Untersuchungen Uber die Stabilitt von Dihydrostreptomycin insbesondere in w╤Яrigen Lsungen.
код для вставкиСкачать26 Armiv der Pharmazie vog t Tabelle 4 Bestimmung von Dihydrostreptomycinsulfat neben Novocain-Penicillin. Mischungsverhiiltnis 5 :4 Verbr. 1/10 n-AgNOaLosung in ccm ber. I gef. l)&y&ostrepto- mycinsulfat, Vorlage in mg 1. I I 1 23: I 4. I 9,05 9,05 9Y54 9,84 1 j i,48 1,48 1,56 1,61 j ' I i,a 1,46 1,50 1,56 Dihydrostreptomycinsulfat gef. mg 76 I 11 8,80 833 9,17 9,64 1 1 97,24 98,67 96,12 96,85 Zusammentassung In Untersuchungen uber die Zusammensetzung des Reineckates von Dihydrostreptomycin wird sichergestellt, da13 1 Mol Dihydrostreptomycin-Base 3 Moll. Reiiecke-Saure zur Salzbildung beansprucht. Eine neue Methode zur titrimetrischen Bestimmung von Dihydrostreptomycin mit Hilfe von Reinecke-Salz wird entwickelt. Die Methode ist auch zur Bestimmung von Dihydrostreptomycin neben Novocain-Penicillin anwendbar, wenn der Novocain-Penicillin-Anteilin geeigneter Weise durch vorherige Extraktion mit Chloroform a m dem Untersuchungsgemisch entfernt wird. DenFazbwerken Hoechst d a d e ich fiir die freundlichetlberlassung von Untersuchungsmaterial, dem Fonds der Chemie fiir Sachbeihilfen zur Durchfiihrung der Arbeit. Bei der Ausfiihrung der zahlreichen h l y s e n b e w i i h sich Frl. Maren Hollweg durch sorgfiiltige und geschickte Mitarbeit, wofiir ich ihr hierdurch meinen besten Dank aussprechen mochte. 1362. Hans Vogt Untersuchungen uber die Stabilitat von Dihydrostreptomycin, insbesondere in wail3rigen Losungen Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitilt E e l Direktor: Prof. Dr. K. W. Rosenmund (Eingegangen am 14. Juni 1954) Es ist eine bekannte Erscheinung, da13 viele wichtigehzneistoffe, wie etwa die Glykoside, z. B. der Digitalisgruppe u. a., zahlreiche Ester-Alkaloide, ferner Penicillin und andere Antibiotica gegen Feuchtigkeit sehr empfindlich sind und durch die Gegenwart von Wasser zum Teil betrachtliche Zersetzungen erleiden. Fur das Antibioticum Dihydrostreptomycin sind Beobachtungen dieser Art, d. h. Beobachtungen uber das Verhalten in wallrigen Losungen z.B. wahrend langerer Aufbewahrung, auch nach dem Erhitzen bzw. Sterilisieren solcher Losungen, bisher nur sehr wenig zur Veroffentlichung gekommen. Biichil) zitiert in einem b r sichtsreferat in der Schweiz. Apoth.-Zeitung u. a. aus Mitteilungen angelsiichsischer Autoren, daB wiil3rige Losungen von Streptomycin und Dihydrostreptomycin im I) Schweiz. Apotheker-Ztg. 752 (1953). Bd. 268.160 1955, N ~ 1. Untersuchungen uber die Stabilitut uon Dihydrostreptomycin 27 p,-Bereich von 4-7 einige Wochen bei Zimmertemperatur haltbar seien, im Kuhlschrank sogar mindestens drei Momte. Die Einwirkung hoherer Temperatur und starker abweichende Wasserstoffionenkonzntrationen komen jedoch erhebliche Zersetzungen zur Folge haben2) 3). H . WigZey4) gibt bei seinen Versuchen uber die intrathekale Injektion von Streptomycin bei der Behandlung von Tb.-Meningitis an, dalJ sterilisierte Losungen des Antibioticums, die alter als 48 Std. sind, nicht mehr verwendet werden. Soweit danach ein Einfld des Wassers auf die Zersetzung von Streptomycin und Dihydrostreptomycin - wie es nach der zitierten Literatur iiber das Verhalten dieser Stoffe in wiifirigen Losungen erkennbar wird - in Frage kommt, durfte er wohl nicht nur in solchen Zubereitungen, in denen das Wasser als ,,Arzneitrager" dient, von Bedeutung sein, sondern unter Umstanden auch bei Arzneiformen wie Salben, Tabletten, Puder 0 . a. eine Rolle spielen, die vielleicht einen