close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Synthese und anti-inflammatorische Wirkung von Estern entzUndungshemmender Carbonsuren mit Hydrocortison.

код для вставкиСкачать
317184
Ester entziindungshemmender Carbonsauren rnit Hydrocortison
421
Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 421-424 (1984)
Synthese und anti-inflammatorische Wirkung von Estern
entziindungshemmender Carbonsauren mit Hydrocortison
Henry Laurent*, Manfred Albring und Hans Wendt
Forschungslaboratorien der Schering AG, BerlidBergkamen, MiiUerstraDe 170-178,
D-lo00 Berlin 65
Eingegangen am 25. Februar 1983
Die Synthese der Ester 3-6 von Bendazac, Indometacin, Pirazolac und Ibuprofen mit Hydrocortison
(1)wird beschrieben. Die entziindungshemmende Aktivitat dieser Ester wurde im Vergleich zu
Hydrocortisonacetat (2) im Oxazolon-, Adjuvans-Odem- und Vasokonstriktions-Test untersucht.
Syntheses and Antiintlammatory Activities of the Esters of AntiphlogisticpUy Effective
Carboxylic Acids with Hydrocortisone
Synthesesof the esters 3-6 of bendazac, indometacin, pirazolac and ibuprofen with hydrocortisone (1)
are described. The antiinflammatoryactivities of these esters relative to that of hydrocortisone acetate
(2) were determined in the oxazolone, adjuvans edema, and vasoconstriction assays.
Vor rund 30 Jahren ist das Hydrocortisonacetat (2) als erster Corticosteroidester in die lokale
Therapie von entziindlichen Dermatosen eingefihrt worden’). Seitdem hat es zahlreiche Versuche
gegeben, die Wirksamkeit des Grundkorpers durch Veranderung des Saurerestes R zu verbessern.
Vor einiger Zeit hat Baiocchi2) das Hydrocortison (1) mit der ebenfalls anti-inflammatorisch
wirksamen (l-Benzyl-1H-indazol-3-yloxy)-essigsaure
(Bendazac) iiber das entsprechende Saurechlorid verestert. Dem Ester 3 (Bendacort), der inzwischen klinische Verwendung fmdet, wird bei
topischer Anwendung ein breiteres Spektrum an entziindungshemmenderWirkung zugeschrieben,
als Bendazac und Hydrocortison fiir sich allein zeigen3).
Es war unser Ziel, durch Veresterung von 1 mit anderen bekannten nichtsteroidalen
Entziindungshemmern zu einem aktiveren Wirkstoff zu gelangen. Wir synthetisiertendie
Ester 4-6 des Indometacin~~),
Pirazolacs5)und Ibuprofens6) ebenso wie Bendacort (3)
durch Reaktion von 1 mit den entsprechenden Carbonsauren mittels Dicyclohexylcarbodiimid und 4-Dimethylaminopyridin nach Neises und Steglich’) und untersuchten diese
Verbindungen im Vergleich zu Hydrocortisonacetat (2).
Pharmakologische Untersuchungen
Die topische antiinflammatorische Wirkung von Hydrocortisonacetat (2), Bendacort (3) und den
Verbindungen 4-6 wurde im Oxazolon-induzierten Kontaktekzem an der Maus gete~tet’?~).
Gegeniiber der urspriinglichen Methode von Asherson und Ptuks’, bei der das am Ohr induzierte
Ekzem durch Messung der Ohrschwellung mit Hilfe einer Mikrometerschraube erfolgt, haben wir ein
Verfahren entwickelt, das eine bessere Beurteilung der anti-inflammatorischen Wirkung von
Corticoiden erlaubt. Bei dieser Modifikation des Testes wird der Erst- und Zweitkontakt mit
036S6W3/64/0505-0421 $ M.50/0
0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1984
Arch, Pharm.
Laurent, Albring und Wendt
422
CH20R
I
co
R
-
1
1
CO-CH,
5
F
4
Oxazolon (4-Ethoxymethylen-2-phenyl-2-oxazolin-5-on)
an der Riickenhaut der Maus durchgefuhrt.
Am Tage des Zweitkontaktes werden den 25 g schweren Versuchstieren 0.2 ml einer lproz.
Evansblue-Losungin physiologischer NaC1-Losungin die Schwanzveneinjiziert. Genau 3h nach dem
Zweitkontakt wird die Priifsubstanz, in 50 pI Cetiol-HE gelost, auf das entziindete Hautareal von ca. 4
cm2 aufgetragen. Die Versuchstiere werden 24 h nach dem Zweitkontakt getotet, des behandelte
Hautareal wird prapariert und der Austritt von Evans-Blue in das Interstitium durch Extraktion des
Farbstoffes mit einem Formamid-Wasser-Gemisch(8 :2) und anschlieaende Messung im Photometer
bestimmt. Dieses Verfahren zeichnet sich durch eine besonders gute Reproduzierbarkeit aus.
