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Synthese einiger ╨Ю┬▒-Alkyl-╨Ю┬▒-piperidino-essigsureester 7. Mitteilung Uber Synthese spasmolytischer Substanzen

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Arehiv der
Pharmezie
Kloaa
182
Hydrolyse des Glykosides
90,4 mg Glykosid wurdcn mit 30 ccm lyoiger wiiflriger HCI im siedenden Wasserbad
erhitzt, von der farblosen Losung das gelbe Aglykon abfiltriert, niit Wasser H+ frei gewaschen und 2 Std. bei 120' im Trockenschrank und anschliebend im Vakuumexsikkator
getrocknet. AuRbeute 43,l mg (her. 44,7 mg).
Das Aglykon schmolz nach Rraunfarbung bei 305" C (Kofler).Das Absorptionsspektruni
stimmt nach Lage und in der Holie der Banden niit dem Spektrum von authentischem
Quercetin uberein.
Die saure Hydrolysenflussigkeit wurde mit basischer BleiazetatlBsung versetzt, von
PbCI, abfiltriert und iiberscliiissige Pb+2-Ionen durch Einleiten von H,S entfernt. Nach
kurzem Kochen zur Entfernung von H,S wurde die Losung im Vakuum auf etwa 1/3 ihres
Volumens eingeengt. Zur papierchromatographisohell Priifung der Zucker wurde diese
Losung in verschieclen komentrierten Flecken auf SchleicWer R: Schiill-Papier 2043b aufgetragen.
1,osungsmittclgemisch
a) n-Butanol-Eisessig-Wasser (4 : 1 : 5) und
b) Picolin (7Oo/,)-Wasser (28yo)-Ammoniak (2%). Gemisch b) erlaubt eine sehr deutliche Trennung der Glukose von evtl. vorhandener Galaktose. Das Entwickeln der Zucker
erfolgte mit Anilinphthalat nach Partridgel). Tabelle 1 bringt die Ergebnissc, nach denen
als Zuckeranteile nach hydrolytischer Spaltung Glukose und Rhamnose vorhanden sind.
Tabelle 1
~
I RF-Werte in 1
~~
~
a)
Glukose
Galaktose
Rhamnose
Zucker Nr. 1 von Betula hiimilis
Zucker Nr. 3 von Betnla hnnrilix
~~
l)
1.
II
~
:;;
037
~-~
1j
'
~
~~~
-
in b)
..~
~~
0,72
0,66
0,79
0,72
0,79
~
I . M. Partridge, Naturc [London] 164, 443 (1949).
-
1261. J o s e f K l o s a
Synthe se einiger a-Alkyl-a-piperidino-essigsauree ster
7. Mitteilung iiber Synthese spasmolyliseher Substanzen
(Eingegangen a m 8. J n n i 1953)
a-Cyklohexyl-a-piperidino-essigsaureester zeigten sich in orientierenden Versuchen nicht allein spasmolytisch, sondern auch analgetisch wirksam, und zwar
ist die analgetische Wirkung starker als die spasmolytischel). Der Cyklohexylring
ist damit fur die Steigerung der analgetischen Wirliung entscheidend, denn steht
an deren Stelle ein Phenylkern, so sind die Verbindungen zwar auch analgetisch
wirksam, aher vie1 schwacher2). Es war daher von Interesse, nun solche Verbindungen zu untersuchen, die a n Stelle der Cyklohexylgruppe einen aliphatischen
Rest, eine Alliylgruppe, enthalten. I n diesem Sinne wurde als Gruppierung zu~~
.
Josef Klosa, Syntheve qla.anolytischer Subatanzen, 8. Mitt., Arch. Pharinaz. Ber. dtsch.
pharm. Ges. (im Druck).
