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Theoretische Untersuchungen zu Struktur-Wirkungsbeziehungen bei Monoaminoxidase-Hemmern der Cyclopropylamin-Reihe.

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438
Hiiltje
Arch. Pharmaz.
~~
H.-D. Holtje
Theoretische Untersuchungen zu Struktur-Wirkungsbeziehungenbei
Monoaminoxidase-Hemmern der Cyclopropylamin-Reihe
Fachrichtung Pharmazeutische Chemie der Universitat des Saarlandes
(Eingegangen am 5. September 1974).
Mit Hilfe der Monopol-Bondpolarizability-Methodeberechnete Bindungsstarken zu einem
Rezeptormodell werden benutzt, um die unterschiedlichen Hemmwirkungen auf Monoaminoxidase in einer Serie von Cyclopropylaminen zu erklaren.
A Theoretical Study of Structure-Activity Relationships in a Series of Monoamine Oxidase
Inhibiting Cyclopropyl Amines
Binding energies t o a receptor model calculated by using the monopole bondpolarizability
method have been used t o explain the different inhibitor activities against monoamine oxidase
in a series of cyclopropyl amines.
Wechselwirkungen zwischen sekundaren Bindungsstellen von Pharmaka und Rezeptoren spielen fur die Lebensdauer des Pharmakon-Rezeptor-Komplexesund dadurch
fur die Wirkungsstarke eines Pharmakons eine grofie Rolle. In einer Serie von analogen
Wirkstoffmolekiilen, die sich nur durch unterschiedliche Substitution an einem Teil
des Molekiils voneinander unterscheiden, besteht daher ein direkter Zusammenhang
zwischen der biologischen Aktivitat des Gesamtmolekiils und der Bindungsenergie
des den Substituenten tragenden Teils des Molekiils zu einer entsprechenden Rezeptorbindungsstelle.
Holrje und Kier' - 3 ) haben versucht mit Hilfe von Modellen von Rezeptorbindungsstellen semiempirisch berechnete Bindungsenergien mit biologischen Aktivitaten zu korrelieren. Sie benutzten zur Energieberechnung die von Cluverie und
Rein4) entwickelte Monopol-Bondpolarizability Methode, die von der Arbeitsgruppe
um Rein zur Berechnung der Wechselwirkungsenergien bei DNA-Basenpaaren mit
grofiem Erfolg eingesetzt worden ist' - '). Zur Bildung der Wechselwirkungsenergien
werden die Ladungsverteilung in den Molekiilen und die Polarisierbarkeiten der Bin1 H.-D. Holtje und L.B. Kier, J. Pharrnac. Sci. 63, 1722 (1974).
2 H.-D. Holtje und L.B. Kier, J. Med. Chem. 17, 814 (1974).
3 H.-D. Holtjc und L.B. Kier, J. Theor. Biol. 48, 197 (1974).
4 P. Claverie und R. Rein, Int. J. Quantum Chem. 3, 537 (1969).
5 R. Rein und M. Pollack, J. Chem. Phys. 47, 2039 (1967).
6 M. Pollack und R. Rein, J. Chern. Phys. 47, 2045 (1967).
7 M. Stamatiadon, T. Swissler, J. Rabinowitz und R. Rein, Biopolymers 11, 1217 (1967).
3081 75
Stnrktur-Wirkungsbeziehungenbei Monoaminoxidase-Hemmern
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dungen herangezogen. Die Ladungsverteilung wird durch Punktladungen in den A t o m
kernen angenahert.
Basierend auf der Theorie, d& Rezeptoren Proteine sind, benutzen wir die aus
dem Peptidriickgrat der Proteinstrange herausragenden Substituenten der essentiellen Aminosauren als Modelle fur Rezeptorbindungsstellen.