nicht sehr groBen, aber doch nicht auBer acht zu lassenden Wassergehalt besitzen. Untersuchungen uber das Verhalten in wiil3rigen Losungen diirften daher auch auf das mogliche Auftreten von Zersetzungen in den letztgenannten Gruppen von Zubereitungen zumindest gewisse Ruckschlusse zu ziehen gestatten, zumal bekannt ist, daB die erwahnten htibiotica selbst durchweg etwas hygroskopisch sind. Eine Begrenzung des Feuchtigkeitsgehaltes z. B. fur Dihydrostreptomycin auf maximal 3% wird daher u. a. im Supplement I1 der Pharmac. Helvet. V als notwendig erachtet. Von diesen uberlegungen ausgehend, haben wir verschiedene Reihen von Untersuchungen ausgefiihrt, deren Ergebnisse zur Kliirung dieser Fragen beitragen sollten. Wir befaaten uns mit dem Verhalten von Dihydrostreptomycin in Losungen von destilliertem Wasser beim Aufbewahren uber einen Zeitraum von 5-7 Wochen, in Losungen von destilliertem Wasser beim Aufbewahren nach Vorbehandlung durch Sterilisieren im Autoklaven, in gepufferten Losungen vom px 3,6 unter sonst gleichen Bedingungen wie bei a), in gepufferten Losungen vom pH3,6 wter sonst gleichen Bedingungen wie bei b). SchlieBlich wurde (e) eine Salbe mit Dihydrostreptomycin, die Vaseline als Salbengrundlage enthielt, ebenfalls uber einen Zeitraum von mehreren Wochen auf ihren 'Wirkstoffgehalt hin kontrolliert . Die Ausfuhrung der Untersuchungen erfolgte nach der von uns in der vorangehenden Arbeit beschriebenen Methode zur Bestimmung des Dihydrostreptomycins6).Die Chargen a bis d haben wir zu Beginn der Versuche in je zwei gleiche Portionen geteilt, von denen der eine Teil (in der Tabelle 1 jeweils mit I bezeichnet) ?) 3) 4, 5, Abraham, Antibiotics, Oxford University Press, London 1310 (1949). Regna und Mitarbeiter, J. biol. Chemistry 165, 631 (1946). Pharmac. J. 168, 114, 415 (1952). Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 287, 20 (1954). Archiv der Phannazie Von 1 28 bei Zimmertemperatur, der andere (jeweils mit I1 bezeichnet) fur die Dauer des Versuches im Kiihlschrank bei 4°C aufbewahrt wurde. Die Ergebnisse, die in Tabelle 1 zusammengefal3t sind, zeigen den Wirkstoffverlust in Prozenten, den die einzelnen Chargen insgesamt bis z u m Abbruch der Versuche bei den unter a bis d angegebenen Bedingungen erfahren haben. Tabelle 1 Zersetznng von Dihydrostreptomy cinsulfat-Usungen Aufbewahrung Aufbewahrung bei Zimmerim temperatur Kiihlschrank I I1 ~ ~ Charge a), nach 43 Tagen 11,55% 37Tegen ,, c), ,, 36 Tagen ,, 4, ,, 37 Tagen 14,82% 17,86% 983% 9, b), 9, , ~ 889% 15,76% l0,38% 946% Die geringste Zersetzung haben danach die im Kiihlschrank aufbewahrten Losungen in destilliertem Wasser erfahren, jedoch ist der Abfall in den bei Zimmertemperatur gehaltenen Losungen der Charge a ) nicht wesentlich gro13er. Das Bild anderte sich jedoch bei den Losungen, die vor Beginn der Beobachtungszeit der Hitzesterilisation im Autoklaven (20 Min.bei 120" C.) ausgesetzt wurden. Wenngleich diese Losungen (b) bei der Untersuchung unmittelbar vor und sofort nach der Sterilisation den gleichen Gehalt an Dihydrostreptomycin ergaben, schritt im L a d e der Aufbewahrung die Zersetzung hier doch schneller fort als bei den nicht erhitzten Proben der Charge a). Die Zersetzung war noch deutlicher beim Gebrauch von Pufferlosungen wie im Falle c) zu erkennen, wo ein Bernsteinsaure-Borax-Puffer vom pH3,6 verwendet wurde. Diese Losungen zeigten bereits nach einer Woche das Auftreten einer feinflockigen Triibung, die wahrscheinlich auf bakterielle Zersetzung zuriickzufiihren war, welche durch die Gegenwart des