2, Derselbe, ebenda 285, 332 und 401 (1952).
l)
Bd. 286./58
1Y.53. Nr. 10
S!pthese einigcr u-8lkyl-a-piperidino-essigsaureester
483
nachst die Isobutylgruppe gewahlt3). Isobutylbromid wurde mit Benzylzyanid bei
Gegenwart von Natriumamid zu a-Phenyl-a-isobutyl-azetonitril (I) umgesetzt :
I-YH-CN
c H,
I
HuC- CH--C'H3
I
I lieu sich nun mit Piperidinoathylchlorid zu a-Phenyl-a-isobutyl-a-(N-piperidinoathy1)-azetonitril (11), mit Dimethylaminoathylchlorid zu a-Phenyl-a-isobutyl-a-(N-dimethylaminoathy1)-azetonitril
(111) und mit D iathylaminoathyl(IV) bei Gegcnchlorid zu Phenyl-a-isobutyl-a-(N-diathylaminoathyl)-azetonitril
wart von Natriumamid kondensieren :
B
R
<
--
CH,-CH,-N'
I
>-g-m
(:H,--c'H,-N/
CH,
,C'H,--CHz
;CH,=IJ
\ CH,-CH,
CH,
' = TII
CH,
Die Nitrile 11, I11 und IV lieWen sich durch verseifende Veresterung mit Methanol,
Athano1 und Isopropylalkohol bei Gegenwart, von Chlorwasserstoffgas in die entsprechenden Ester (V-XIII) uberfuhren :
H,C-CH-CH,
I
H,C- CH-CH3
I
H,C- CH-CH,
I
CH,
\
_3)
no&
\-LOR,
I
CH,-CH,-K/
/
C,H,
R, XI
RJ-- XI1
R,- XI11
OCH,
OCtH,
- OC,H,
- -
-
-
'W,
~
Die Synthese von Substanzen mit hoherrn Alk? lkettrn ist Ausgangspunkt weiterer und
Synthesen.
33*
484
~
~
-
_
K l o h (1
_
_
~~
-
Archiv der
Pharmazie
I)ie Ester sind flussig, sie konntcii nicht zur Kristallisation gebrncht werden,
chenso mufitc wegen Zersetzungsgcfahr auf eine I)est,illation verzichtct, werderi.
Nacli orientierenden Versuclien zeigten sic11 dime E s t e r n u r s1)asmolytiscli wirksam. Einc analgetische Wirkung (Schu.anzphlnomen) kcinnte nicht heoliaclitet
nerdcii.
Heschreibuiig drr Yersaclie
a - P h c I I 1 - 11- i so b II t y I - a c c t o 11i t r i 1 (I)
iii gcpiilvertes und abs. trockcncs Natriumaniicl wurdcn niit 80 ccm abs. Beiizol
iii eincni iiiit liiickfluBkiihler, Thermometer uiid .liiilirer verselienen lluridkolhen iibergossen. lTiiter lnbliaftern liiihren wurden i i i ~ i ibei 30--40" C1 65 g Ueiizylcyanicl inuerhalh
90- 120 Min. zngctropft. 13s w i d e streng darauf gcachtet, daB die Temperatur iiiclit
iiher 40" (: sticg. Andernfalls rriiljlarig der Versuch, und es bildeten sich andere Iciirper
(offenbnr a-Phcnyl-a,u-diisobutyl-acetonitril), die iiiclit iililier untersucht wurden. Nun
wurcle nnf 10" C abgekuhlt. Bei 10-20" C (ahcr niclit hiiher !) wurden 83 g Tsobut,ylbromid
innerlinlh 1-2 Std. zugetropft. Nun wurde die Ternpcrat,ur innerhalb eirier wciteren Sturide
auf 50--70" C' gest,eigert und bei 60- 70" C! iioch drei wcitere Stunderi erhitzt. Nach Abkuhlen iind Stellen iiber Piaclit wurde das R,cakt,ioiisgut vorsiclitig mit 200 ccm 25%igcni
Alkoliol versetzt. Die Schichten wurdeii nach kureeui Umschuttelii voneinander getrennt.
Die waBrigc Liisung wurde noch zwcimal uiit je 100 ccm Iknzol ausgescliiittelt. Die vercinigten benzolisclicn Auszuge wurden dnraufhin zunaclist mit 0,2n-Salzsaure, liieranf
iioch dreininl niit Wasser gewasclien, mit wasserfrciem Natriumsulfat getrocknet, Benzol
94- 100" C)
im Vakuurn vcrclanipft und der Ruckstand i m Vakuum rektifiziert. Bci KP1 :
wurden 43 g I aufgefangen. Schwacli gelhcs 61, loslich in den iiblichen organischrn
Liisungsmitteln, uiiloslich in Wasscr, Saurcn uiicl Alkalien.
