close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Synthese und H2-antagonistische Wirkung von 134-Thiadiazol-25-diaminen.

код для вставкиСкачать
319/86
85
H2-antagonistischeWirkung von 1,3,4-Thiadiazol-2,S-diaminen
Kristallevom Schmp. 95" (PetroletheriPentan).IR: 1610,1550-1520 cm-' (breit). 'H-NMR (CDCS):
S (ppm) = 329 (s, 3H, N(lFCH3); 3,24 (s, 2H, = C-CHTN); 2,60 (s, 2H, C H d ) ; 2,49 (s, 6H,
N(2)(CH&; 2,46-2,25 (breit, 4H, N - C W H 2 ) ; 2,18 (s, 2H, C H d ) ; 1,51-1,41 (breit, 6H,
N-CH+@&);
1,Ol (s, 6H, C(CH3)J. C1,H&O (2933) Ber.: C 69,6 H 10,65 N 14,3 Gef.: C
69,3 H 10.92 N 14,3.
N-[(4,4-Dimethyl-6-oxo-2-~'methylhydrazino-l
-cyclohexenyl)-methy Il-morpholinium-chlorid (3
HCl)
Darstellung analog 2 HCI. Gelbliche Kristalle vom Schmp.: 127-128' (Ethanol). Ausb. 70 %.
C16H3,N302@Cl@(331,9) Ber.: C 57,9 H 9,11 N 12,7 Gef.: C 57,6 H 9,42 N 12,9.
[(4,4-Dimethyl-6-oxo-2-trimethylhydrazino-l
-cyclohexenyl)-methyl]-dimethylammonium-chlorid
(4
*
HCI)
Darstellung analog 2 HCI. WeiBe Kristalle vom Schmp.: 113-115" (EthanoYEther). Ausb.: 90 %.
C14HBN30@Cl@(289,9) Ber.: C 58,O H 9,74 N 14,5 Gef.: C 57,8 H 9,99 N 14,5.
Literntur
1 J. B. Class, J. G. Aston und T. S. Oakword, J. Am. Chem. Soc. 75, 2937 (1953).
2 H. Böhme und K. Hartke, Chem. Ber. 93, 1305 (1960).
3 Dissertation P. Arz, Universität Diisseldorf 1984.
[KPh 3741
Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 8548 (1986)
Synthese und H,-antagonistische Wirkung von 1,3,4-Thiadiazol2,5 -diaminen
Syntheses md H2-AntagonisticArtivHy of 1,3,4-Thiidi~zole-2,5-diami11m
Kurt Wegner
Institut fiir Pharmazie der Johannes Gutenberg-Universität, SaarstraBe 21, D-6500 Mainz 1
Eingegangen am 22. August 1985
Die aktuelle Entwicklung von H2-Antihistaminika1)richtet sich verstärkt auf solche Verbindungen,
die anstelle offenkettigerpolarer Gruppierungen (Cyanoguanidin,Nitroethendiamin) Heteroarylendiamin-Systeme in der Seitenkette enthalten, wie Triazoldiamine oder das 1,2,5-Thiadiazol3,4-diamin2). Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, das mit letzterem isomere 1,3,4Thiadiazol-2,5-diamin mit Strukturelementenbewährter H2-Blockerzu kombinieren.
Die Synthese der Thiadiazolderivate 3a-f gelang durch Umsetmng der primären
Amine 1P-t mit 5-Brom-l,3,4-thiadiazol-2-amin
(2) in Gegenwart eines Protonenacceptors wie Carbonat oder Triethylamin. Der nucleophile Haiogenaustausch erfolgt bei
Raumtemperatur langsam (2-5 Tage), aber praktisch nebenproduktfrei, während beim
û3~233/8610101-ûû85S û2.5On
CD VCH VerlagsgesellschaftmbH,D-6940Weinheim, 1986
86
Wegner
Arch. Pharm.
