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Synthesen bicyclisch-heterocyclischer Ringsysteme 3. Mitt. 1-Halogenphenylsubstituierte 46-Diaminopyrazolo[34-d]pyrimidine

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610
Kreutzbergcr und Burgwitz
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 312,610-614 (1979)
Synthesen bicyclisch-heterocyclischerRingsysteme, 3. Mitt.’)
1-(Halogenpheny1)substituierte4,6-Diaminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine
Alfred Kreutzberger* und Klemens Burgwitz
Institut fir Pharmazie der Freien Universitat Berlin, Konigin-Luise-Str.2+4,1000 Berlin 33 (Dahlem).
Eingegangen am 14. September 1978
Die zu den 1-(halogenpheny1)substituierten 4,6-Diaminopyrazolo[3,4-d]pyrimidinen6 s f fiihrende
Umsetzung der entsprechend substituierten 5-Amino-4-cyanpyrazole 4a-f mit Guanidin (5) IaBt sich
durch Erhitzen in Ethanol realisieren. Die hier erstmals beschriebenen 5-Amino-l-(brompheny1)-4cyanpyrazole 4a und b gehen aus der Umsetzung von Ethoxymethylenmalononitril (1) mit den
korrespondierenden Hydrazinderivaten 2a und b hervor.
Syntheses of Bicydic Heterocydes, 111:
4,6-Dindno-l -halogenophenylpymzolo[3,4-d]pyrimidines
The substituted 5-amino-4-cyanopyrazoles4a-f react with guanidine (5) on heating in ethanolic
solution and yield the 4,6-diamino-1-halogenophenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidines 6a-f. The 5-amino1-bromophenyl-4-cyanopyrazoles
4a and b, which are described here for the first time, can be obtained
by the reaction of ethoxymethylenemalononitrile(1) with the hydrazine derivatives 2a and b.
Im Rahmen von Cyclisierungsreaktionen an Amidinen2)hat in jiingster Zeit ausgehend
vom Hydrazin-N,N’-dicarbonsaurediamidin
in einer Einstufenreaktion die Strukturklasse
der trisubstituierten s-Triazolo[l,5-a]pyrimidineerschlossen werden konnen3). Fur
Strukturstudien erschien nach der Synthese des Systems der Imidazo[5,1 -f]-as-triazine4)
die Verfiigbarkeit von Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen als ein anstrebenswertes Syntheseziel.
Hierbei sollte insbesondere im Hinblick auf Untersuchungen des Einflusses kernhalogenierter Substituenten auf Struktureigenschaften’) der Einbau entsprechender Partialstrukturen Beriicksichtigung finden.
Realisierung hat diese Konzeption in derzu den hier erstmals dargestellten in 1-Stellung
halogenarylierten 4,6-Diaminopyrazolo(3,4-d]pyrimidinen6a-f fiihrenden Umsetzung
der korrespondierenden 5-Amino-4-cyanpyrazole 4a-f mit Guanidin (5) gefunden.
Strukturtyp 6 wird durch spektroskopische Daten gestiitzt. So finden sich in den
IR-Spektren irn Bereich von 3450 bis 3150 cm-’ drei Absorptionsbanden der NH-Valenzschwingungen der beiden primaren Aminogruppen. Diese Reobachtungsteht mit dem
Auftreten von drei Signalen fur die Aminogruppen in anderen bekannten Strukturtypen,
0365-6233/79/07074610 S 02.50/0
Q Vcrlag Chemie. CirnbH. Weinheim 1979
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Bicyclischc Hcterocyclen
61 1
wie Aminopyrimidinen6) und Amin~pyridinen~),
in Einklang. Absorptionen urn 1600
cm-' (1650,1620,1595, 1575 cm-I) resultieren a u s C = C - undC=N-Valenzschwingungen sowie aus NH-Spreizschwingungen. I m ,,fingerprint"-Bereich IaBt sich die starke
Absorption bei 1215 cm der Verbindung 6f auf CF-Valenzschwingungen zuriickfuhren.
