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Synthese und H2-antihistaminische Wirksamkeit von 2-Amidino-12-dihydro-3H-pyrazol-3-onen.

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2
Wegner
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 002-006 (1983)
Synthese und H,-antihistaminische Wirksamkeit von
2-Amidino-l,2-dihydro-3H-pyrazoI-3-onen+)
Kurt Wegner
Fachbereich Pharmazie der Johannes Gutenberg-Universitat , SaarstraBe 21, 6500 Mainz 1
Eingegangen am 1. Dezember 1981
Es wird iiber die Syntheseund H2-antihistaminischeWirksamkeitvon 2-Amidino-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-onen berichtet .
Synthesis and H2-AntihiitnminicActivity of 2-Amidino-1,2-dihydro-3Bpymzol-3-ones
The synthesis and the H2-antihistaminic activity of 2-amidino-l,2-dihydro-3H-pyrazol-3-ones
are
reported.
Seit der Einfiihrung des Histamin-H2-Rezeptorenblockers
Cimetidin (Tagamea) sind zahlreiche
neue Substanzen synthetisiert worden und zum Teil bis in die klinische Priifung gelangt. Viele dieser
Verbindungen enthalten das Strukturelement Het-CH2-S-CH2-CH,-X, wobei Het haufig 5-Methyl-4-imidazoly1, 5-DimethylaminomethyI-2-fury1oder 2-Guanidino-4-thiazolylbedeutet. Der Rest
X ist in der Regel eine zwar polare aber bei physiologischem pH-Wert nicht protonierte
stickstoffhaltige Gruppe, wie z.B. die Cyanoguanidin-Gruppe im Cimetidin (vgl. Abb. 1). Die
H2-antihistaminischeWirksamkeit bleibt erhalten bzw. kann bei gleichzeitiger Wirkungsverlangerung sogar erhoht sein, wenn die Guanidin-Struktur in ein Isocytosin-System eingebettet ist
(Oxmetidin’), SK&F 93 479’)). Auch die den Isocytosinen azaanalogen 3-Amino-1,2,4-triazin-5-one3)
zeigen zum Teil gute
sowie die um ein Ringkohlenstoffatom armeren 5-Amino-l,2,4-triazol-3-one4)
H,-antagonistische Wirksamkeit. Sie besitzen Aminoguanidin als gemeinsame Partialstruktur, das in
einen Heterozyklus integriert ist und dessen Basizitat durch eine benachbarte Carbonylgruppe
abgeschwacht ist (vgl. Abb. 1).
Im Rahmen dieser Arbeit sollte untersucht werden, wie sich die H,-antihistaminische
Aktivitat andert, wenn die Aminoguanidin-Struktur nur partiell in ein Ringsystem
5a-d mit
integriert ist . Es wurden zunachst die 2-Amidino-l,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one
als Substituent an der Amidinogruppe
einem 5-Methyl-4-imidazoiyl-methylthioethyl-Rest
untersucht . Dabei wurden am C-4 des Pyrazols Substituenten steigender Lipophilie
eingefiihrt, die sich in der Isocytosin-Reihe als affinitat~erhohend~)
erwiesen hatten.
+
Herm Prof. Dr. Hum Rochelmeyer zum 75. Geburtstag gewidmet.
0 3 6 5 - 6 2 3 3 / 8 3 / 0 1 0 1 ~5 02.50/0
0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1983
316183
3
2-Amidino-l,2-dihydro-3H-pyrazoI-3-one
N-CW
II
Ha-S-C Hz-C H2-NH-C-NH-C
H3
H et-C Hz-S-C Ha-C
H
$CHa
H
3 -Amino- 1,2,4- t r i a z i n - 5 - one
Cimetidin
N-NH
Y ‘
Het-CHrS-CH2-CH,-NH-C
NC=O
H
CHz-S-CHz-CHz-NH
CL
H
5-Amino-1,2,4-triazol-3-one
H
--
Oxmetidin
Qyt..,
H&’
Hsc\N-CHz&Hz-S-CH,-CH2-NH
N
H
SK&F 93479
H
tNc;3S-C
“HR
H2-C H2-NH-C-
0
H
2 -Amidino- 1,2 - d i h y d r o - 3 H - p y r a z o l - 3 -one
Abb. 1
4
Wegner
Arch. Pharm.