Die Geometrie des Wechselwirkungsmodells wird anhand von Dreidingmodellen
so ausgewahlt, dat3 auch keine storenden sterischen Wechselwirkungen der Gesamtmolekde auftreten konnen, d.h. dat3 das Modell einen tatachlich moglichen Sachverhalt darstellt. Der Abstand zwischen den reagierenden Oberflachen wird variiert,
bis die Korrelation zwischen Aktivitat und Bindungsstarke optimal ist.
Natiirlich gibt ein solches Modell die in vivo-Vorgange bei der Bildung eines
Pharmakon-Rezeptor-Komplexes
nur sehr unvollstandig wieder und es darf selbstverstandlich nicht der SchluB gezogen werden, das benutzte Modell ware der Rezeptorkandidat in vivo. Die bisherigen Ergebnisse erlauben aber die Feststellung, da8 das
Modell, das die beste Korrelation zwischen der errechneten Bindungsenergie und
den biologischen Aktivitaten zeigt, ahnliche chernische Eigenschaften (positive oder
negative Ladung, aliphatische oder aromatische Natur) wie die tatsachliche Bindungsstelle hat. AuDerdem kann das System als Testmodell zur Wirkungsvorhersage
fur andere Glieder derselben Arzneistoffserie verwendet werden.
In dieser Arbeit berichten wir iiber die Anwendung der oben beschriebenen
Methode auf Struktur-Wirkungsbeziehungenin einer Reihe von monoaminoxidasehemmenden Cyclopropylamin-Derivaten 1, deren biologische Aktivitaten von
/CHZ
NH-CH
‘CHa
I
ybo/cHrcHl
Z
I
Fuller, Marsh und Mills’) bestimmt worden sind. Die selben Autoren haben auch
eine Untersuchung der Struktur-Wirkungsbeziehungen nach der Hansch-Methode’)
durchgefhrt. Ihre durch die Regressionsanalyse gewonnene Gleichung enthalt neben
drei physikochernischen Parametern eine willkurliche Konstante. Der Korrelationskoeffizient fur diese Gleichung betragt 0,906.
Wir glauben, dat3 die unterschiedlichen biologischen Aktivitaten der Cyclopropylamine 1 durch verschiedene Bindungsstarke des 3’-X,4’-Y,S’-Z-Phenylatherrestes
zu einer Rezeptorbindungsstelle erklart werden kann. Wir haben deshalb die Bindungsenergien von 12 unterschiedlich substituierten Anisolen (Tabelle 1) zu Re8 R.W. Fuller, M.M. Marsh und J. Mills, J . Mcd. Chem. f f, 397 (1968).
9 C. Hansch z.B. in Drug Design ed.E.J. Ariens, Vol. 1 , Chapter 2, Academic Press, New York
und London 1971.
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Arch. Pharmaz.
zeptormodellen berechnet. Als Modelle fur aliphatische Aminosauren wurden
Acetamid fur Asparagin und n-Propan fur Valin, als basische Aminosaure wurde
N-Propyl-guanidin fur Arginin, als saure Aminodure Acetation f i r Asparagindure
benutzt. Aromatische Aminosauren wurden durch 3-Methyl-indol simuliert und
durch p-Kresol die Hydroxyaminodure Tyrosin. Die beste Korrelation zwischen
errechneten Bindungsenergien und der biologischen Aktivitat der Cyclopropylamine
ergab sich bei den Rechnungen mit dem Arginin-Model1 N-Propyl-guanidin. In
Abbildung 1 wird die Ceometrie der Wechselwirkung dargestellt, und in Tabelle 1
sind die biologischen Aktivitaten und die errechneten Bindungsenergien fur verschiedene Abstande zwischen den reagierenden Oberflachen zusammengefdt.
xfiHs
H-Y-N
:
,
8
:
N-2-H
“c’
Abbildung 1: Geometrie der Wechselwirkung zwischen Rezeptormodell und Pharmakon
Tabelle 1: Biologische Aktivittit und errechnete Bindungsenergien fir verschiedene Abstande
zwischen den reagierenden Oberflachen.