Die Kernresonanzspektren der Verbindungen 6a-f weisen als gemeinsames Charakteristikum das Wasserstoffatom in 3-Stellung auf, das eine scharfe Absorption bei 8 , l ppm
verursacht. Ferner manifestieren sich die beiden Aminogruppen durch breite Signale bei
7,3 und 6,3 ppm, die beim Austausch mit Deuterium verschwinden. Die Protonen des
Phenylringes rufen Absorptionen hervor, die vom jeweiligen Substitutionsmuster abhangig sind. So zeigt die Verbindung 6c ein AA'BB'-Spektrum, wahrend bei der ebenfalls in
4-Stellung substituierten Verbindung 6f zusatzlich eine Kopplung mit einem Fluoratom
beobachtet wird.
Beim Vergleich der Massenspektren der Verbindungen 68-f fallt auf, daB der
Molekiilzerfall von der Stellung des Halogenatoms entscheidend beeinfluBt wird. Durch
ein Halogenatom in 2-Stellung in 6a und 6d wird das Molekiil so instabil, daBder Molpeak
nur eine Intensitat von 50-90 % erreicht. Dergut erkennbare Hauptabbauweg beginnt mit
der Eliminierung des Halogenatoms und wird mit der Abspaltungvon Cyanamid und HCN
fortgesetzt. Stark abweichende Resultate ergibt die Untersuchung der in 3- oder 4-Stellung
substituierten Verbindungen 6b, 6c, 6e und 6f. Der Molpeak ist gleichzeitig Basispeak, und
die Fragmente haben so geringe Intensitaten (unter 15 %), daB der Abbau schwieriger zu
verfolgen ist. Der Eliminierung von Cyanamid folgt die Abspaltung von Halogen und
HCN.
Nach einem bekannten Verfahren wird das Ringskelett der 4,6-Diaminopyrazolo(3,4dlpyrimidine, beispielsweise der Stammsubstanz*), des l-Methylderivats9) und des
l-Phenylabkommlings9), im SchmelzfluB des betreffenden 5-Amino-4-pyrazolcarbonsaureamids mit Harnstoff bei Reaktionstemperaturen zwischen 180-200" gebildet.
Stammsubstanz") und 1-Phenylabkommling") sind ebenfalls im SchmelzfluB des korrespondierenden 5-Amino-4-cyanpyrazols mit Guanidin bei Umsetzungstemperaturen
zwischen 150-170" dargestellt worden. Die vorliegenden Untersuchungen haben nunmehr das Ergebnis erbracht, daB gute Ausbeuten bei wesentlich tieferen Reaktionstemperaturen erzielt werden konnen, indem die Umsetzungen in siedendem Ethanol durchgefiihrt werden.
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Kreutzbcrger und Burgwitz
Arch. Pharm.
Von den zur Synthese von 6 eingesetzten 5-Amino-4-cyanpyrazolen 4 sind in der
vorliegenden Arbeit die 1-(2-Bromphenyl)-4aund 1-(3-Bromphenyl)derivate 4 b erstmals
dargestellt worden. Zu ihrer Gewinnung ist die Umsetzung von Ethoxymethylenmalononitril(1) rnit den entsprechenden Hydrazinderivaten 2a und b herangezogen worden, wobei
die Hydrazinomethylenmalononitrile 3 als Intermediarstufe in Betracht zu ziehen sind").
Die Struktur der 5-Amino-1 -bromphenyl-4-cyanpyrazole 4a und b wird durch
spektroskopische MeBergebnisse untermauert. Im Bereich der NH-Valenzschwingungen
(3450 bis 3200 cm-*) werden zwei oder drei Absorptionen fur die primare Aminogruppe
beobachtet. Das auffallige Signal bei 2220 cm
resultiert aus der C =N-Schwingung,
wahrend die Absorptionen urn 1600cm-' (1640,1590,1530,1480cm-')vonC=C-und
C = N-Valenzschwingungen sowie von NH-Spreizschwingungen hervorgerufen werden.