C!,2H16N(173)
Bcr.: C 83,23'j/, H 8,667;) N S,090;,
Ckf.: )) 83,41'3, B 8,53",
B 8,OOn,
a - P 1i e n y 1- I X ixo h 11 t y I IY - ( N - p i pc r i d i no a t h y 1)- a c e t o n i t r i 1 ( I I )
14 g I wurtlen mit 8 g fein gepulvertem Natrinmnmid in 120 ccm nbs. Benzol versctzt. Es w i d e zunachst bei 30" C 1 Std. geruhrt, d a m noch eine weitere Stunde bei
40" C, schliel3lich wurde rioch 20 Min. auf 60-60" C crhitzt. Bci dieser Tcmperatur wurden
unter Riihren feiii gcpulvertes uncl sorgfiiltig gctrocknetes 1'i~~cridinoat,h_vlclilorid-Hydrochlorid eingetragen. (Es lieB sich jedocli iioch heyueincr mit der freien Base arbeiten.) Nun
wurtle die Ternperatur innerlialb 1 Std. auf 60-70" C geuteigert. Bei dicscr Tenipcrat'ur
wurde iioch 2 Std. erhitzt und schlicl3lich nodi weitme 90 Min. gekocht. Kacli Stehen
iiber Nacht wurde das lieaktionsgiit mit 120 ccm Wasser versctzt, durcligcscliiitt,clt, die
wkWrige Lnuge abgetrenut und die benzolische Losung cler Rase zweimal mit je 150 ccm
~
~
211-Salzsiinrc ausgezogen. Die vcreiiiigten salzsauren Ausziige wurden alkalisch gcmacht
nnct mit Bcruol nusgescliiittclt. Nacli Trocknen dcr Benzollosurigen mit waeserfreieni
h'atriumsulfat wurde das Losungsmittel im Vakuum verjagt. Unumgesetztes Piperitlinoathylchlorid wurde im Vakuum abdestilliert. Der olige brauiiliche Riickstancl wurde mit
sehr weiiig alkoliolischer Salzshurc aufgenomnien uiid mit vie1Ather versetzt. Nach kurzeiii
Steheii im Eisschraiik kristallisicrte das H.ydrochlorid aus, welches dreimal durch Liiseri
in Alkoliol iincl Fiillcn niit Ather umkristallisiert wurde. Schmp. 194-~-196" C (linter
Zersctzung).
C,,H,,n', . HCI (320)
Her.: N 8,75:,'); Gef.: K 8,82c,',
Analog dargcstellt wurden :
c(
- 1'11 cn y 1- a- is0 bii t y l -a- ( N - dirne t.h y l a niiiioii t I i y I ) - a cc torii t r il ( L 11)
Aus T mid Dimcthylaniinolithylclilorid . Hyrlrochlorid Schiiip. 242- 244" c'.
C1,H,,iN',. HCl (2x0)
I h . : N 10°,; Ckf.: N 10,lln,,
Bd. 286.158
Synthese einigei a-dlkyl-a-piperidino-essig~~ureester
1953, Nr. 10
485
a - P h en y 1-a - is o b u t y 1-a - ( N - d i E t h y la mi n o il t h y 1) - a c e t o n i t r il ( I V )
Am I und Diathylaininoatliylchlorid * Hydrochlorid Schmp. 133- 135" C.