Neben der topischen anti-inflammatorischen Wirkung im Oxazolon-Test wurde die systemische
Aktivitat der Hydrocortisonester 2-6 im Adjuvans-Odem-Test an der Ratte untersucht. Die hierbei
ermittelte Verminderung der Volumenzunahme der experimentell entziindeten Rattenpfote durch
das subcutan verabreichte Corticoid ist eine MeRgroBe fur die entziindungshemmende Wirkung der
Verbindung").
SchlieRlich wurde die vasokonstriktorische Wirkung der Verbindungen an der menschlichen Haut in
dem von Wells") beschriebenen Tesafilm-AbriR-Test untersucht. Hierzu wird das Stratum corneum
auf dem Riicken hautgesunder Probanden durch wiederholtes Aufkleben und AbreiRen einer
selbstklebenden Folie entfernt (20-40Abrisse). Auf dem entstandenen Erythemetreifen werden je 50
mg einer 0.1-, 0.001- und 0.00001proz. Zubereitung der Ester 2-6 in Wasser/Ol-Emulsion auf 4 cm2
groRe Felder aufgetragen. Als Vergleich dient die wirkstofffreie Wasser/Ol-Emulsion. Die
Vasokonstriktion erreicht nach 8 h das Maximum. Die Beurteilung erfolgt visuell, dabei werden
folgende Kriterien gewahlt: 1 = absolute Abblassung, 2 = geringes Resterythem, 3 = Erythem im
mittleren Bereich von unbehandelter und intakter Haut, 4 = Erythem mit geringer Aufhellung, 5 =
keine Abblassung oder verstarktes Erythem'2"3).
Wie aus der Tab. 1 hervorgeht, erwies sich Hydrocortisonacetat (2) in allen
Testanordnungen den iibrigen Verbindungen gegenuber als iiberlegen. Von den Estern
3-6 zeigte nur Bendacort (3) im Vasokonstriktions-Test in der hochsten Konzentration
von 0.1 % eine deutliche Aktivitat, die jedoch geringer als die von Hydrocortisonacetat
ausfiel. Diese Tendenz ist gleichfalls im Oxazolon-Test zu erkennen, in dem Hydrocortisonacetat eine ED,, von 14 mg/kg aufweist, wahrend Bendacort erst mit 32 mg/kg diesen
Wert erreicht. Die Verbindungen 3-6 zeigen im Adjuvans-Odem-Test, mit 30 mg/kg
31 7/84
423
Ester entziindunnshemmender Carbonsauren mit Hvdrocortison
Tab. 1:Entziindungshemmende Akfivitat der Hydrocorfisonester
Verbindung Oxazolon-Test Adjuvans-bdem-Test
EDSO(mg/kg) EDSO(mg/kg)
Vasokonstriktions-Test
0.1 %
0.001 % 0.00001 % 0 %
2
14
41
1.3
2.2
3.7
4.0
3
32
>30
1.8
3.2
3.5
4.0
4
30
>30
3.2
3.3
3.7
4.0
5
60
>30
3.8
3.5
3.7
4.0
6
70
>30
3.2
3.5
3.5
4.0
EDSo: Applizierte Menge in mg/kg Korpergewicht, die eine 50proz. Entziindungshemmung
gegeniiber der Kontrolle bewirkt.
appliziert, keine systemische Wirkung ,wahrend Hydrocortisonacetat in diesem Test mit
41 mg/kg die EDs0erreicht.
Aufgrund der von uns durchgefiihrten Untersuchungen konnen wir zeigen, daB
Bendacort (3) iiber eine rein topische entziindungshemmende Aktivitat verfiigt , die
jedoch deutlich geringer ist als die von Hydrocortisonacetat (2). Unsere Zielvorstellung, in
dieser Verbindungsklasse starker wirksame Vertreter zu erhalten, konnte nicht realisiert
werden.
Herrn P. Esperling danken wir fur praparative Mitarbeit.
Experimenteller Teil
Schmp.: Mettler FP 1 (2"Imin). - Opthche Drehungen: bei 22"0.5 g Subst. in Chloroformad 100ml. 'H-NMR-Spektren: Bruker WP 80 in CDCI, oder Deuteropyridin, TMS int. Stand. - IR-Spektren:
Perkin-Elmer 580 und 621,getemperte KBr-Tabletten. - W-Spektren: Cary 17,in Methanol. - Alle
dargestellten Verbindungen zeigten die erwarteten Spektren. Die Elementaranalysen wurden in
unserem Fachbereich Qualitatssicherung durchgefiihrt.