In den Kernresonanzspektren von 4a und 4b manifestiert sich das Wasserstoffatom in
3-Stellung als scharfes Singulett bei 7,7 ppm. Die Protonen des Phenylringes absorbieren
im Bereich von 7,9 bis 7,5 ppm, wahrend die Aminogruppe ein breites Signal bei 6,s ppm
verursacht, das durch D 2 0 austauschbar ist. Die Massenspektren von 4a und 4 b weisen den
gleichen Hauptabbauweg auf, der rnit der Abspaltung eines Bromatomes beginnt und mit
der Eliminierung von HCN fortgesetzt wird. Die Intensitat des Molekulzerfalls ist bei 4a
wesentlich grol3er als bei 4b; der Molpeak von 4b ist gleichzeitig Basispeak.
-'
Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie, Frankfurt/M., fur die Forderung der
vorliegenden Untersuchungen durch Bereitstellung von Forschungsmitteln,der SKW Trostberg AG.
Trostberg, fur die uberlassung von Grundchemikalien auf Cyanamidbasis.
Experimenteller Teil
Schmp.: Schmelzpunktsapparaturnach Linstrom, unkorr. - 'H-NMR:Varian A-60 A und T 60, TMS
inn. Stand. - Massenspektren: Varian-CH 7. IR-Spektren: Perkin-Elmer 237 und 421. - Diinnschicht- oder Sau/enchromatographie an Kiesclgel (Merck) verschiedener A ktivitatsstufen.
4,6-Diamino- 1 -(Z-bromphenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin(613)
Eine Natriumethylatlijsung aus 1,I 5 g (50mgAt) Natrium in 50 ml wasserfrciem Ethanol wurde mit
4.78g (50mmol) Guanidin-hydrochlorid (5) versetzt und 2 h bei Raumtemp. geriihrt. Das
ausgefallene Natriumchlorid wurde abgesaugt und das Filtrat mit 5,26 g (20 mmol) 5-Amino-l-(2bromphenyl)-4-cyanpyrazoI (4a) versetzt. Diesc Reaktionsmischung wurde 96 h unter Riickflull
geriihrt und anschlielknd in 800mI heiaes Wasser gegossen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt
wurde durch Umkristallisation gereinigt. Ausb. 1,8g (30 % d.Th.) farblose Nadeln vom Schmp. 296"
(Aceton). IR (KBr): 3440, 3310, 3180 (NH,); 1655, 1620, 1595 1575cm-' (NH-Deformation,
C=C,C=N).-'H-NMR ([D,]DMSO): G(ppm) = 8,Ol (s,1H,3-H);7,9-7,4(m,4H,C,H,);7,17C)
(s, 2H, NH2);6,10+)(s, 2H, NH,); +) tauscht rnit D,O aus. - MS (70eV); m/e = 304 (49 %, M'); 225
(84%, -Br, m' Ber. 166.52, m* Gef. 166.5); 183 (100 %, -Br, -H2NCN, m' Ber. 148.84, m' Gef.
148,9). C,,H,BrN6 (305.1) Bcr. C43.3 H2,97 N27,5 Gef. C43.2; H2,96 N27.R.
312/79
Bicyclische Heterocyclen
613
4,6-Diarnino- 1 -(3-brornphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin(6b)
Analog 6a wurden 6.58 g (25 mmol) 5-Amino-1 -(3-bromphenyl)-4-cyanpyrazol (4b) in Natriumethylatlosung (aus 1.15 g (50 mgAt) Natrium) mit 4,78g (50 mmol) 5 umgesetzt. Reaktionszeit 84 h.
Ausb. 3,1 g (41 % d.Th.); Schmp. 214"; farblose Prismen (Aceton). IR (KBr): 3430, 3320, 3170
(NH,); 1640,1610,1600,1580~m-~
(NH-Deformation, C=C, C=N). - 'H-NMR ((D,]DMSO): b
(ppm) = 8.47 (s, 1 H, 2-H vonC6H4);8,4-8.2 (m,1 H); 8.16 (s, 1 H, 3-H); 7,43 (d.2H); 7.31 "(s,2H,
NH2);6,37+)(s,2H,NH2);+'tauschtmit D20aus.-MS(70eV): m/e = 304(100%,Mt);262(9%,
-H,NCN). C,,H,BrN, (305,l) Ber. C43.3 H2.97 N27,5 Gef. C43,4 H3.07 N27.8.
(6c)
4,6-Diarnino- 1-(4-bromphenyl)- 1 H-pyrazolo/3,4-d/pyrirnidin
Wie bei 6a beschrieben, wurde aus 4.78 g (50 mmol) 5-Hydrochlorid die Base in Freiheit gesetzt und
(4c) 96 h unter RiickfluD
diese mit 6,58g (25 mmol) 5-Arnino-1-(4-bromphenyl)-4-~yanpyrazol~~~
geriihrt. Ausb. 6,3g (83 % d.Th.); Schmp. 302"; farblose Nadeln (Aceton). IR (KBr): 3410, 3330,
3150 (NH,); 1655, 1610, 1590, 1575cm-' (NH-Deformation, C=C. C=N). - 'H-NMR
([D,]DMSO): b (ppm) = 8,32 (d, 2H, 2-H und 6-H von C,H,); 8,17 (s, 1 H, 3-H); 7.70 (d, 2H, 3-H
und5-HvonC,H4);7,37')(s, 2H,NH2);6,40')(s,2H, NH,); "tauscht mit D20aus.-MS(70eV):
m/e = 304 (100 %, M'); 262 (1 1 %, -H,NCN).C,,H,BrN, (305.1) Ber. C43.3 H2.97 N27.5; Gef.
C43,2 H3,01 N27.6.
4,6-Diarnino- 1-(2-chlorphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrirnidin(6d)
2,87 g (30 mmol) 5 wurden in 30 ml Natriumethylatlosung (aus 0.69 g (30 mgAt) Natrium) mit 4,36g
(20 mmol) 5-Amino-I -(2-~hlorphenyl)-4-~yanpyrazol'~)
(4d) 84 h unter RiickfluD geriihrt. Ausb.
3,78g (73 % d.Th.); Schmp. 277" (Ethanol): farblose Nadeln. IR (KBr): 3440, 3310, 3160 (NH,);
1655, 1625, 1600, 1580cm-' (NH-Deformation, C=C, C=N). - 'H-NMK ((DJDMSO): h
(ppm) = X,06 (s, l H , 3-H); 7,7-7.4 (m.4H, C,H,); 7.23'' (s, 2H. NH,); 6.18'' (s, 2H, NH,); ')
tauschtmit D,Oaus.-MS(70eV): m/e = 260(89 %,M');225(100 %,-CI,m'Ber. 194.71.m'Gef.
194.8); 183 (74 %, -CI, -H,NCN, m' Ber. 148.84, m' Gef. 148.9). - CllHpCINn(260.7) Ber. C50.7
H3,48 N32,2; Gef. C50,4 H3.55 N32,4.
4,6-Diarnino- 1-(3-chlorphenyl)- 1 H-pyrazolo[3,4 - dlpyrimidin (6 e)
Analog 6a wurden 2,18 g (10 mmol) 5-Amino-1-(3-~hlorphenyI)-4-cyanpyrazol'~~
(4e) in Natriumethylatlosung (aus 0,69g (30mgAt) Natrium) mit 2.87g (30 mmol) 5 umgesetzt. Reaktionsdauer
84 h. Ausb. 2,47g (95 % d.Th.); Schmp. 199" (Essigsaureethylester); farblose Nadeln. IR (KBr):
'H-NMR
3420,3310,3170 (NH,); 1650,1630,1600,1580cm-'(NH-Deformation,C=C,C=N).([D,]DMSO): 6 (ppm) = 8,4-8,15 (m,2H, 2-H und 6-H von C,H,); 8,13 (s, 1 H, 3-H); 7,52 (t, 1H,
5-H von C,H,); 7.33') (m, 3H, 4-H von C,H, und NH,); 6.38'' (s, 2H, NH,); "2H werden durch
D 2 0 ausgetauscht. - MS (70eV): m/e = 260 (100 %. M'); 218 (13 %, -H,NCN). - C,,H,CIN,
(260,7) Ber. C50.7 H3.48; N32,2; Gef. C50,5 H3,53 N32.3.
4,6-DiarnIno - I -(4-Nuorphenyl)- 1H-pyrazolol.3.4 -d/pyrim idin (6f)
2,87g (30 mmol) 5 wurden in 30 ml Natriumethylatlosung (aus 0.69 g (30 mgAt) Natrium) zur
Reaktion gebracht und das Filtrat nach Zusatz von 3,03 g (15 mmol) 5-Amino-4-cyan-l-(4-fluorphenyl)-pyra~ol'~)
(4f) 84 hunter RiickfluB geriihrt. Ausb. 1.9 g (52 % d. Th.); Schmp. 276'(Aceton);
farblose Nadeln. IR (KBr): 3420, 3320, 3160 (NH,); 1655, 1620, 1590, 1570cm-' (NH-Deforma-
614
Kreutzherger und Burgwitz
Arch. Pharm.
tion, c = c , C=N). - 'H-NMR ([D,]DMsO): 6 (ppm) = 8.4-8.15 (m, 2H, 2-H und 6-H von C,H,);
8.09 (s, IH, 3-H); 7,5-7,15 (m. 2H, 3-H und 5-H von C,H,); 7,32+' (s, 2H, "I2); 6,31+)(s, 2H,
NH,);
tauscht mit D 2 0 aus. - MS (70eV: m/e = 244 (100 %, M+); 202 (14 %, -H2NCN). C,,H,FN, (244.2) Ber. C54.1 H3,71 N34,4; Gef. C54.1 H3,84 N34,5.
+'
5-Amino- 1 -(2-brvmphenyl)-4-cyanpyrazol(4a)
1,15g(50gAt)Natrium wurdenin20ml wasserfreiemEthano1 geliist,miteinerSuspensionvon 11,2g
(50 mmol) 2-Bromphenylhydrazin-hydrochlorid (2e) in 80 ml Ethanol versetzt und 30 min bei
Raumtemp. geriihrt. AnschlieBend wurde NaCl abfiltriert, das Filtrat mit 6,l g (50mmol)
Ethoxymethylenmalononitril (1) versetzt und 3 h unter RiickfluB erhitzt. Ausb. 9,8g (75 % d.Th.)
farblose Nadeln vom Schmp. 131" (Chloroform). IR (KBr): 3370, 3200 (NH,); 2220 (C=N); 1640,
1560. 1525, 1480cm-' (NH-Deformation, C=C, C=N). - 'H-NMR([D,]DMSO): 6 (ppm) = 7.85
(dd, 1 H aromat.); 7.72 (s, 1 H, 3-H); 7.50 (s, 3H aromat.); 6,57+)(s, 2H, NH,); + ) tauscht mit D,O
aus. - MS (70eV): m/e = 262 (79 %, M'); 183 (100 %, -Br); 156 (42 %, -Br -HCN). CI,H,BrN,
(263.1) Ber. C45.7 H2.68 N21,3; Gef. C45,4 H2,83 N21.5.
5-Amino-1-(3-bromphenyl)-4-cyanpyrazol(4b)
Analog 4e wurden 11,2 g (50 mmol) 3-Bromphenylhydrazin-hydrochlorid (2b) in Natriumethylatlosung (aus 1,15g (50gAt) Natrium) mit 6,l g (50mmol) 1 umgesetzt. Reaktionszeit 3 h. Ausb. 10,2g
(78 %d.Th.); Schmp. 185"(Chloroform); farblose Nadeln. IR(KBr): 3340,3280,3180(NH2);2230
( C r N ) ; 1640,1590,1530,1480(NH-Deformation,C=C,C=N).'H-NMR ([D,]DMSO):b (ppm)
= 7,91 (d, IH aromat.); 7.73 (s, lH, 3-H); 7.8 - 7.5 (m, 3H aromat.); 6,49+)(s,2H. NH,); "tauscht
mit D 2 0 aus. - MS (70 eV): m/e = 262 (I00 %. M'); 183 (32 %, -Br); 156 (37 %, -Rr, -HCN).
C,,H,BrN, (263.1) Ber. C 45.7 H 2,68 N 21.3 Gef. C 45.7 H 2.44 N 21.4
Litentur
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11
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[Ph 391
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