Substitution des
Anisols
Biologische Errechnete Bindungsenergien in Kcal/Mol
fur Abstande in A
Aktivitat
PISO*
5 ,o
4,75
4,50
4,25
3,CDichlor
4-Chlor,3-Methyl
3Chlor
3-Nitro
4-Methyl,3Chlor
4-Methyl
3,S-DicNor
4-Methoxy
3-Trifluormeth yl
3,s-Dimethyl
3-Methyl
3,4-Dimethyl
6,30
6,06
5,82
5,76
5,75
5,69
5,68
5.46
4,98
4,85
4,78
4,7 1
3,52
3,16
3,08
2,49
2,28
2,41
2,83
2,83
1,77
1,83
1.49
1,54
4,26
3,S9
3,67
3,11
2,89
2,88
3,39
3,34
2,35
2,32
1,95
2,09
5,19
4,80
4,31
3,90
3,68
3,49
4,lO
3,96
3,05
2,95
2,54
2,80
6,36
$96
5,18
4,92
4,67
4,26
4,99
4,72
3,87
3,75
3,29
3,70
* Der Parameter PIS ist der negativ dekadische Logarithmus derjenigen molaren Wirkstoffkonzentration, die eine 50 proz. Hemmung des Enzyms erreicht.
Abbildung 2 zeigt ein Diagramm fur die Bindungsenergie-Aktivitatsbeziehungbei
einem Abstand von 4,75 A. Der KorrelationskoeffEient fur diese Werte betragt
Struktur- Wirkungsbeziehungen bei Monwminoxidase-Hemmern
308175
441
0,938. Das bedeutet, da5 88 % der Variation in den biologischen Daten durch das
Modellsystem erklart werden.
L
L5
55
50
60
PISO--
Abbildung 2: Diagramm der Zusammenhange zwischen Bindungsenergie in Kcal/Mol und
biologischer Aktivitat ( ~ 1 ~ f~
0 ) einen Abstand von 4,7S Azwischen den reagierenden Oberflachen.
Mit einer thermodynarnischen Formel, die von Burgen''), sowie von Villa und
Grand' ) zur Korrelierung von Enzymaffinitat und Bindungsstarke fur Substratserien benutzt worden ist, konnen wir testen, ob die errechneten Energiewerte
AE
= -RTInp
signifikant sind. In der Formel wird der Unterschied in der Bindungsenergie, A E,
zweier Glieder der Substratserie mit dem Quotienten ihrer molaren Aktivitaten
p in Beziehung gesetzt. Die Gleichung bezieht sich auf den Fall, da5 Unterschiede
in der Enzymaffinitat nur von der Bindungsstarke abhangen.
Wenden wir diese Gleichung auf die h e r untersuchte Serie von Cyclopropylaminen
an und beziehen dabei die Aktivitaten aller Analogen auf das mit der hochsten
Aktivitat, das 3,4-Dichlor-analoge, so ergeben sich die in der Tabelle 2 aufgefiihrten
Erwartungswerte fur die Bindungsenergiedifferenzen in der Serie. Die entsprechenden
errechneten Bindungsstarkedifferenzen aus Tabelle 1 sind ebenfalls in Tabelle 2
aufgefuhrt. Der Korrelationskoeffizient fur einen Abstand von 4,75 A betragt 0,920,
10 A.S.V. Burgen, Brit. 1. Pharmacol. Chemotherapy 25, 4 (1965).
11 L. Villa und E. Crana, Farmaeo (Pavia), Ediz. sci. 22, SO2 (1967).
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Holtje
Arch. Pharmaz.
die ubereinstimmung zwischen erwarteten und berechneten Werten also 85 %, d.h.
85 % der Variation der biologischen Daten beruhen auf unterschiedlicher Bindungsstarke.
Tabelle 2: Erwartete und berechnete Bindungsenergiedifferenzen bezogen auf die Bindungsenergie des 3,4-Dichlor-analogen.