Syntheseversuch mit dem 5-Methylthio-Analogen von 2 selbst in der Schmelze bei 130"
kein Thiadiazoldiamin dc festgestellt werden konnte.
la-f
R =
3a-f
2
a:
e:
H3C' N C J L - c H , - c H , - c r ~ ,
0
f: (-cH2
O-C H2-C Hz-C HZ
Die 'H-NMR-Spektren von 3a-f in [D,]DMSO weisen neben den typischen Signalen fiir die Reste R
(vgl. exp. Teil) ein Singulett bei etwa 6 = 6.25 ppm fiir die primäre und ein Triplett zwischen 6 = 6.80
und 7.00 ppm fiir die sekundäre Aminogruppe auf. Im IR-Spektrum sind die Aminogruppen durch 4
charaktenstische mittelstarke Banden bei 3410, 3300, 3150 cm-' (vNH) und 1640 cm-' (6NH)
vertreten. Der Thiadiazolnng erscheint bei 1535 cm-l als intensivste Bande des Spektrums.
Die Priifung auf Histamin H2-antagonistische Wirkung erfolgte am isolierten spontan
schlagenden Vorhof des Meerschweinchens nach der in3)beschriebenen Methode. Tab. 1
enthält die pharmakologischen Parameter von 3a-f zusammen mit Literaturdaten analog
substituierter Methylcyanoguanidine.
Tab. 1: Hhtamin H2-antagonCthcheAktivität von 3a-f und analogen Methylcyanoguanidinen arn
holierten spontan schlagenden Vorhof des Meerschweinchens
Verb.
3a
3b
3c
3d
3e
3f
relative Aktivität
Cimetidin = 1
N
X f S
C
[fiM 1
-log KB des analogen
Methylcyanoguanidins*
5.30 f 0.31
5.20 f 0.26
6.32 f 0.25
7.12 f 0.14
5.89 0.32
8.20 f 0.22
0.08
0.06
0.83
5.25
0.3 1
63.1
3
3
8
6
4
6
10
6.40 (Cimetidin)
6.33l)
7.216)
7.787) (Tiotidin)
-logKB
*
10
1
0.1
1
0.01
5.8S8)
8.139)
KB = Dissoziationskonstante des Pharmakon-Rezeptor-Komplexes,vgi."; F2k
s = Mittelwerî 2
Standardabweichung; N = Anzahl der Experimente; C = Konzentration von 3 im Organbad;
* Literaturwerte, auf Cimetidin = 6.40 normiert.
Wie der Vergleich der -log KB-Werte zeigt, fiihrt bei den HeteroarylmethylthioethylDerivaten der Ersatz der Cyanoguanidin-Gruppe durch das 1,3,4-Thiadiazol-2,5-
319186
H2-antagonistischeWirkung von 1,3,4-Thiadiazol-2,5-diaminen
87
diamin-System zu einem deutlichen Wirkungsabfall, wobei innerhalb der beiden Reihen
die substituentenbedingte Rangfolge die gleiche ist. So hemmen 3a und dessen
pyridylanaloges 3b den histaminstimulierten Frequenzanstieg des Vorhofs 10-20mal
schwächer als Cimetidin. 3c besitzt nur noch 13 % der Aktivität seines Cyanoguanidinanalogen, wegen des höheren Affinitätsbeitrages der DimethylaminomethylfranGruppierung erreicht es aber noch Cimetidin-Stärke. Ähnliche Verhältnisse findet man
bei 3d, das etwa die Aktivität von Ranitidin (-log KB = 7.20) aufweist. Bei den
Aryloxypropyl-Derivatenhingegen verursacht die vorgenommene Strukturmodifikation
keine signifikante Wirkungsänderung. 3f zeichnet sich durch etwa 6Ofache CimetidinAktivität aus, die allerdings nicht rein kompetitiver Natur ist, wie der Wert der Steigung
der Regressionsgeraden von 1,42 (95 % VB 1.19-1.65) im Schild-Plot') bei einem
Konzentrationsbereich von O. 1-0.005 vmol zeigt . Die Ergebnisse belegen erneut die
Sonderstellung des Piperidinomethylphenoxypropylrests bei der Wechselwirkung mit
dem H,-Rezeptor.
