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Synthese und pharmakologische PrUfung von Pyridin-Analoga des Fentanyls.

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1010
Groflmnnn, Moser und Mutschlm
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 311,1010-1015 (1978)
Sigmar GroSmann, Ulrich Moser und Ernst Mutschler
Synthese und pharmakologischeP d u n g von Pyridin-Analoga des Fentanyls
Aus dem Pharmakologischen Institut fiir Naturwissenschaftler, Fachbereich Biochemie und Pharmazie der Johann Wolfgang GoetheUniversitat, Frankfurt/M.
(Eingegangen am 10. Januar 1978)
Es wurden Pyridin-Analoga vom Fentanyl-Typ synthetisiert und im hot-plate-Test auf analgetische und am Kaninchen auf atemdepressive Wirkung gepriift.
Synthesis and Pharmacological Screening of Fentanyl Analogues
Pyridine analogues of Fentanyl were synthesized and tested for analgesic activity according to
the hot-plate procedure with mice and for respiratory depressive action in the rabbit.
Die chemische Abwandlung der Struktur stark wirksamer Analgetika ist bis heute ein
vielgeubtes Verfahren, um Kenntnis zu erhalten uber die Anforderungen, die ein hypo
thetischer, makromolekularer Rezeptor') an seine Agonisten stellt. Ebenso eIwiinscht
ist es, auf diesem Wege zu Verbindungen zu kommen, die unter Beibehaltung der starken, analgetischen Wirkung weniger Nebenwirkungen (z. B. Sucht, Atemdepression)
zeigen. So wurde auch das Fentanyl (1)2*3) auf verschiedene Weise abgewande1t4-'):
1
1. Ersatz eines H-Atoms am Piperidinring durch andere Gruppen (CH3 Gruppe).
2. Substitution eines Wasserstoffatoms in aStellung an der CH2-CH2
-Seitenkette
am Piperidin-Stickstoff durch eine CH3Gruppe.
1
2
3
4
5
6
A.H. Beckett und A.F. Casy, J. Pharm. Pharmacol. 6, 986 (1954).
P.A.J. Janssen, Br. J . Anaesth. 34, 260 (1962).
P.A.J. Janssen, Franz. Pat. Nr. 2.430 M (1964); C.A. 62, 14634 e (1965).
T.N. Riley, D.B. Hale und M.C. Wilson, J. Pharm. Sci. 62, 983 (1973).
W.F.M. van Beyer, C.J.E. Niemeggers und P.A.J. Janssen, J. Med. Chem. 17, 1047 (1974).
J.L. Archibald, Brit. Pat. 1.411.782 (1975);C.A. 84,43875 r (1976). Brit. Pat. 1.411.783 (1975);
C.A. 84,43876 s (1976).
7 T.N. Riley und D.B. Hale, U.S. Patent 3.923.992 (1975);C.A. 84,84441 q (1976).
8 J.L. Archibald, U.S. Patent 3.869.463 (1975);C.A. 83,58661 w (1975).
Overlag Chemie, GmbH, Weinheim 1978
311178
Pyridin-Analoga des Fentanyls
1011
3. Ersatz eines Phenylrestes dieser Gruppierung durch heteroaromatische oder alicyclische Ringe.
4. Variation der Acylreste am Zentralatom Stickstoff.
5. Substitution des Benzolringes in 2-, 3- oder 4-Stellung mit Methyl- oder MethoxyResten.
Dabei wurde an dem mit dem Zentralatom verkniipften Benzolring - entsprechend
dem Junssen-Modell fk stark wirksame Analgetikag) - festgehalten und keine grundlegende Variation am Phenylrest vorgenommen.
Dieser Molekiilteil wurde in unserem Arbeitskreis durch Synthese neuer Verbindungen vom Fentanyltyp abgewandelt. Durch pharmakologische Priifungen wurden Struktur-Wirkungs-Beziehungenermittelt 'O-14). Als stark analgetisch wirksame
Verbindung wurde bei diesen Untersuchungen das N-(3-Pyridyl)-N-[1-@-phenylathy1)4-piperidyll-propionamid (3) gefunden. Die pharmakologische P r f i n g deutete hier
auf eine giinstige Relation von analgetischer Wirkung zu atemdepressiver Nebenwirkung hin.Spater w d e n das N(2-Pyridy1)- (2) und das N-(4-Pyridyl)-Derivat (4) in
die Untersuchungen einbezogen. Zur Synthese der Verbindungen wurden bekannte
Methoden in modifizierter Form nach folgendem Schema angewendet15-1q:
Dabei wurden die entsprechenden Aminopiperidine mit dem N-Akyl4piperidon zur
Schiffschen Base umgesetzt, aus der durch Hydrierung mit Natriumborhydrid das sekundare Amin erhalten werden konnte. Dieses wurde mit Saureanhydrid in das gewiinschte
Amid 3,4 ubergefkt. Das 2-Pyridyl-Derivat war bereits auf anderem Wege dargestellt worden'*) und wurde uns freundlicherweise von der Firma C.H. Boehringer,