(I -Benzyl-I H-indazol-3-yloxy)-essigsaure-(ll~.I
7-dihydroxy-3.20-dioxo-4-pregnen-2I
-yl)-ester (3)
Z u einer Lijsungvon 1.81 g (5mmol) ll~.l7.21-Trihydroxy-4-pregnen-3.20-dion
(Hydrocortison) (1)
in 150 ml Methylenchlorid gibt man 1.41 g (5 mmol) (l-Benzyl-lH-indazol-3-yloxy)-essigsLure
(Bendazac), 60 mg 4-Dimethylaminopyridinsowie 1.25 g Dicyclohexylcarbodiimidund riihrt 4 h bei
Raumtemp. Man saugt vom gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab und engt das Filtrat i. Vak. ein. Der
Riickstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 33-37 % Aceton-Hexan eluiert man 2.11 g, die
nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Diisopropylether 1.56 g (50 % d. Th.)ergeben.
Schmp. 175.0".[aID= +108".Lit.') Schmp. 174176".C37H42N20,(626.8)Ber. C70.9H 6.76N4 3
Gef. C 71.0 H 6.85 N 4.3.
424
Laurent, Albring und Wendt
Arch. Pharm.
1-(4-Chlorbenzoy1)-5-methoxy-2-methyl-indo~-3-essigsaure-(11
p.17-dihydroxy-3.2O-dioxo-4-pregnen
21-yl)-ester (4)
Darstellung analog 3 durch Reaktion von 1 mit l-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-e~sigsaure (Indometacin). Ausb. 72% d. Th.Schmp. 148S"(Diethylether). [aID= +96".C4,,HH,ClN08
(702.3)Ber. C 68.4H 6.42C1 5.1 N 2.0Gef. C 67.9H 6.37C1 5.1N 1.8.
4-(4-Chlorphenyl)-l-(l-jluorphenyl)-pyrazol-3-essigsaure-(ll$.17-dihydroxy-3.20-dioxo-4-pregnen21-yl)-ester (5)
Darstellung analog 3 durch Reaktion von 1 mit 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-pyrazol-3-essigsaure (Pirazolac). Ausb. 75 % d. Th. Schmp. 226.6"(Ethanol). [aID = +106".C38H&lFN,06
(675.2)Ber. C 67.6H 5.97C15.3 F 2.8N 4.2Gef. C 67.6H 6.29C1 5.0 F 2.6N 4.1.
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsaure-(ll
f3.17-dihydroxy-3.20-dioxo-4-pregnen-2l-yl)-ester
(6)
Darstellung analog 3 durch Reaktion von 1 mit 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsaure (Ibuprofen).
Ausb. 41 % d. Th. Schmp. 152.8"(Ethanol). [aID = +118". C34H4606(550.7) Ber. C 74.2H 8.420
17.4Gef. C 73.8H 8.780 17.3.
Literatur
1 M. B. Sulzberger und V. H. Witten, J. Invest. Dermatol. 19, 101 (1952).
2 Dtsch. Offenleg. 2601 367 (1976), Erf.: L. Baiocchi; C.A. 86, 43917x (1977).
3 Drugs of Today XV, 435 (1979).
4 T. Y. Shen, R. L. Ellis, T. B. Windholz, A. R. Matzuk, A. Rosegay, S. Lucas, B. E. Witzel,
C. H. Stammer, A. N. Wilson, F. W. Holly, J. D. Willett, L. H. Sarett, W. J. Holtz, E. A. Risley,
G. W. Nuss und C.A. Winter, J. Am. Chem. SOC.85, 488 (1963).
5 H.Biere, E. Schroder, H. Ahrens, J.-F. Kapp und I. Bottcher, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.
17, 27 (1982).
6 S. S. Adams, K. F. McCullough und J. S. Nicholson, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. I78, 115
(1969).
7 B. Neises und W. Steglich, Angew. Chem. 90, 556 (1978).
8 G. L. Asherson und W. Ptak, Immunology 15, 405 (1968).
9 P.W. Askenase und G. L. Asherson, Immunology 23, 289 (1972).
10 J.-F. Kapp, H. Koch, J. Casals-Stenzel, M. Topert und E. Gerhards, Arzneim. Forsch. 26, 1463
(1976).
11 G. C. Wells, Br. J. Dermatol. 69, 11 (1957).
12 H. Wendt und R. Reckers, Arzneim. Forsch. 26, 1495 (1976).
13 H. Wendt und P. J . Frosch, Klinisch-pharmakologische Modelle zur Priifung von Corticoidexterna, Karger-Verlag, Base1 1982.
[Ph 7531
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
225 Кб
Теги
carbonsuren, synthese, entzundungshemmender, esters, inflammatorische, hydrocortisone, mit, anti, wirkung, von, und
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа