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Synthese von Imidazol-4-Derivaten mit histaminartiger Wirkung.

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374
Schultz und Kkrn bt
Arch. Pharmaz.
telt. Eine Losung von 1 0 , l g (50 mMol) Acetondicarbonsaurediathylester in 5 0 ml Xylol wurde
zugetropft, 3 Std. zum Sieden erhitzt, der Niederschlag mit Ather ausgewaschen. Aus Dimethylformamid/Wasser Nadcln vom Schmp. 280” (Subl. a b Z O O ) . Ausb.: 9,5 g (75 % d. Th.).
CllH6CIN02S (251,7)
Bcr.: C 52,49
Gef.: C 52,37
H 2,40
H 2,56
N 5,57
N 5,66
0-Acetyl-Derivat von 21 (22)
Die Darstellungerfolgte cntsprechend 12-16. Ausb.: 4 3 70d. Th. Schmp. 205O (aus Dimethylfor mam id/wdsscr).
C13118CIN03S (293,7)
Ber.: C 5 3 J 6
Gef.: C 5 3 , 3 0
H 2,74
H 3,OO
N 4,74
N 4,91
Anschrift: Priv. Doz. Dr. R. Hallcr, 7800 Freiburg i. Br., Hcrmann-Herder-Str. 9
[Ph 9091
0.-E. Schultz und R. Klambt*
Synthese von Imidazol-4Deriva ten mi t histaminar tiger Wirkung
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universita: Kiel
(Eingegangen am 6. August 1970)
Durch Umsetzung von 4-(2’-Chlorathyl)- und 4-(Chlormethyl)-imidazol mit aliphatischen und
aromatischen Aminen wurden die entsprechenden Aminoderivate erhalten und auf ihre Histamin- bzw. Antihistaminwirkung untersucht.
Dabei konnte die Arbeitstheorie von Ariens nicht bestatigt Lverden, da8 bei Einfiihrung
langkettiger Substituenten am Stickstoff in der Seitenkette des Histamins Antagonisten entstchcn. Die dargcstellten Verbindungcn besitzen cntweder sch\\-achc lIistamin\virkung oder im
FaHe von 4-(3 ‘-Pyridylaminomcthy1)-imidazol(XV) eine muskulotrop-erregende Eigenschaft.
Synthesis of Imidazole-4-derivatives
By reaction of 4-(2khloroethyl) and 4-(chloromethyl)-imidazole with aliphatic and aromatic amines, the corresponding amino dcrivatives were obtained. The histaminic or antihistaminic mode of action of these compounds was investigated.
The pharmacological results are not in agreement with the hypothesis of Ariens: Thc synthesized compounds exhibit either a moderate histaminic or, in t h e case of 4-(3’-pyridylaminomethyl)-imidazole (XV), a direct muscle-stimulating action. According to Ariens, wbstitution of the nitrogen atom in the side chain of histamine with long chains should give rise
to antagonists.
*
Auszug aus der Dissertation R. Klambt, Kiel 1970.
304171
375
Synthese von Imidazol-4-Derivaten
Zur Prufung der Theorie von Ariensl), da8 bei Einfuhrung von langkettigen Substituenten am Stickstoff in der Seitenkette des Histamins Antihistamine entstehen,
wurden die unten aufgefuhrten Verbindungen auf folgende Weise hergestellt :
4-(2'-Chlorathyl)-imidazol (I) wurde nach Ebel2) aus Butin-2-diol-l,4 dargestellt
und mit primaren aliphatischen Aminen im Bombenrohr umgesetzt3).
R
/-\CH,-CH,-Cl
HNeN
I
R =
I1
- CH,
!*
I11
IV
7
-(CH,)2-CH,
VII
2-, ainopyridin mufite zunachst mit Na iumamid urr :setzt v rden, bevor es
mit I zur Reaktion gebracht werden konnte.
mCH,-CH,-NH
HNQN
XI1
Es war zu erwarten. daB die Ausbeute bei dieser Umsetzung nicht sehr grot3
sein konnte, da die NH-Gruppc m Imidazolring nicht geschdtzt war.
4-(Chlormethy1)-imidazol (XIII) wurde analog Darby4) hergestellt und mit aromatischen Aminen umgesetzt.
1 E. J. Arlen\, Molccular Pharmacology. Vol. I , Academic Pres\, New York and London,
1964, S. 2 14.
2 F. H. Ebel, BASF, DP. 805523.
3 R. Turner, J. Amer. chem. SOC. 72, 3942 (1949).
4 W.J. Darby und J. R. Totter, Org. Synth. 24, S. 64.
376
Schultz und Kldmbt
Arch. Pharmaz.
Anilin und 3-Aminopyridin reagierten leicht mit XI11 , wahrend 2-Aminopyridin
und 2-Aminopyrimidin zunachst mit Natriumamid umgesetzt werden mufiten.
Die Verbindung XIV konnte auch durch Hydrierung der Schiffschen Base
N-Phenyl-4-imidazol-methylimin mit vorhydriertem Platinoxid hergestellt werden.
Aliphatisch monosubstituierte Amine lie8en sich nur uber die entsprechenden benzylierten sekundaren Amine mit XI11 darstellen. Nach hydrogenolytischer Abspaltung des Benzylrestes wurden dann die gewiinschten Verbindungen erhaltens).
Monosubstituierte aliphatische und aromatische Carbonsaureamide, die ebenfalls auf ihre Wirksamkeit untersucht werden sollten, wurden durch Umsetzung
des Imidazol-4-essigsaureathylester (XVIII)6) mit Aminen im Bombenrohr hergestellt .
5 R. Turner, F. Huebner und R. Scholz, J. Amer. chem. SOC.71, 2801 (1949).
6 F. L. Pyman, J. chem. SOC. (London) 1911, 668 F. H. Clarke und C. M. Watrick,
J. org. Chemistry 24, 1574 (1959).
~
3 0 4 f 71
377
Syn these von Imidazol-4-Derivaten
Die Prufung der Verbindungen erfolgte am isolierten Ileum von Meerschweinchen beiderlei Geschlechts7). Bei Nachweis einer erregenden Wirkung wurde auf histaminerge, cholinerge bzw. muskulotrop-erregende Eigenschaften durch Vorgabe der
jeweiligen Antagonisten Bamipin (Soventolq 5 . l o r 7 g/ml, Atropin 5 . lo-' g/ml
und Papaverin 5 * loA5 g/ml gepriift. Ausgewertet wurde gegen den Maximaleffekt
von Histamin.
Bei den Verbindungen 11-XI1 wurde festgestellt, da8 die Aktivitat zwar mit
Zunahme der Kettenlange am Stickstoff in der Seitenkette abnimmt, jedoch keine
Umkehr der Wirkung eintritt und damit kein Antagonist zum Histamin entsteht.
Die erregenden Wirkungen lassen sich bis auf die Verbindungen XV, XVI, XVII
jeweils durch Bamipin 5 .
g/ml hemmen. Atropin 1a&t die Kontraktion unbeeinflu8t. Bei XVI kann nur eine Abschwachung durch Bamipin erzielt werden. Die
durch XV verursachte Kontraktion la8t sich durch das muskulotrope Spasmolytikum Papaverin unterdrucken.
Beschreibung der Versuche
Schmp. wurden rnit dem Apparat .der Fa. Ed. Buhler. Tubmgen, durchgefuhrt und sind unkorrigiert. Die NMR-Spektren wurden miteinem Varian-A-6OA-Spektrometer aufgenommen;
TMS als innerer Standard.
Vorschrift zur Reinigung von Substanzen an Kieselgel H
Die olige Verbindung, in 10 ml einer Mischung von 9 T. Chloroform und 1 T. Methanol
gelost, wird auf eine Saule (60 cm, @ 4 cm) yon 200 g Kieselgel H aufgetragen und rnit einem
Gemisch von Chloroform/Methanol im Verhaltnis 8 : 2 eluiert.