9 P.A.J. Janssen, Pain, S. 233-238, Academic Press, London-New York 1968.
10 Dissertation W.Klein,'Maim 1974.
11 W. Klein, W. Back und E. Mutschler, Arch. Pharm. (Weinheim) 307, 360 (1974).
12 W. Klein, W. Back und E. Mutschler, Arch. Pharm. (Weinheim) 308, 910 (1975).
13 Dissertation K. Rdder, Maim 1976.
14 Dissertation S. Cro$mann, Maim 1977.
15 A.F. Casy, M.M. Hassan, A.B. Simmonds und D. Staniforth, J . Pharm. Pharmacol. 21. 434
(1969).
16 E. Schenker, Schweizer Patent Nr. 528 507 (1972);C.A. 78,58251 (1973).
17 P.A.J. Janssen und J.F. Gardocky, USPat. 3.141.823 (1964);C.A. 61,10689 a (1964).
18 A. Langbein, H. Merz, A. Walther und K. Stockhaus, Offenlegungsschrift2.341.965 (1975);
C.A. 82, 156121 n (1975).
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Arch. Pharm.
Groflmann, Moser und Mutschler
Ingelheim, zur Verfugung gestellt. Bei der pharmakologischen Prhfimg zeigten die Verbindungen 2,3und 4 starke analgetische Wirkung, wobei eine Abnahme der Wirkung
in der Reihenfolge 2-Pyridyl- > 3-Pyridyl- > 4-Pyridyl-Verbindungfestgestellt wurde.
2 war nur um den Faktor 1S, 3 um den Faktor 2.7 schwacher als Fentanyl (Tab. 1).
M e Substanzen verursachten die fd stark wirksame Analgetika typischen Merkmale
wie Straub'sches Schwanzphainomenund Manegenlaufen. Wie Fentanyl zeigten sie
einen raschen Wirkungseintritt; der maximale Effekt war bereits nach ca. 5 min erreicht. Nach etwa 30 min war die Wirkung fast vollstiindig abgeklungen (Abb. 1).
-
%
-
m
.
5
i o 1520
30
0,2mg/kg
1,
60
45
90 min
Abb. 1: Vergleich der Wirkungsintensitiit und dauer von 2,3,4 sowie Fentanyl(1)
Die Toxizitat nimmt in gleicher Weise wie die analgetische Wirkung von 2 uber 3 nach
4 hin ab (Tab. 1).
Tab. 1: Anulgetfsche Wfrkungund Toxfzftdt
LDm, 4 b a )
Substanz
ED#), mg/kga)
Nr.
(hot-plate)
1
2
3
4
0,os
0,14 (0,09-0,19)b)
0,26 (0,2-0,4)
4,l (3,5-5,0)
a Bezogen auf die freie Base
41
66
78,5
110
(43-39)
(54,7-79,6)
(100,7-75,l)
(99,4-121,6)
Relative Wirksamkeit
bezogen auf Fentanyl
1,oo
0,66
0,36
0,02
b Vertrauensgrenzen,p = 0,OS
Mit dem Absinken der analgetischen Wirkung zeigte sich bei den Tests auf Atemdepression am Kaninchen erwartungsgemtii3ein Ruckgang der Atemhemmung. Am stark-
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Pyridin-Anabga des Fentanyls
sten atemdepressiv wirkte 2 mit einer EDs0 von 8,s pg/kg (Fentanyl8,O pg/kg). Bei
3 und 4 war diese Wirkung wesentlich schwacher ausgepriigt (Abb. 2).
%
Ij
20
0,
I 0
10
IPhS(1?I
100
1000 pg/kg
Abb. 2: Hemmung des Atemminutenvolumens (AMV)am Kaninchen in Ab-igkeit
Dogs; die Werte stellen i S,- dar (N = 5-6).
x
von der
Tab. 2: Atemdepressive Wirkung
Substanz
Nr
EDso; 4 b a )
.
ED50 (Atemhemmung)
ED9 (Analgesie)
0,008
0,0085
0,075
2,600
0,09
0,06
0,3
0,6
a Bezogen auf die freie Base
In Tab. 2 sind die EDSo-Werteder Atemdepression sowie die Quotienten
ED50 (Atemhemmung)
zusammengestellt.
EDs0 (Analgesie)
Aus Abb. 2 und Tab. 2 geht hervor, dai3 bei den verschiedenen wridylderivaten
analgetische und atemdepressive Wirkungsstarke nicht parallel verlaufen, sondern vor
2 zu 4 die analgetische Komponente relativ gesehen stiirker zum Tragen kommt. Es
erscheint somit auch in der Fentanylreihe moglich, durch strukturelle Abwandlung
eine Verringerung der unerwiinschten Atemdepression bei erhaltener Analgesie zu er
reichen.
Der Dr. Robert F'fleger-Stiftung, Bamberg, danken wir fiir eine groDziigige Sachbeihilfe.
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Grofimann, Moser und Mutschler
Arch Pharm.
Expenmenteller Teil
Schmp. : Apparatur SMP-20 nach Tottoli der Fa. Buchi, Schweiz (nicht korr.) Elementaranalysen:
Institut fiir Org. Chemie, Universitat FrankfurtlM und Mikroanalytisches Labor der Chemischen
Institute der Universitat Mainz. DC: Kieselgel60 F 2 s auf Alufolie ,,Merck", FlieBmittel: Methaml bzw. Chloroform/Methanol(85 + 15) in Ammoniakatmosphiire. Detektion: Dragendorff s
Reagens. Die Struktur der Verbindungen wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie gesichert.
l-(p-Phenylathyl)-4-(3-pyridyidyLrnino)-piperidin
3 3 5 g (0,025 mol) 3-Aminopyridin werden unter Zusatz von 10 mg pToluolsulfonsaure und
5,l g (0,025 mol) l-(p-Phenylathyl)4-piperidon in 200 ml Toluol gelost. Am Wasserabscheider
wird 5 h zum Sieden erhitzt und die Losung i. Vak. eingedampft. Der Ruckstand wird mit Natriumborhydrid in Methanol reduziert. Nach Zusatz des gleichen Vol. Wassers zu der methanolischen
Losung wird das Methanol weitgehend abgezogen. Die warige Losung wird mehrmals mit Ather
extrahiert. In den vereinigten atherischen Phasen l U t sich dc neben dem sek. Amin noch uberschussiges prim. Amin nachweisen. Die organische Losung wird mehrmals mit Wasser gewaschen
und uber MgSO4 getrocknet. Die gut gekuhlte atherische Losung wird zwecks Abtrennung des
uberschussigen primaen Amins tropfenweise rnit einer gesattigten Losung von Weinsaure in absol.
bithanol versetzt, bis keine Fallung mehr erfolgt. Die Losung wird zur quantitativen Abscheidung
6 h bei 7 'gehalten. Die wealichen Kristallplattchen werden in Wasser gelost. Nach Alkalisieren
der waDrigen Losung mit Natronlauge wird mit bither extrahiert. Aus der Atherphase kristallisiert
spontan das gewiinschte sekundire Amin in langen weiDen Kristallnadeln aus. Diese werden nochmals aus Ather umkristallisiert. Schmp. 80-81'; Ausb. 5,6 g (79 % d. Th.). ClaH2~N3(281,2):
Ber.: C 76.8 H 8.24 N 14,9; Gef.: C 76.5 H 8.23 N 15.9.
N-(3-@ridyl) -N-[ l-(p-phenylirthyl)-4-piperidyl{propionamid ( 3 )
4 3 g (0,016 mol) l-(p-Phenylathyl>4-(3-pyridylamino)-piperidinwerden mit 4,16 g (0,032 mol)
Propbndureanhydrid in 150 ml Toluol ca. 7 h am RuckfluD zum Sieden erhitzt. Der Reaktionsverlauf wird dc verfolgt (Flidmittel: Methanol). Nach dem Abkiihlen auf 20' wird die Losung
mit 100 ml2Oproz. Natronlauge versetzt und wahrend 30 min bei Raumtemp. geriihrt. Nach Abtrennen der alkalischen warigen Phase wird die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen,
uber Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. zu einem honiggelben 01eingedampft. Aus bither
laistallisiert 3 in feinen weii3en Kristallnadeln. Schmp. 116-117'; Ausb. 4,8 g (89 % d. Th.).