Puffers noch gefordert wurde. Eine Veranderung des p,-Wertes dadurch konnte jedoch wahrend der Dauer der Versuche nicht festgestellt werden. Der Grad der Zersetzung - gemessen am Gehalt an Dihydrostreptomycin - war hier etwa doppelt so grol3 wie bei den Losungen der Serie a). Wurden diem gepufferten Losungen aber durch Erhitzen im Autoklaven (6.0.) sterilisiert (d), so wurde die Zersetzung merklich aufgehalten. Sie blieb dann niedriger als bei den ungepufferten, aber ebenfalls sterilisierten Losungen der Charge b). Ein genaueres Bild uber den Verlauf der Untersuchungen als die Tabelle 1, die Sie lassen vor allem erkennen, da13 das kurzzeitige Erhitzen, wie es hier beim Sterilisieren der Losungen angewendet wurde, zunlichst keinen unmittelbaren Wirkstoffverlust nach sich zieht. Erst allmiihlich setzt nach einigen Tagen die Zersetzung ein, wie es bei Verfolgung der abfallenden Kurvenbilder deutlich wird. nur die Endergebnisse bringt, geben die Kurven der Abb.l-4. Bd. 288.160 1955, ~ r 1 . Untersuchungen fiber die Stabilita t von Dihydrostreptomycin Abb. 1. Absinken dea Dihydrostreptomycinsulfat-Gehaltes in w&Brigen Liisungen (vgl. Chmge a in Tabelle 1). Aufbewahrung bei Zimmertemperatur Aufbewa,hrung im K&~Bc~I&--- ~~ 29 Abb. 2. Absinken des Dihydrostreptomycinsulfat-Gehaltes in sterilisierten w&BrigenLasungen (vgl. Charge b in Tabelle 1). Aufbewahrung bei Zimmertemperatur ~- Aufbewahrung im Kiihlschrank ---- I 04 70 20 30 36Tage Abb. 3. Absinken dea Dihydmstreptomycinsulfat-Gehaltesin gepufferten wiiBrigen I&ungen vom p~ 3,6 (vgl.Charge c in Tabelle 1).Aufbewahrung bei Zimmertemperatur Aufbewahrung im Kiihlschrank-- --~ Oi 70 20 30 37hge Abb.4. Absinken dea Dihydrostreptomycins&t-Gehaltea in gepufferten und sterilisierten w&BrigenLiisungen, pH 3,6 (vgl. Charge d in Tabelle 1). Aufbewahrung bei Zimmertemperatur -~ AufbewahrungimKiihlschmnk---- Eine weitere Untersuchung galt der Beobachtung einer DihydrostreptomycinSalbe. Sie wurde hergestellt durch sorgfiiltiges Verreiben von etwa 4QO-500mg Dihydrostreptomycinsulfat mit 50 g handelsiiblicher weil3er Vaseline. Zur Bestimmung des Wirkstoffgehaltes wurden jeweils 2 g davon genau abgewogen und mit 10 ccm Wasser iibergossen, das Ganze dann vorsichtig bis zum Schmelzen der Vaseline erwiirmt und unter Umschwenken kurze Zeit extrahiert. Nach Zugabe von einem Stiickchen Hartparaffin schied sich beim Erkalten die Salbengrundlage als festes, kuchenformiges Gebilde ab, von dem sich die wiihige, das Dihydrostreptomycinsulfat enthaltende Phase glatt abgieljen lie13. Diese Prozedur wurde noch zweimal mit je 5 ccm Wasser wiederholt, die v e r e i n i e n wiil3rigen Fliissigkeiten auf dem Wasserbad auf ein Volumen von etwas weniger als 10 ccm eingeengt, unter Nachspiilen dann in einen 10-ccm-Meljkolben gegossen und die 30 Archk der Pharmazie vog t Fliissigkeit nach dem Erkalten bis zur Marke mit Wasser aufgefiillt. 5 ccm hiervon dienten jeweils zur Ausfuhrung einer Bestimmung nach der oben erwahnten Methode. Da danach nur die Hdfte des in der eingewogenen Salbenmenge enthaltenen Dihydrostreptomycinsulfats zur Bestimmung gelangte, war das gefundene Ergebnis mit 2 zu multiplizieren. Wie der Verlauf der Kurve in Abb. 5 erkennen laBt, begann auch hier bei der Salbe die Zersetzung des Wirkstoffes erst allmiihlich, etwa nach 2 Wochen. Insgesamt war die Zersetzung nicht groBer als bei einer waBrigen Losung wahrend des gleichen Ekobachtungszeitraus, nach 32 Tagen wurden 11,6% Dihydrostreptomycinsulfat weniger gefunden als zu Beginn der Versuche. 