Experimenteller Teil
Schmp. (unkorr.): Büchi SMP-20. Elementaranalysen:Mikroanalytisches Laboratorium des Instituts
fiir Organische Chemie der Johannes Gutenberg-Universität,Mainz. 'H-NMR-Spektren:Varian EM
360 A; 6-Werte bez. auf TMS; Lösungsmittei [D6]DMS0.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung der I ,3,4-Thiadiazol-2,5-diamine 3a-i
10 mmol Dihydrohalogenidvon 1und 10 mmol 2") werden unter Erwärmen in 30 mi Ethanol gelöst,
mit Natriumcarbonatlösungauf pH 9 gebracht und bei Raumtemp. bis zur quantitativen Umsetzung
(2-5 d) gerührt. Die Lösung wird nach Zugabe von Wasser eingeengt, 3 mit Ethylacetat extrahiert
(bei 3a und 3d im Perforator) und aus den angegebenen Lösungsmitteln umkristallisiert. Steht 1 als
freie Base zur Verfiigung, so kann die Umsetzung vorteilhaft in THF unter Verwendung von
Triethylamin als Protonenacceptor durchgeführt werden.
N-[2-[[(5-Methyl-IH-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]-l,3,4-thiadiazol-2,5-diamin
(3a): Aus l a 2
HCl"). Ausb. 39 % d. Th.;Schmp. 177-179' (EthanoWasser); C$il4N6S2 (270.4) Ber. C 40.0 H
5.22N31.1,Gef. C39.8H4.93N31.2;'H-NMR: B(ppm) = 2.11 (s,3H;CH3),2.63(t,2H;SCHZ),
3.30 (m, 2H; CHTNH), 3.65 (s, 2H; CH2-S), 6.25 (s, 2H; NH,), 6.99 (t, 1H; NH), 7.40 (s, 1H;
Imidazol), 11.8 (br; Imidazol-NH).
N-[2-[(2-Pyridinylmethyl)thio]ethyl]-1,3,4-thiadia~ol-2,5-diamin
(3b): Aus l b 2 HBr"). Ausb. 58 %
d. Th.; Schmp. 114-116"(Acetonitril); CI0Hl3N5S2(267.4) Ber. C 44.9 H 4.90 N 26.2 Gef. C 44.9 H
4.92N26.4; 'H-NMR: 6 (ppm) = 2.68 (t, 2H; X H , ) , 3.32(m, 2H; CH2NH), 3.85 (s, 2H; CHTS),
6.27 (s, 2H; NH,); 6.96 (t, 1H; NH), 7.20-8.50 (m, 4H; Pyridin).
4
N-[2-[[[5-[(Dimethy~amino)methy~]-2-furt,3,4-t~iadiazol-2,5-diamin (3c):
Aus lc"). Ausb. 43 % d. Th.; Schmp. 93-94" (Acetonitril);Cl2Hl9N50S2(313.4) Ber. C 46.0 H 6.11
N22.3, Gef. C45.9H6.09N22.1; 'H-NMR: 6(ppm) = 2.12(s,6H;N(CH3),),2.64(t,2H;SCH2),
3.30 (m, 2H; CH2-NH), 3.36 (s, 2H; N-CH2), 3.76 (s, 2H; CH,S), 6.20 (m, 2H; Furan), 6.26 (s, 2H;
NH,), 6.95 (t, 1H; NH).
[4-[[[2-[(5-Amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)amino]ethyl]thio]methyl]-2-thiazolyl]-guanidin
(3d): Aus l d
. 2 HClI3)'.Ausb. 42 % d. Th.; Schmp. 178-179" (EthanoWasser); GHl4N8S3(330.5) Ber. C32.7 H
4.27 N 33.9, Gef. C 33.0 H 4.24 N 34.2; 'H-NMR: 6 (ppm) = 2.66 (t, 2H; S-CH2), 3.33 (m, 2H;
88
Wegner
Arch. Pharm.
CHrNH), 3.62 (s, 2H; CHz-S), 6.26 (s, 2H; NH,), 6.51 (s, 1H; Thiazol), 6.85 (br., 4H; (H2N),C),
6.94 (t, 1H; NH).