Die Synthese der Amidinopyrazolinone lehnt sich an die grundlegenden Untersuchungen von Losse et aL6)an. Ausgehend von den a-substituierten Formylessigsaureethylestern l a 4 sind die 3-Thiosemicarbazonopropionsaureethylester2a-d durch Erhitzen mit
Thiosemicarbazid in Ethanol erhaltlich. Diese zyklisieren in ethanolischer Natronlauge
3a-d. S-Alkybei Raumtemp. zu den 2-Thiocarbamoyl-l,2-dihydro-3H-pyrazoI-3-onen
lierung mit Methyliodid ergibt die 2-Methyithiocarbonimidoyl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one 4 a 4 , deren Isolierung durch Bildung einer Gallerte erschwert ist. Es wurde
daher auf Isolierung und Reindarstellung verzichtet und sofort mit 2-[(5-Methyl-4-imidazoly1)-methylthiol-ethylamin zu den 2-Amidino-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-onen
5a-d
umgesetzt.
Pharmakologie
Die H2-antagonistische Aktivitat der synthetisierten Verbindungen 5a-d wurde am
isolierten, spontan schlagenden Vorhof des Meerschweinchens nach der in 7, im Detail
angegebenen Methode gepriift. 5a und 5b zeigten bis zu einer Badkonzentration von
M keine H,-antagonistische Wirksamkeit. Die lipophileren 5c und 5d erwiesen sich
M als schwache Antagonisten vom kompetitivinicht
bei einer Badkonzentration von
kompetitiven Typ. Bei einer Badkonzentration von 10-6M wurden PA,-Werte 5 5,l
ermittelt. 5c und 5d haben somit ca. 5-10% der H,-antihistaminischen Aktivitat des
Cimetidins.
Frau Edda Sody danke ich fur die Mithilfe bei der Durchfiihrung und Auswertung der Experimente,
Herrn Peter Spengler fur die Uberlassung einer optimierten Vorschrift zur Darstellung der
Formylessigester.
Experimenteller Teil
Schmp.(unkorr.): Buchi SMP-20. Ekmentaranalysen: Mikroanalytisches Laboratorium der Johannes Gutenberg-Universitat, Mainz.
3-Thiosemicarbazono-propionsaureethylester2a-d
Aquimolare Mengen Formylessigsaureethylester la&) und Thiosemicarbazid werden in der
dreifachen Menge Ethanol 1-2h unter Ruckflu8 erhitzt. Nach dem Abkiihlen wird von nicht
umgesetztem Thiosemicarbazid abfiltriert und der Alkohol i. Vak. abdestilliert. Die zuriickbleibende
olige Substanz kristallisiert im Kiihlschrank. Die Reinigung von 2a-d erfolgt durch Umkristallisation
aus folgenden Losungsmitteln: 2a Wasser, 2b BenzoWetrolether, k EthanoWasser, M Methanol/Wasser.
2- Thiocarbamoyl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one
3a-d
2a-d werden rnit einer aquimolaren Menge 0,l M-ethanol. NaOH 2-5 h bei Raumtemp. geriihrt.
Nach Beendigung der Reaktion (dc-Priifung mit MethanollChloroformfEssigester (1+1+3) auf
Kieselgelplatten) wird die Losung auf ein Viertel ihres Vol. eingeengt und mit dem gleichen Vol.
Wasser verdunnt. Beim Ansauern der Losung mit Eisessig auf pH 6 fallen 3114 aus. Umkristallisation
von 3a-c aus EthanoUWasser, von 3d aus Methanol.
316183
5
2-Amidino-l.2-dihvdro-3H-~vrazol-3-one
2-{2-[(5-Methyl-4-imidazolyl)-methylthio]-ethylamidino}-l,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one
5a-d
3a-d werden in einer aquimolaren Menge 0,2M Natriumhydroxid in EthanoWasser (1+1) gelost
bzw. aufgeschlammt und mit der vierfachenmolaren Menge Methyliodid versetzt. Unter Ruhren wird
fur die quantitative Umsetzung zu 4a-d eine Reaktionszeit von 2-14h benotigt (dc-Priifung mit
MethanoVChloroformlEssigester (1+1+3) auf Kieselgelplatten). Wahrend dieser Zeit gehen
ungeloste Ausgangsverbindungenin Losung. Das Vol. wird i. Vak. auf ca. die Halfte eingedampft.
AnschlieRend werden aquimolare Mengen 2-[(5-Methyl-4-imidaolyl)-methylthio]-ethylamin-dihydrobromid und Natriumhydroxid hinzugefiigt und 24h bei Raumtemp. geriihrt. Das frei werdende
Methylmercaptan wird durch Unterdruck kontinuierlich entfernt. Nach Beendigung der Reaktion
(dc-Priifung mit Chloroform/Ethanol(4+ 1) auf Kieselgelplatten und Anfarbung mit 0,5 proz. waRr.