76 " I- 70 20 30 32 ruge Abb. 5. Absinken des Dihydrostreptomycin-sulfat-Gehaltes in einer Salbenverreibung mit Vaseline. Aufbewahrung bei Zimmertemperatur Betrachtet man zusammenfassend die in unseren Versuchen gefundenen Ergeb nisse, so laBt sich folgendes feststellen. WaBrige Losungen von Dihydrostreptomycinsulfat erleiden beim Aufbewahren wiihrend 6 Wochen im Kuhlschrank einen Wirkstoffverlust von etwa &9y0 (a 11),bei Zimmertemperatur von 11-12% (a I).Werden die Losungen zu Versuchsbeginn durch 20 Min. dauerndes Autoklavieren bei 120"C sterilisiert, so betragt die Zersetzung in beiden Fallen etwa 15% (b I und b 11). Bei Gebrauch einer Bernsteindure-Borax-Pufferlosungvom pH 3,6 ist der Grad der Zersetzung in den autoklavierten Losungen (d I und d 11) bei funf wochiger Beobachtung um etwa 50% niedriger als bei den ungepufferten, aber ebenfalls autoklavierten Losungen (b I und b 11).Der groBte Wirkstoffverlust tritt bei den unsterilisierten, gepufferten Losungen (c I und c 11) ein. Bei Salben von Dihydrostreptomycinsulfat mit Vaseline, die durch Verreiben des Antibioticurns mit der Salbengrundlage hergestellt werden, geht der Wirkstoffgehalt mit etwa der gleichen Geschwindigkeit und in dem gleichen AusmaB zuriick wie bei wiierigen Losungen, nach 5 Wochen betragt die Abnahme etwa 11-12%. Bd. 288.i60 1955, Nr. 1 31 Zur Analytik der Flavone Vergleicht man die erhaltenen Befunde mit Beobachtungen entsprechender Zubereitungen z. B. des Antibioticums Penicillin6), so ergibt sich in allen Fallen, daR das Dihydrostreptomycin in den untersuchten Praparaten eine wesentlich groRere Stabilitat besitzt als es etwa beim Penicillin der Fall ist. Den Farbwerken Hoechst danke ich fiir die fieundliche ‘ijberlassung von Untersuchungsmaterial, dem Fonds der Chemie fiir Sachbeihilfen zur Durchfiihrung der Arbeit. Bei der Ausfiihrung der zahlreichen Analysen bewkhrte sich Frl. Marem HelZweg durch sorgfdtige und geschickte Mitarbeit, wofiir ich ihr hierdurch meinen besten Dank aussprechen mochte. B, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 286/58, 369 (1953). 1336. L. H o r h a m m e r und K. H. Miiller Zur Analytik der Flavone VII. Das optische Verhalten der Reduktionsprodukte einiger Polyoxyflavonol-glykoside und -methylather Aus dem Institut fiir Pharmazeutische Arzneimittellehre der Universitat Miinchen Direktor: Prof. Dr. L.Hcirhammer (Eingegangen am 8 . Juni 1954) In der vorangehenden Arbeitl) berichteten wir iiber die Absorptionsspektren der Reduktionsprodukte einiger Polyoxy-flavone sowie iiber die verschiedenartige Beeinflussung der Lagen ihrer Banden im sichtbaren Spektralbereich durch die Anzahl und die Stellung der auxochromen Hydroxyl- Gruppen. In Weiterfuhrung dieser Untersuchungen bestimmten wir nun bei den reduzierten Losungen verschieden substituierter Polyoxy-flavonole die Lagen der Maxima im Sichtbaren. Wir hofften damit, niihere Anhaltspunkte fur die Wirkung der einzelnen Substituenten hinsichtlich ihrer Stellung am Molekiil auf die Absorption und damit auf die Resonanzverhaltnisse zu gewinnen. Zuniichst stellten wir fest, daB die Glykosidierung der Hydroxyl-Gruppe a m C , (I) eine iiul3erst geringe Verschiebung zum Kurzwelligen hin bewirkt . Dagegen liegt OH OH v I I HO 2.- \/ \OH HO = 625 mp I 2.- = 510 m,u 11 das Maximum des 4’-Glykosids (11)bedeutend hypsochromer. Die Art der Zuckerreste ubt keinen erkennbaren Einflulj aus (Tabelle 1). l) L.Hbhammer und K . H . Muller, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 287/59, 748 (1954).
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