich nach Norton2) zum 2-(2-Piperidyl)-lchlorathan-hydrochlorid (11) chlorieren, d as mit Ammoniumsulfit Ammonium-2(2-piperidyl)-athan-l-sulfonatbildete. Ohne vorherige Aufarbeitung wurde letzteres
mit Phosphorpentachlorid in das Sulfochlorid (111)iibergefiihrt. Da dieses schwer
isolierbar ist, wurde das gesamte Gemisch zur Cyclisierung 30 Std. in absol. Toluol
gekocht. 3-Sulfaindolizidin (IV)entstand dabei in 28proz. Ausbeute bezogen a d 11.
--+
1,,NH*I
/\-(
I
/'
I
)'-(
CH,) ,S03NH,
NH-HC1
*)
2,
-+
I1
PCl,
/\-(
CH, ),SO,Cl
(,,&
HCl
€I.
I11
Syntheseweg 1
I)
CH,) ,C1
HCl
---+
"
I 1
IV
-
CH,
0,
Herrn Professor Dr. C. Rohinann zum 63. Geburtstag gewidmet.
M . Rink und H. Eich, Arch. Pharmaz. 293, 74 (1960).
T. R. Xorton, R. A . Seibert, A . A. Remm und T. W. Rergstrom, J. Anlei-. chem. SOC. 68,
1572 (1946).
616
AFcNv der
Phannazie
Winterfeld und Haring
2. AusbeutemaBig giinstiger erwies sich der zweite Syntheseweg. Hierbei wurde
TI mit Thioharnstoff zu 2-(2-Piperidyl)-athylisothioharnstoff-dihydrochloridumgesetzt, das sich durch Einleiten von Chlor bei 0' in 2-(2-Piperidyl)-athan-l-sulfochlorid-hydrochlorid (111) iiberfiihren lie& Aus I11 entstand bei zweitagigem Erhitzen in Toluol IV in einer Ausbeute von 63% bezogen auf 11.
Nach dem gleichen Reaktionsschema konnten wir auch 4-Sulfa-chinolizidin
(VIII) und l-Aza-2-sulfa-bicyclo-[5,4,0]-hendekan(XIII) synthetisieren.
''
INrH
(CH2)nOH
SO,CI,
--+
[)-(CH2)nCl
NH * RCl
\,/
S = C (NH,),
--+
IIn=2
V n = 3
X n = 4
VIn=3
X I n 3 4
111 n = 2
VII n = 3
XI1 n
=
4
IVn=2
VIII n = 3
XI11 n ==4
Svntheseweg 2
Als Ausgangsmaterial fur die Synthese von VIII diente 3-(2-Piperidyl)-propanol-(1)%) (V), das mit Thionylchlorid zu 3-(2-Piperidyl)-l-chlorpropanhydrochlorid
(VI)2, chloriert wurde. Einwirkung von Thioharnstoff fiihrte zum 3-(2-Piperidyl)propyl-isothioharnstoff-dihydrochlorid,welches beim Einleiten von Chlor bei Oo
3-(2-Piperidyl)-propan-l-sulfochlorid-hydrochlorid
(VII) ergab. Der RingschluB
zu VIII erfolgte in 7Oproz. Ausbeute bezogen auf VI durch Kochen in Toluol.
Fur die Darstellung von XI11 war als Ausgangsmaterial 4-(2-Pyridyl)-butanol
(IX) bzw. 4-(2-Piperidyl)-butanol (X) erforderlich, das sich nach CZemo3) aus
Picolinsaureester und Bernsteinsaureester gewinnen lafit.
Rooc
0
II
oder aus Vinylpyridin und Malonsiiureester iiher verschiedene Zwischen~tufen~)
5, :
3)
4,
5,
G . R. Clemo, G. R. Ramage und R. Raper, J. chem. SOC. (London) 1932, 2959.
F . Bohlmann, N . Ottawa und R . Keller, Liebigs Ann. Chem. 587, 162 (1954).
V . Boekelheide und 8.Rotechild, J. Amer. chem. SOC. 71, 879 (1949).