Amine II- X
Herstellung: 3,4 g (0,02 Mol) I und 0,2 Mol Amin werden in 30 ml absol. Xthanol gelost
und im Bombenrohr 14 Std. auf 100' erhitzt. AnschlieDend gibt man 5 g NazCO3,in 25 ml
Wasser gelost, dazu, engt i. Vak. 1 Std. bei 90° ein und extrahiert dann mit absol. Athanol.
Nach Abdestillieren des Alkohols wird der zuruckbleibende Sirup rnit 4n athanol HC1 ins
Hydrochlorid uberfuhrt und aus Athanol/Ather umkristallisiert.
.
4-(2-Butylaminoathyl)-imidazol-dihydrochlorid
(VI)
Schmp. 208-210°, Ausbeute 33,5 % d. Th.
Ber.: C 45,OO
Gef.: C 44,72
H 7,97
H 8,03
N 17,49
N 17,53
4-(2'-Phenylaminoathyl)-imidazol-dihydrochlorid
(XI)
0,02 Mol I und 0,2 Mol Anilin, in 20 ml absoi. Athanol, werden im Bombenrohr 1 4 Std. auf
220' erwsrmt. AnschlieBend gibt man 20 ml einer 20 proz. Na2COj-Losung dazu und dampft
7 Herrn Prof. Dr. H. Haas und Herrn Dr. Zimmermann, Knoll AG, Ludwigshafen, danken wir
herzlich fur die Durchfuhrung der pharmakologischen Versuche.
378
Schultz und KEmbt
Arch. Phannaz.
bei 1 Tor1 und 60' cin. Nach sc Reinigung wird die olige Base in das Hydrochlorid uberfuhrt und
aus Athanol/Aceton umkristallisiert. Schmp. 194-196', Ausbeute 1,2 g (23 76).
Ber.: C 50,79
Gef.: C 51,38
H 5,81
H 6,12
N 16,15
N 16,lO
4-[2'-(2"-Pyridylamino)-athyl~imidazol-dihydrochlond
(XII)
Zu 4.7 g (0,12 Mol) Natriumamid, in 20 ml absol. Dioxan suspendiert, wird unter Riihren
langsarn eine Losung von 11,4 g (0,12 Mol) 2-Aminopyridin in 40 ml absol. Dioxan zugefugt,
1 2 Std. unter Riickflud gekocht, dann mit einer Losung yon 3,9 g (0,03 Mol) I in 30 ml absol.
Dioxan versetzt und weitere 24 Std. gekocht.
Die Losung bringt man anschliedend mit konz. HC1 auf pH 4, macht mit Na2COj-Losung
alkalisch, dampft ein und extrahiert zweinial mit 50 ml absol. Athanol. Der Alkohol wird abdestilliert und der zuriidcbleibende Sirup sc gereinigt. Die Base wird in das Hydrochlorid iiberfuhrt und aus Athanol/Essigester umkristallisiert. Schmp. 165-166O, Ausbeutei 1,8 g (23 %).
Ber.: C 45,98
Gef.: C 46,05
H 5,41
H 5,86
N 21,45
N 21,73
4-(Phenylarninornethyl)-irnidazol(XI V)
2,3 g (0,02 Mol) 4-(Chlormethyl)-imidazol (XIII) werden in 5 ml absol. Athanol gelost, mit
3,7 g (0,04 Mol) Anilin gemischt, 1 / 2 Std. stehengelassen und dann 3 Std. unter RiickfluD
gekocht. Nach dem Eindampfen i. Vak. lost man den zuriickbleibenden Sirup in 50 ml Wasser
auf und neutralisiert unter Eiskuhlung mit n NaOH, wobei das Amin ausfallt. Es wird sc gereinigt und aus Essigester/Petrolather umkristallisiert. Schmp. 126- 128O, Ausbeute 1,2 g (34,s "/o).