Echtblausalz) wird das Ethanol i. Vak. abdestilliert. Aus der waRr. Losung kristallisieren5114dc-rein
aus. 5a,b werden aus Wasser, 5c aus EthanoWasser und 5d aus MethanoWasser umkristallisiert.
~
~~
Substanz
3a
77
177
CsH7N30S
(1572)
3d
79
171
CllHllNjOS
(2333
5a
C
Ber.:
Gef.:.
H
N
41,4
41,7
6.45
6,47
20,7
20,7
44,2
44,4
6,96
6,75
19,3
19,7
49,O
49,4
7,81
7,92
17,i
17,3
55,9
56,O
6,13
6,05
15,O
15,l
38,2
37,9
4,49
4,48
26,7
26,4
42,l
42,2
5,30
5,31
24,s
24,s
48,2
48,7
6,58
6,66
21,l
21,3
56.6
56,6
4.75
4,72
18,O
18,l
494
49,l
6,16
6,08
28,s
50,6
50,6
6,54
6,55
27,2
27,2
53,s
53,6
7,19
7,19
25,0
24,9
58,4
5,99
5,95
22,7
22,4
Ausb.
S c h m ~ .Summenformel
~
% d . Th.
(Mo1.-Masse)
87
227
C12HlsN60S
(294,4)
583
28,6
6
Kreutzberger und Kreutzberger
Arch. Pharm.
Literatur
R.C.Blakemore, T.H. Brown, G.J. Durant, J.C. Emmett, G.R. Ganellin, M.E. Parsons und
A.C. Rasmussen, Br. J. Pharmacol. 70, 105 (1980).
R.C. Blakemore, T.H. Brown, G.J. Durant, C.R. Ganellin, M.E. Parsons, A.C. Rasmussen und
D.A. Rawlings, Br. J. Pharmacol. 74, 200 (1981).
Smith Kline & French Laboratories Ltd (Erf. T.H. Brown, R.J. Ife) DE 28 11 477 (16.3.78);
C.A. 89, 215 441t (1978).
Glaxo Group Limited (Erf. J.W. Clitherow et al.) EP 0016565 (1.10.80); C.A. 94, 192 345b
(1981).
Dissertation P. Spengler, Mainz, in Vorbereitung.
G. Losse, W. Hessler und A. Barth, Chem. Ber. 91, 150 (1958).
W. Schunack, H. Engler und E. Fritschi, Arzneim.-Forsch. 29, 595 (1979).
[Ph 5351
Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 006-009 (1983)
Antineoplastika, 14. Mitt.’)
Cyclohexylderivate der 5-aminomethinylierten Barbitursaure
Alfred Kreutzberger* und Elfriede Kreutzberger
Institut fur Pharmazie der Johannes Gutenberg-Universitat Mainz, SaarstraDe21, 6500 Mainz,
und Institut fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin, Konigin-Luise-StraOe2+4,
lo00 Berlin33 (Dahlem)
Eingegangen am 7. Dezember 1981
Aus der mit s-Triazin (1) durchfuhrbaren Aminomethinylierung der 1-Cyclohexyl- (2a) und
1,3-Dicyclohexylbarbiturslure(2b) gehen die korrespondierenden Cyclohexylderivateder 5-aminomethinylierten Barbitursaure 4a und 4b hervor. Insbesondere 4b vermag antineoplastische Effekte
auszulosen.
Antineoplastic Agents, XIV: Cydohexyl Derivatives of 5-(Aminomethinyl)-barbituric Acid
The aminomethinylation of 1-cyclohexyl-(2.) and 1,3-dicyclohexylbarbituricacid (2b) succeeds by
means of s-triazine (1).It leads to the cyclohexylderivatives4a and4b of 5-(aminomethiny1)barbituric
acid. Particularly 4b is capable of exerting antineoplastic effects.
Oxoheterocyclen stellen das gemeinsame Strukturcharakteristikum einer Reihel von Antineoplastika wie 5-Fluoruraci12),Hycanthon3), Bleomycin A;) und Etopsid’) dar. Dasselbe Strukturprinzip
liegt auch den in jungerer &it entwickelten 5-aminomethinylierten Barbitursauren zugrunde, von
und 5-Aminomethydenen insbesondere die 5-Aminomethylen-1,3-dimethylbarbitursaure6)
len-1-propylbarbitursaure’) auffallende antineoplastische Effekte auszulosen vermogen.
0 3 6 ~ 2 3 3 / a ~ o i o i -s~m.mm
w
0 Verlag Chemic GmbH, Wcinheim 1983
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