C21H27N30 (337,4); Ber.: C 76.8 H 8.24 N 14.2; Gef.: C 76.5 H 8.23 N 15.3.
l-(p-Phenykithyl)-4-(4-pyridylamino)-piperidin
2,26 g (0,024 mol) 4-Aminopiperidin, 4,06 g (0,02 mol) N-(2-Phenylathyl)-4-piperidon und 4 mg
pToluolsulfonsaure werden in 100 ml Toluol5 h a m Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Dann
f@t man ca. 50 g Molekularsieb 4 A (Perlform ,,Merck") hinzu, erhitzt weitere 8 h a m RuckfluD
und filtriert heii3 ab. Aus der Losung kristallisiert nach Erkalten nicht umgesetztes 4-Aminopyridin
aus, das abgetrennt wird. Das Filtrat wird i. Vak. eingeengt und mit Natriumborhydrid in Methanol (60 ml) reduziert. Nach Zusatz des gleichen Vol. Wassers wird eingeengt und die wPrige Losung
mit bither extrahiert. Die vereinigten atherischen Phasen trocknet man mit Natriumsulfat. In der
Kalte kristallisiert dasgewunschte Produkt in farblosen Plattchen aus. Schmp. 134-135'; Ausb.
3 , 0 g ( 5 3 % d . T h . ) . C 1 8 H ~ N 3( 2 8 1 , 2 ) ; B e r e : C 7 6 . 8 H 8 . 2 4 N1 4 . 9 ; G e f . : C 7 6 . 8 H 8 . 1 6 N 1 4 . 9 .
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Pyridin-Analog0 des Fentanyls
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N-(4-PyridylJ-N-[ I - (P-phenylathyl)-4-piperidyl1-propionamid (4)
2,O g (7,l mmol) l-(gPhenylathy1)-4-(4-pyridylamino)piperidin und 9,2 g (0,07 mol) Propionaureanhydrid in 60 ml Toluol werden 12 h am RiickfluD erhitzt und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Aus XtherlPetrolather kristallisiert 4 in farblosen Kristallen aus. Schmp. 103-104';
Ausb. 1,5 g (65 % d . Th.) C21H27N30 (337,4); Ber.: C 74.7 H 8.07 N 12.5; Gef.: C 74.9 H 8.07
N 12.5.
Pharmakologische Methodik
priifung auf analgetische Wirkung
Die Verbindungen 2-4 wurden nach der hot-plate-Meth~de'~)
auf analgetische Wirkung gepriift.
Dazu wurden ihre wiiDrigen Losungen (HC1-Salze) i.p. Gruppen von 10 Mausen injiziert. Die
Temp. der Heizplatte betrug 56iO,Ol0. Die Ausgangsreaktionszeit der einzelnen Tiere wurde 5 und
10 min. vor der Applikation der Substanzen gemessen, die beiden Werte wurden gemittelt. Nach
der Applikation wurde die Reaktionszeit nach 5 , 1 0 , 1 5 , 2 0 , 3 0 , 4 5 , 6 0 , 9 0 und 120 min. gemessen. Die Reaktion der einzelnen Tiere wurde dann als positiv angesehen, wenn die Reaktionszeit
nach der Applikation liinger als 30 Sek. war oder wenn das 3fache der Ausgangseaktionszeit
mindestens 3mal iiberschritten wurde. Mause mit einer langeren Ausgangseaktionszeit als 8 Sek.
wurden aussortiert. Als Vergleichssubstanz diente Fentanyl. Die rechnerische Ermittlung erfolgte
nach Litchfield und Wilcoxonm).
Prifung auf atemdepressive Wirkung
Kaninchen yon 1,5-2 kg wurden durch Injektion von 6 ml/kg einer 25proz. Urethanlosung in
die Ohrrandvene narkotisiert und auf einem beheizten Operationstisch fixiert. Die Trachea wurde
stumpf freiprapariert und mit einer Kaniile versehen, die iiber ein Staudruckrohr nach Fleisch
(Typ 00) an einen Differenzdrudcgeber (Statham PM 97 TC) angeschlossen wurde. Das MeDsig~l
gelangte zur Ermittlung des Atemminutenvolumens auf einen Pneumotachometer (Heme). Als
Recorder diente ein He 18 (Hellige). Die Verbindungen wurden a l s warige Losungen (HC1-Salze)
in Abstkden von 15 min. in die Ohrvene appliziert. Die Messungen erfolgten jeweils 2 min nach
Substanzgabe. Die ED50 wurde aus den erhaltenen Dosis-Wirkungs-Kurven graphisch ermittelt.
Bestimmung der L D a
Die L D s wurde an Mausen ermittelt. Die einzelnen Substanzen wurden als wiiDrige Losungen
(HC1-Salze) i.p. injiziert mit einem maximalen Vol. von 0,25 ml. Fiir jede Dosis wurden 10 Tiere
verwendet. Die rechnerische Ermittlung erfolgte nachm).
19 P.A.J. Janssen und A.H. Jagenau, J. Pharm. Pharmacol. 9, 382 (1957).
20 J.T. Litchfield und F. Wilmxon, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949).
Anschrift: Professor Dr. Dr. E. Mutschler, Robert-Mayer-Str. 7-9, FrankfurtlM..
[Ph 9471
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