Ber.: C 69,34
Gef.: C 68,85
H 6,41
H 6,48
N 24,26
N 24,02
4-(3!Pyridylaminomethyl)-imidazol-dihydrochlorid (X
2,3 g (0,02 Mol) XI11 und 7,5 g (0,08 Mol) 3-Amino-pyridin werden in 30 ml absol. Athanol
gelost und im Bombenrohr 14 Std. auf 120° erwZrmt. AnschlieBend wird die Losung mit 20 ml
20 proz. Na2C03-Losung versetzt, eingedampft, mit absol. Athanol extrahiert und chromatographisch gereinigt. Die freie Base wird in das Hydrochlorid iiberfuhrt und aus Propanol/Ather
umkristallisiert. Schmp. 207-209O, Ausbeute 2,2 g ( 4 4 3 %).
NMR (D20) 6 = 4,9 (s, 2H. - CH2 -), 7,75 (s, l H , Imidazolyl H), 8,05 (m, 2H), 8,3
(m, 2H), 9,O (s, l H , Imidazolyl H)
4-(2'-Pyridylaminomethyl)-imidazol-dihydrochlorid
(XVI)
Die Darstellung von XVI erfolgte analog XV. XI11 wurde jedoeh in Pyridin gelost dazugegeben.
Schmp. 222-224', Ausbeute 1 g (20,2 %) aus Athanol/Essigester.
C9Hi2N4C1z (247,1)
Ber.: C 43,71
Gef.: C 43,30
H 4,90
H 4,98
N 22,66
N 22,OS
4-(2'-Pyrimidylaminometh~l~-imidazol-dihydrochlorid
( X VII)
Die Darstellung erfolgte analog XVI. Schmp. 220-222',
Ausbeute 1,l g (22,2 470).
Ber.: C 38,67
Gef.: C 38,15
H 4.47
H 4,88
N 28,23
N 27,65
304171
379
Synthese von Imidazol-4-Derivaten
Imidazol-4-acetamid ( X I X )
Eine Losung von 1,5 g (0,Ol Mol) Imidazol-4-essigsaureathylester (XVIII) in 10 rnl absol.
Tetrahydrofuran wird in einem Bombenrohr auf - 60' abgekiihlt und mit 10 ml verfliissigtern Amrnoniak versetzt. Man la& das Bombenrohr 24 Std. bei Raurnternperatur liegen. erhitzt dann 48 Std. auf 60' und entfernt ndch dem Offnen den Ammoniak und das Tetrahydrofuran durch vorsichtiges Erwkmen. Dabei fallt das Amid in weilSen Kristallen aus und
wird aus Tetrahydrofuran urnkristallisiert. Schmp. 144-147', Ausbeute 0,92 g (72 %).
C5H7N30 (125,l)
Ber.: C 48,OO
Gef.: C 48,lO
H 5,63
H 5,77
N 33,58
N 33,18
Analog erhalt man:
Imidazol-4-essigsauremethylamid ( X X ) , Schmp. 143- 145', Ausbeute 75,5 2
C6HgN30 (139,6)
Ber.: C 51,80
Gef.: C 51,25
N 29,65
N 30,20
Imidazol-4-essigsaureathylamid ( X X I ) , Schmp. 147-149O, Ausbeute 65,3 %
C7HiiN30 (153,2)
Ber.: C 54,91
Gef.: C 54,55
Imidazol-4-essigsaureanilid(XXII), Schmp 189-192:
CiiHiiN30 (2012)
N 27,44
N 27,lO
Ausbeute 59,7 %
Ber.: C 65,67
Gef.: C 64,50
H 5,51
H 5,68
N 20,89
N 20,30
Imidazol-4-essigsaurecyclohexylamid (XXIII), Schrnp. 156 -158', Ausbeute 62,2 %
Ber.: C 63,72
Gef.: C 63,25
Anschrift: Prof. Dr. 0.-E. Schultz, 23 Kiel, Gutenbergstr. 76-78
H 8,27
H 8,32
N 20,27
N 19,68
[Ph 9181
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