Substitution des
Anisols
3,4-Dichlor
4-Chl01,3-Methyl
3-ChlOr
3-Nitro
4-Methyl,3-Chlor
4-Methyl
3,S-Dichlor
4-Methoxy
3-Trifluormethyl
3,SDimethyl
3-Methyl
3,4-Dimethyl
Erwartungswerte
fur Energicdifferenzen *
Bercchnete Energiedifferenzen'
5 8
4,75
4,50
4,25
0,34
0,68
0,77
0,78
0,86
0,88
1,19
1,87
2,06
2,16
2,26
0,36
0,44
1,03
1,24
1,11
0,69
0,69
1,75
1,69
2,03
1,98
0,37
0,59
1,15
1,37
1,38
0,87
0,92
1,91
1,94
2,31
2,26
0,39
0,88
1,29
1,51
1,70
1,09
1,23
2,14
2,24
2,65
2,39
A
0,40
1,18
1,44
1,69
2,lO
1,37
1,64
2,49
2,61
3,07
2,66
* Energiedifferenzen in Kcal/Mol.
Aus der Tatsache, daf3 sich die Ergebnisse fur zwei voneinander unabhangige Aspekte
der Modellberechungen in so guter Obereinstimmung befinden, ziehen wir den
SchluO, da5 das benutzte Model1 den Teil der Pharmakon-Rezeptorbindung,fur
den der substituierte Phenylatherrest des Cyclopropylamins verantwortlich ist,
zutreffend simuliert und da5 die Variation in den biologischen Aktivitaten des
Gesamtmolekiils auf unterschiedlicher Bindungsstarke des Phenylatherrestes zu
einer Bindungsstelle der Monoaminoxidase beruht. Weiterhin ergibt sich aus den
Modellberechnungen, da5 die entsprechende Bindungsstelle der Monoaminoxidase
wahrscheinlich eine positive Ladung tragt.
Beschreibung der Versuche
Die Gesamtwechselwirkungsenergie ergibt sich als Summe aus einem elektrostatischen, Eel,
einem Polarisations-, Eppl, und einem Dispersions-Anteil, Edis. A d e r d e m wird ein absto5ender
Term, Erep. beriicksichtigt, wenn sich die Van der Waal'schen Radien zu durchdringen beginnen.
Die elektrostatische Energie, E,,. ist die Summe aller paarweisen elektrostatischen Wechsel-
308175
Struktur- Wirkungsbeziehungen bei Monoaminoxidase-Hemmern
443
wirkungen zwischen den einzelnen Punktladungen in den beiden Molekiilen. Sie ist abhingig
von dem reziproken Wert des Abstandes zwischen den Punktladungen.
Die Polarisationsenergie, Epol, ist ein M d fur die Deformierung einer Bindungselektronenwolke, hervorgerufen durch die Nahe cines geladenen Teilchens. Das AusmalS der Deformicrung
hangt a b von der CroDe der storenden Ladung und der Beweglichkcit der peripheren Elektronen
in der Bindungswolke. Die Polarisationscnergie wirkt immer anziehend und ist abhangig von
dem reziproken Wert der drittcn Potenz des Abstandes zwischen den Mittelpunkten von Ladung
und Bindung.
&
ist der Polarisationstensor fur die Bindung k.& ist das elektrische Feld im ZentDie CroRe
rum der Bindung k (in Molekiil l), das von den Punktladungen qj dcs Molekiils 2 incruziert
wird. Es wird nach folgender Formel berechnet:
vk
Hier bedeuten R. den Abstand des Atomkerns j zum Mittelpunkt der Bindung k und
ist der Vektor der
Rjk,'der vom Zentrum des Atomkerns j zum Mittelpunkt der Bin ung
k zeigt.
Die Dispersionsenergic, Edis, wird nach dcr folgenden Formel berechnet:
dhe
I l und 12 sind die Anregungsenergien fur Molekiil 1 und 2. In dieser Rechenmethode werdcn
sie durch die Ionisationspotentiale der Molgkiilc angenihert. R k l ist der Abstand zwischen
den Mittelpunkten der Bindungen k und 1.Zkl ist ein Tensor, der durch die folgcnde Formel
definicrt ist:
List die Einheitsmatrix.
Dispersionskrafte zwischen zwei Molekulen entstehen durch die Fluktuation der Elektronen in
den Orbitalen auf Grund der quantenrnechanischen Zufallsbewegung der Elektronen, wie sie
in der Heisenbergkchen Unscharferelation beschrieben ist. Diese KrsTte wirkcn immer anziehend
und sind durch die Abhangigkeit von dem Faktor RkC6 nur vongeringcr Reichweite.
Der abstoacnde Term, Erep,der erst bci Abstanden unter 4 A e i n e groDere Rolle spielt,
wird nach einer Cleichung bcrechnet, die rein empirisch aus Kristallgittercncrgien von Kohlen-
444
Neidlein und Bottler
Arch. Pharmaz.
wasserstoffen entwickelt w ~ r d e ' ~ ' ' ~ ) .
R.. ist der Abstand zwischen den Atomkernen und Vi und Vi sind die entsprechenden Van
der M?aal'schen Radien.
Bindungslangen und Bindun swinkel wurden a w l 4 ) entnommen. Die Ionisationspotentiale
sind mit der CNDO/?-Methode')
berechnet worden, ebenso die Ladungsverteilung (Punktladungen) in den Molekiilen.
Die Polarisicrbarkeiten der einzelnen Bindungstypen stammen von DenbighI6) oder leFevre").
Wir haben folgende Van der Wadl'schen Radicn benutzt: H = 1,2, C = 1,6, C (aromat.) = 1,8,
N = 1,5, O = 1,4, F = 1,4, CI = 1,s.
Die Rechnungen wurden auf einem AEG-Telefunken TR 440 des Rechenzcntrums der
Universitat des Saarlandes durchgefuhrt.
12 A.I. Kitaygorodski, Tetrahedron (London) 14, 230 (1961).
l3 M.J. Huron und P.Claverie, Chem. Phys. Letters 4, 429 (1969).
14 D'Ans Lax,Tdschenbuch fur Chemiker und Physiker, 3. Band, Springer Verlag, Berlin 1970.
15 J.A. Pople und G.A. Segal, J. Chem. Phys. 44, 3289 (1966).
16 K.G. Denbigh, Trans. Faraday SOC.36, 936 (1940).
17 R.J.W. IcFevre, Adv. Phys. Org. Chem. 3, 1 (1965).
[ Ph 483 ]
Anschrift: Ass. Prof. Dr. Hans-Dieter Iloltje, 66 Saarbriicken, Im Stadtwald.
R. Neidlein und R. Bottler'
)
Darstellung und Reaktionsverhalten poiarer Bindungssysteme I
Aus dcm lnstitut fur Pharmazeutische Chemie und Lebensmittelchemie dcr Universitat Marburg/L. und dem Pharmazeutisch-chemischen lnstitut dcr Universitat Karlsruhe (TH) - jetzt
der Universitit Heidelberg.
(Eingegangen am 9. September 1974).
~~
~
-
Es wurde die Darstellung ncuer Nitriliumsalze namlich der N-Alkoxycarbonylarylnitrilium
hexachloroantimonate 1Oa- I Oc, der N-Aroyl-C-chlor-nitrilium-hexachloroantimonate
12a12c und von N-Benzoyl-S-chlor-mercapto-nitrilium-hexachloroantimonat
16 beschrieben
und ihre Strukturen bewiesen.
-
Syntheses and Reactivity of Polar Bindingsystems
The syntheses of new nitrilium-salts namely of the N-alkoxycarbonyl-arylnitriliumhexachloroantimonates lOa-lOc, of the N-aroyl-C-chloronitrilium hexachloroantimonates 12a-l2c and of
N-benzoyl-S-chloromercapto-nitrilium
hexachloroantimonate 16 have been described and t h e
structures of the new compounds elucidated.
-
1 Dissertation Universitat Marburg/L., 1968.
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