CI,H,,N,
HC1 (308)
Ber.: N 9,09yo; Gef.: N 9,2176
E s t e r v o n 11, I11 uiid I V
3 g eines Nitrils (11,111, IV) wurden in 40-80 ccm des entsprechenden Alkohols gelost. I n diese Losung wurde bei gewohidicher Temperftur 3 Std. lang ein gleichmiiBiger
uiid langsamer Chlorwasserstoffstrom eingeleitet. Nun wurde das Reaktionsgut auf dem
Wasserdampfbade unter weiterer Einleitung von Chlorwasserstoffgas auf 50- 80" C erhitzt. Nach Stehen iiber Nacht in einem verschlossenen Kolben wurde der iiberschiissige
Alkohol im Vakuum verjagt. Der Riickstand wurde unter Kiihlung mit Wasser versetzt
und alkalisch gemacht. Es wurde rnit Benzol ausgeschiittelt. Die benzolische Losung wurde
rnit wasserfreiem Natriumsulfat gekrocknet (kurz !) und das Losungsmittel im Vakuum
verjagt. Der olige Riickstand wurde mit verd. Salzsaure aufgenommen, die salzsaure
Losung erneut alkalisch genischt, die milchigc Triibung wurde wiederum mit Benzol ausgeschiittelt, die Benzollosung mit Wasser niehrzre Male gewaschen, mit verd. Sodalosung
ausgeschiittelt, erneut mit Wasser gewaschen, echliel3lich mit wasserfreiem Natriumsulfat getrccknet, Benzol verjagt und der Riickstand im Vakuum bei KpI41 Std. auf
120" C zur Vertreibung fliichtiger Bestandteile erhitzt. E s hinterblieben schwacb gelb
gefiirbte, dickfliissige Ole, die fur die pharmakologischen Versuche in 0,l n-salzsaure aufgenommen und entsprechend verdiinnt wurden. Die Analysen der Ole ergaben befriedigende Werte. Die nachfolgende Aufstellung gibt die Ester an :
a-Phenyl-a-isobutyl-a-(N-piperidinoiithyl)-essigsiiuremethylester
(V), 01.
C,oH,lO,N (317)
Ber.: k 4,41%; Gef.: N 4,35%
a-Phenyl-a-isobutyl-a-(N-piperidinoithylm)
- e s s i g s & u r e & t h y l e s t e (r V I ) 01.
C,,H,,O,N (331)
Ber.: N 4,23%; Gef.: N 4,21%
a - P h e n y 1-a- is o b u t y 1- a - ( N p i p e r i d i n o ii t h y 1) - e s s ig s a ti r e i s o p r o p y 1e s t e r ( V I I )
.
~
01.
(345)
Ber. : N 4,05y0 ; Gef. : N 4,00%
Cl,H,,O,N (277)
Ber.: N 5,05y0; Gef.: N 5,21%
C,,H,SO,N
a -Phe n y 1-a - i s o b u t y 1-a - ( N - d i m e t h y l a m i n o a t h y 1)- e s si g s a u r e m e t h y le s t e r(VII1)
01.
a - P h e n y l - a -isobutyl-a-(N-dimethylamino~thyl)-essigs~ure~thylester
(IX)
01.
C,,H,SO,N (291)
Ber.: N 4,81y0; Gef.: N 4,50%
a - P h e n y l - a - i s o b u t y l - a -(N-dimethylaminoathyl)-essigs~ureisopropylester(X)
01.
C1,H,lO,N (305)
Ber.: N 4,59%; Gef.: N 4,31"/,
a - P h e n y 1-a i 8 o b u t y 1- a - ( N - d i ii t h y 1a m i n o ii t h y 1) - e s s i g s a u r e m e t h y 1e s t e r ( X I )
01.
C,,H,,O,N (305)
Ber.: N 4,59%; Gef.: N 4,43%
a - P h e n y 1 a - i so b u t y 1- a - ( N - d i a t h y 1a m i n o L t h y 1)- e s s ig s tiur e t h y le s t e r ( X II )
81.
C,,H,,O,N (319)
Ber.: N 4,38y0; Gef.: N 4,11%
a - P h e ii y 1-a- is o b u t y 1- a ( N d i ii t 11y l a m i n o a t h y I ) - e s s igs iiu r e i s o p r o p y 1- e s t e r
(XIII)
01.
C21H3~02N
(333)
Ber.: N 4,20%; Gef.: N 4,01%
~
~
- -
Anschrift des Verfassers: Dr. Josef Klosa, Berlin S\V 68, LindenstraBe 114
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