295. Bd.
617
S ynthese des 3-Sulfuindolizidins und 4-Sulfuchimlizidins
1962, Nr.il
/\/\
4
\'
I
I/
COOH
-coz
--+
\COOR
1
I
I1
bN
/
COOR
urn,
+
()-(cH,),oH
bN
IX
Beide Synthesen sind umstandlich und liefern ma13ige bis schlechte Ausbeuten.
Einfacher und mit hoherer Ausbeute (69% d. Th.) gelingt die Darstellung von IX
analog der des 3-(2-Pyridyl)-propanols von WaZter6)durch Eintropfen von Trimethylenoxyd in eine atherische Losung von Picolyllithium.
IX lie13 sich katalytisch zu 3-(%Piperidyl)-butanol (X) reduzieren, das mit
Thionylchlorid zu 4-(2-Piperidyl)-l-chlorbutan-hydrochlorid(XI) chloriert wurde,
welches rnit Thioharnstoff das 4-(2-Piperidyl)-butyl-isothioharnstoff-&hydrochlorid ergab. Die oxydierende Chlorierung bei 0" lieferte 4-(2-Piperidyl)-butan-lsulfochlorid-hydrochlorid (XII). Die Cyclisierung von XI1 zu XI11 gelang in Toluol
nur in lproz. Ausbeute. Wurde sie dagegen in Acetonitril, das durch einen Uberschu13 von Triathylamin vor dem freiwerdenden Chlorwasserstoff geschiitzt war,
durchgefiihrt, konnte XI11 in einer Ausbeute von 41 % erhalten werden.
Bei den von uns synthetisierten IV, VIII und XI11 sollten die H-Atome an dem
zur SO,-Gruppe a-standigen C-Atom durch den Feldeffekt beweglich sein. Urn den
Grad ihrer Acidifizierbarkeit zu untersuchen, wurde VIII durch 2Ostdg. Erhitzen
mit Natrium in Toluol in das Natriumsalz iibergefiihrt, wobei allerdings teilweise
Zersetzung eintrat. Die als leicht gelbliche Gallerte abgeschiedene Natriumverbindung wurde mit Xthyljodid umgesetzt und durch chromatographische Absorption an Aluminiumoxyd (Akt.-Stufe I) gereinigt. Die ersten Anteile des &hereluates enthalten 3-Xthyl-4-sulfachinolizidin (XIV) in farblosen langlichen Blattchen (aus Ather). Schmp. 51-53". Ausbeute 18% d. Th.
Mit Chloroform wurde eine Verbindung C,,H,,NO,S
eluiert, die keine sekundare
Aminogruppe enthielt, bestandig gegen Alkalilauge war und sich als N-Athyl-3(2-piperidyl)-propylathylsulfon (XV) erwies. Ihre Entstehung erklart sich dadurch,
rNo
\/
\ P B H 5
so2
/\
()N-(cH2)3-S02-c2H5
SO,Ne,
XIV
') L. A . Walter, Org. Syntheses 23, 85.
\ / \CH,-CH,
xv
W i n t e r f e l d und H a r i n g
618
Archiv der
Pharmazie
daB sich die intermediar gebildete Piperidylsulfinsaure unter nochmaliger Wasserstoffentwicklung zu Natriumsulfinat umsetzt, das rnit Xthyljodid zum Sdfon
reagiert. Durch das iiberschiissipe Xthyljodid wird der sekundare St,ickstoff alkyliert .
Beschreibung der Versuche
2 - ( 2 - P i p e r i d y 1) - a t h a n 01 ( 1) ) (I)
Farblose, feine Nadeln. Ausbeute 92% d. Th. (Lit. Say;,). Sdp.,, 109-l10c
74-78');
Schmp. 4 1 4 2 ' (aus Ather).
~
(Lit. Sdp.,,,,
2-(2-Piperidyl)-1-chlorathan-hydr~chlorid~)
(11)
Farblose. lange Nadeln. Ausbeute 89% d. Th. (Lit. 857;). Schnip. 163-164"
(Lit. 149' !).
(aus Athanol)
2 - (2 - P i p e r i d y l )- a t h a n - 1- s u l f o c h l o r i d - h y d r o c h l o r i d (111)
61 g (0,33 Mol) I1 und 25 g (0,33 Mol) Thioharnstoff werden in 400 ml Methanol p. a.
75 Std. am RiickfluS gekocht. Danach wird das Losungsmittel i. Vak. abdestilliert, das
Isothioharnstoffsalz, das als zahe, fast farblose, nicht kristallisierbare Masse zuriickbleibt,
mit 30 ml konz. Salzsanre versetzt und mit Wasser auf 300 ml aufgefullt.
Unter kraftiger Kiihlung mit einem Eis-Kochsalz-Gemisch und leichtem Ruhren wird
etwa 3 Std. bis zur bleibenden Griinfarbung ein Chlorstrom mit solcher Geschwindigkeit
eingeleitet, d a l die Temperatur der Losung zwischen 0' und 5' bleibt. I11 wird moglichst
kalt abgenutscht und sofort im Vaknumexsikkator getrocknet. Vollig trocken ist das Sulfochlorid einige Zeit haltbar.
Rohausbeute: etwa SO g = 96% d. Th. Schmp.: 124-135" (Zers.); I11 ist sehr leicbt
zersetzlich, daher konnte der Schmp. durch Umkristallisation nicht verbessert werden.
3- S u 1fa - i n d oliz i d i n (IV)
80 g (0,32 Mol) fein gepulvertes, trockenes I11 werden durch kraftiges Ruhren in 600 nil
absol. Toluol suspendiert und das Gemisch unter Durchleiten von Stickstoff 2 Tage am
RiickfluS gekocht. Die in den ersten 2 Std. starke HC1-Entwicklung 1aBt allmahlich nach
und ist nach 2 Tagen praktisch beendet, wobei der Festkorper groltenteils verschwindet.
Die Toluollosung .wird abgegossen, eingedampft und das zuriickbleibende gelbbraune 01
in 250 ml Ather gelost. Nach 24stdg. Stehen im Eisschrank wird filtriert und anschlieSend
deatilliert.
IV bildet ein gelbliches, eigenartig riechendes 61, das aus wenig Ather durch Abkiihlen
auf etwa - 30' in derben, farb- und geruchlosen Kristallen erhalten wird; gut loslich in
Alkohol, Aceton, Chloroform, Ather und Benzol, wenig in Wasser und fast. nicht in Petrolather.
Schmp.: 24-2(;-.
Ausbeute: 35 g = G3% d. Th. (bez. auf 11).Sdp.,,,,: 100-103',
Mo1.-Gew. gef. 173
C,H,,NO,S (175,2)
Ber.: C 47,97 H 7,48 N 7,99
S 18,30
Gef.: C 47,72 H 7,72 N 7,95
S 18,04
.
3 - ( 2 - P i p e r i d y 1) - p r o pa no1 - ( 1) 2 ) (V)
Farbloses, viskoses 61. Ausbeute: 90yh d. Th. (Lit. quant.) ; Sdp.,,,,:
Sdp.,: 102-103").
80-83
3 - ( 2 - P i p e r i d yl ) - 1- c h l o r p r o p a n - h y d r o c h 1o r i d ) (VI)
Farblose, lange Kadeln. Ausbeute: SOYA d. Th. (Lit. 86%). Schmp.: 13ti--1B8°
Athanol oder Aceton) (Lit. 157-159').
(Lit.
(aus
1962, Nr. 8
295. Bd.
Synthese des 3-Sulfaindolizidins und 4-Sulfachinolizidin
619
3 - ( 2 - P i per i d yl ) - prop a n - 1- s u 1f o c h 1or i d - h y d r o c h 1o r i d (VII)
Darstellung aus VT analog derjenigen von 111. Durch Einengen der Mutterlauge bei
20-25" (Badtemperatur) an der olpumpe erhalt man eine weitere, weniger reine Fraktion
von VII.
Feinkristallines, farbloses Pulver. Rohausbeute: etwa 84% d. Th. Schmp. : 139-1433
(Zers.).
4- Sulfa-chinolizidin (Vl11)
Darstellung aus V I I analog derjenigen von IV.
Fast farbloses, cigenartig riechendes 01, das aus wenig Ather durch Abkuhlen auf etwa
- 30" derbe, farb- und geruchloge Kristalle bildet. Gut loslich in hhanol, hceton, Chloroform, Ather und Benzol, wenig in Wasser, fast unloslich in Petroliither.
Ausbeute: 70% d. Th. (bez. auf VI). Sdp.,,,,: 105-107". Schmp.: 36-38".
C,H,,N02S (189,3)
Mo1.-Gew. gef. 194
Ber.: C 50,76 H 7,99 N 7,40 S 16,94
Gef.: C 50,99 H 8,21 N 7,39 S 16,62
4 - ( 2 - P y r i d y l ) - b u t a n o l - (1 ) (IX)
Unter stiindigem Durchleiten von trockenem Stickstoff gibt man zu 6,9 g (1 Mol)
Lithiumsand in 400 ml absol. Ather nach und nach eine Losung von 79 g (0,5 Mol) absol.
Brombenzol in 100 ml absol. Ather und riihrt so lange unter leichtem Erwiirmen, bis das
Lithium fast vollig verschwunden ist (5-6 Std.). I n diese Losung von Phenyllithium
werden innerhalb 30 Min. 46 g (0,5Mol) frisch destilliertes, trockenes a-Picolin eingetropft.
Man riihrt anschlieSend 1 Std. bei Raumtemperatur. Unter Kiihlung mit Eis-Kochsalz
und krtiftigem Ruhren werden innerhalb 30 E n . 35 g (0,6 Mol) Trimethylen~xyd~)
8, in
50 ml absol. Ather zugegeben, wobei die rote Farbe der Losung weitgehend verschwindet.
Nach weiteren 30 Min. werden unter Kuhlung 100 ml Wasser und 100ml Salzsliure
(d = 1,19) zugefugt, die wiilrige Schicht abgetrennt und unter Ruhren in eine warme
Losung von 111 g Natriumcarbonat in 200mlWasser gegossen. IX scheidet sich a h orangerotes 61 ab. Es wird abgetrennt und in 300 ml Chloroform aufgenommen. Vom ausgefallenen Lithiumcarbonat wird abfiltriert und letzteres nochmals mit Chloroform angeschliimmt
und abgesaugt. Nach dem Trocknen und Entfernen des Losungsmittels geht IX als farbloses, etwas viskoses 01 iiber.
Ausbeute: 52 g = 69% d. Th. Sdp.o,04:98-100" (Lit. Sdp.,: 127-128").
J o d m e t h y l a t : Gelbliche Blattchen, Schmp.: 98-99'
(aus Athanol).
4-(2-Piperidyl)-butanol-(
1) (X)
Die Hydrierung von IX zu X erfolgt analog derjenigen von 2-(2-Pyridyl)-iithanol zu I.
Farblose, kleine Nadeln. Ausbeute: 96% d. Th. Sdp.,,,: 90-92" (Lit. Sdp.,,: 149").
Schmp.: 4 7 4 9 " (aus Ather oder Ligroin).
4 - ( 2 - P iperi d yl ) - 1 c hlor b u t a n - h y d r oc hlori d (XI)
Darstellung analog dejenigen von VI. Farblose, feine, verfilzte Nadeln. Ausbcute: Sly;
d. Th. Schmp.: 121-122" (aus Sceton unter Zusatz von Aktivkohle).
C,H1,CLN (2122)
Ber.: C 50,94 H 9,03 N 6,60 C1 33,43
Gef.: C 51.00
H 8,72 N 6,5B C1 3 3 3
~
und Bissell, J. Amer. chem. Soc. 38, 2484 (1916).
C . R . Noller und R . ddavr,p, J. Amer. chem. SOC.AS, 1085 (1926).
') C. Bewick
8,
620
W d n t e r f e l d und H a r i n g
hrbiv der
Pharmazie
4-( 2 - P i p e r i d y l )- b u t a n - 1 -sulfochlorid-hydrochloric1 (XII)
Darstellung analog derjenigen von VII. Fiillt XI1 nicht aus, so wird die waBrige Lasung
nach dem Entfernen des uberschuesigen Chlors bei 20-25" (Badtemperatur) an der 01pumpe etwas eingeengt,.
Farblose, kleine Nadeln. Rohausbeute: etwa 90% d. Th. Schmp.: 112-117' (Zers.).
1 - Az a - 2 - s u l f a - bic y c l o - [ 5,4,0]- h e n d e k a n ( X I I I )
Zu der siedenden Lovung von 750 ml absol. Acetonitril und 60 g (0,6Mol) Triathylamin
gibt man unter Ruhren innerhalb von 6 Std. in kleinen Portionen 25 g rohes, tmckenes,
fein gepulvertes XI1 und kocht snschlieBend noch 15 Std. am RuckfluB. Die hellbraune
%sung wird auf dem Wasserbad eingedampft, der Ruckstand dreimal mit je 150 ml Ather
ausgekocht und das znruckbleibende Triiithylaminhydrochlorid auf der Nutsche mit Ather
ausgewaschen .
Die vereinigten Atherlosungen werden auf 200 ml eingeengt, mit Aktivkohle entfilrbt
und nach 24stdg. Stehen im Eisschrank filtriert. Bei der Destillation geht XI11 ah farbloses 61 iiber, das beim Kuhlen rasch zu einer farblosen, kristallinen Maase erstarrt.
Ausbeute: 6,7 g = 4104 d. Th. (bez. auf XT). Srlp.o,oz: 107-108°. Schmp.: 29..%-30,5'
(aus Ather).
Nol.-Gew. gef. 214
C9Hl,N02S (203,3)
Ber.: C 53,17 H 8,43 N 6,89 S 15,77
Gef.: C 52,96 H 8,57 N 6,80 S 16,03
3- A t h y 1- 4 - s ulf a - c h i n61 i zi d i n ( XIV)
9,5 g (0,05 Mol) VIII werden in 150 ml absol. Toluol gelost und unter Stickstoff rnit
1,2g (0,05Mol) Natrium 20 Std. unter hiiftigem Ruhren am RuckfluB gekocht, wobei die
Natriumverbindung als leicht gelbliche Gallerte ausfallt. Hierzu werden bei 60-70' unter
Riihren 15,6 g (0,lMol) Athyljodid innerhalb 20 Min. zugetropft. Nach weiterem Zstdg.
R.iihren wird die Toluollosung abgegossen, der Ruckstand zweimal mit je 100 ml Ather
ausgekocht und die vereinigten Losungen eingedampft. Der olige, braune Ruckstand wird
in 150 ml Ather aufgenommen, mit etwas Aktivkohle versetzt, filtriert und eingedampft.
Der Ruckstand, etwa 5 g gelbes 01, wird in wenig Ather gelost, iiber eine Siiule von 100 g
Aluminiumoxyd neutral, Aktivitiitsstufe I, geschickt. Man eluiert mit dther. I n den ersten
Fraktionen findet sich XIV. Farblose, liingliche Bliittchen, gut in org. Lijsungsmittdn,
aher kaum in Wasser loslich.
-1usbeute: 2 g = 18% d. Th. Schmp.: 51-53' (aus Ather oder n-Hexan).
Mo1.-Gew. gef. 216
ClOHl,NO2S (217,3)
Ber.:. C A5,27 H 8,81 N 6,45 S 14,75
Gef.: C 55,44 H 8,82 N 6,56 S 14,88
I n den nachfolgenden Atherehaten wurde etwa 1g unverandertes VIII gefunden.
Eluiert man anschlieBend mit Chloroform, so erhalt man N-Athyl-3-(2-piperidyl)-propyliithylsulfon (XV), das in wenig Ather aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert
und auf -70" gekuhlt wurde. Farblose Schuppchen, gut loslich in Wasser und org.
Iksungsmit,teln.
Ausbeute: etwa 1 g. Schmp.: 55-56" (aus wenig Ather oder n-Hexan).
Mol.-Gew. gef. 254
CI,H,,NO,S (247,4)
Ber.: C 58,26
H 10,19 N 5,66 S 12,96
Gef.: C 58,32 H 10,23 N 5,80 S 1 2 9
Aiiarlirift : Prof. Dr. K. Wintwfrld, Bonn, KrellZbergW-2g 26.
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