N-[3-[(1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-7-LFochinolinyl)oxy]propyl]-1,3,4-thiadiazol-2,5-diam~n(3e):
Aus l e . 2 HCl'). Ausb. 73 % d. Th.; Schmp. 153-155°(Acetonitril); Cl5H2,N5OS(319.4) Ber. C 56.4
H 6.63 N 21.9, Gef. C56.7 H 6.38N 22.1; 'H-NMR: 8 (ppm) = 1.94 (m,2H; O-CHrCH2), 2.31 (s,
3H; N-CH3), 2.54 (t, 2H; N-CH2), 2.72 (t, 2H; N-CH&H2), 3.27 (m,2H; CH2-NH), 3.42 (s, 2H;
N-CH,), 3.97 (t, 2H; O-CHz), 6.25 (s, 2H; NH2), 6.60-7.00 (m,4H; 3 aromat. H, NH).
N-[3-[3-(1-Piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-l,3,4-thiadiazol-2,5-diamin (30: Aus d).
Ausb. 55
% d. Th.; Schmp. 158-159" (Acetonitnl); C17HzsNsOS(347.5) Ber. C 58.8 H 7.25 N 20.2, Gef. C 58.8
H7.28N20.0; 'H-NMR: 8(ppm) = 1.25-1.55(m,6H;(CH2)3), 1.97(m,2H;O-CH,-CH2),2.30(m,
4H; N(CH2)2), 3.29 (m,2H; CH2-NH), 3.37 (s, 2H; N-CH,), 4.01 (t, 2H; O-CH,), 6.24 (s, 2H;
NH2), 6.75-7.25 (m,5H; 4 aromat. H, NH).
Im Verlauf der vorliegenden Arbeit wurde ein Patent14)bekannt, das die Darstellung von 3f aus dem
entsprechend substituierten Bithiohamstoff durch Zyklisierung mit Dicyclohexylcarbodiimid
beschreibt.
Literatur
1 T. H. Brown und R. C. Young, Drugs of the Future 10, 51 (1985).
2 J. P. Buyniski, R. L. Cavanagh,A. W. Pircio, A. A. Algieri und R. R. Crenshawin Highlightsin
Receptor Chemistry, Proceedings of the 2. Camerino Symposium on Recent Advances in
Receptor Chemistry, 1983, S. 195-215, Herausg. C. Melchiorre und M. Gianeila, Elsevier,
Amsterdam 1984.
3 A. Buschauer, S. Postius, I. Szelenyi und W. Schunack, Arzneim. Forsch. 35, 1025 (1985).
4 O. Arunlakshana und H. O. Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother. 14, 48 (1959).
5 J. M. van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 243, 299 (1963).
6 Dissertation A. Borchers, Mainz 1982.
7 T. O. Yeilin, S. H. Buck, D. J. Gilman, D. F. Jones und J. M. Wardleworth, Life Sci. 25,2001
(1979).
8 Dissertation K . Trumm, Mainz 1985.
9 Dissertation A. Buschauer, Mainz 1984.
10 G. Werber, F. Bucchen und M. Gentile, J. Heterocycl. Chem. 14, 823 (1977).
11 G. J. Durant, J. C. Emmett und C. R.Ganellin (Smith Kline & French Laboratones) D. O. S.
2 211 454 (9.3.1972); C. A. 77, 164704~(1972).
12 B. J. Price, J. W. Clitherow und J. W. Bradshaw (Allen & Hanburys Ltd.) D. O. S. 2734070
(9.2.1978); C.A. 88, 190580b (1978).
13 T. O. Yellin, D. J. Gilman, D. F. Jones und J. M. Wardleworth (Imperial Chemica1 Industries
Ltd.) D. O. S. 2817078 (2.11.1978); C.A. 90, 87452d (1979).
14 H. Toyofuku, Y. Tsunya, T. Kuroda, H. Aoki und H. Nagasawa (Wakamoto Pharmaceuticai
Co., Ltd.) DE 3426533 ( l i . 4.85).
[KPh 3751
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
228 Кб
Теги
134, synthese, thiadiazole, wirkung, von, antagonistische, diamine, und
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа