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Wirkung neuer Iminiumverbindungen gegen Bakterien und Pilze 27. Mitt. Synthese von 1-n-Decyl-2-phenyl-3-n-alkylthiomethy und 1-n-Decyl-2-phenyl-3-n-alkoxymethylimidazoliumchloriden

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455
Wirkung neuer Iminium-Verbindungen
Wirkung neuer Iminiumverbindungen gegen Bakterien und Pilze, 27. Mitt.’):
Synthese von l-n-Decyl-2-phenyl-3-(n-alkylthiomethyl)und
l-n-Decyl-2-phenyl-3-(n-alkoxymethyl)imidazoliumchloriden
Juliusz Pemak””, Andrzej Skrzypczak”, Lucyna Michalak”’und Jerzy Krysinskib”
a)
b,
Institut ftir Chemische Technologie der Technischen Universitit, P. M. Sklodowskiej-Curie2,60-965 Poznan, Polen
Lehrstuhl f& Arzneimitteltechnologieder Medizinischen Akademie, ul. Gmnwaldzka 6,60-780 Poznan, Polen
Eingegangenam 22. Mai 1991
Die Imidazoliumverbindungen 1-3 wurden durch Quatemisiemng von I-&cyl-2-phenylimidazol mit den entspr. Chlomthyl-n-alkylethem gewonnen
und auf ihre Wirksamkeit gegen Bakterien und Pike gepriift.
Activities of New Iminium Compounds on Bacteria and Fungi, XXVII:
Synthesis of l-n-Decyl-2-phenyl-l(n-alkylthiomethyl)and l-n-Decyl-2phenyl-3-(n-alkoxymethyl)imidazoliumChlorides
The imidazolium compounds 1-3 were prepared by quatemization of ldecyl-2-phenylimidazole with the peltinent chloromethyl-n-alkyl ethers. 1-3
were tested for their antibacterial and antimycoticefficacies.
Unsere Synthesen und Untersuchungen der antimikrobiellen Eigenschaften der Imidazoliumchloride fiihrten zur Gewinnung von Verbindungen mit verschiedener Aktivitat, je
nach Strukt~r’-~).
In diesem Beitrag berichten wir iiber Synthese und bakteriostatische Wirkung von 23 1-n-Decyl-2phenylimidazoliumchloriden mit Alkylthiomethyl- und Alkoxymethylresten an N-3.
dem entspr. Chlormethyl-n-alkylsulfid bzw. mit dem passenden Chlormethyl-n-alkylethergewonnen.
Die Chlormethyl-n-alkylsulfide und -ether wurden durch
die bekannte Reaktion von Thiol bzw. Alkohol rnit Paraformaldehyd und HCl erhalten. Die Reaktionsprodukte ent-
Synthese der Imidazoliumverbindungen1-3
Die Imidazoliumverbindungen 1-3 (Tab. 1) haben wir
durch Quatemisierung von 1-Decyl-2-phenylimidal rnit
IK [mg/dm’f
150
130
110
90
70
50
30
10
2
L
6
’
8
’
10
’
12
li
16
C-Zahl
Abb. 1: MHK-Mittelwert in Abhbgigkeit von der C-Atomzahl in der
Alkylkette f i r Bacteriaceae
Arch. Pharm. (Weinheirn) 32s.4SS-459 (1992)
2
L
6
8
10
12 1L 16
C-Zahl
Abb. 2: MHK-Mittelwen in Abhgngigkeit von der C-Atomzahl in der
Alkylkette N r Coccaceae
OVCH VerlagsgesellschaftmbH, D-6940 Weinheim, 1992 0365-6233/92/0808-0455$3.50 + .25/0
456
Pemak und Mitarbiter
Tab. 1: Synthetisierte Imidazolium-Chloride*~
~
Verb.
R
X
Summenformel
(Molmasse)
C
ber.
gef.
H
ber.
~
~~~
gef.
N
ber.
gef.
la
S
68.1
67.9
9.29
9.31
6.62
6.63
lb
S
68.7
68.5
9.45
9.43
6.41
6.39
lc
S
69.2
69.4
9.61
9.58
6.21
6.22
Id
S
70.2
70.1
9.88
9.87
5.84
5.80
le
S
71.0
71.2
10.13
10.16
5.52
5.54
If
S
71.8
71.8
10.35
10.40
5.23
5.27
h!
S
72.5
72.2
10.56
10.52
4.97
5.01
lh
S
73.1
72.9
10.74
10.80
4.74
4.76
S
70.9
71.1
8.16
8.17
6.12
6.13
2b
0
73.5
73.2
8.46
8.48
6.35
6.37
3a
0
69.7
70.0
9.31
9.33
7.39
7.37
3b
0
70.3
70.2
9.49
9.5 1
7.13
7.10
k
0
70.8
70.6
9.66
9.60
6.88
6.9 1
3d
0
71.3
71.4
9.81
9.79
6.65
6.62
3e
0
71.8
72.0
9.96
10.01
6.44
6.43
3f
0
72.2
72.1
10.10
10.11
6.24
6.20
3g
0
72.6
72.5
10.22
10.25
6.05
6.05
3h
0
73.0
73.2
10.35
10.37
5.87
5.83
3i
0
73.4
73.5
10.46
10.43
5.70
5.67
3
.
i
0
73.7
73.7
10.57
10.60
5.57
5.57
3k
0
74.0
73.5
10.67
10.65
5.39
5.41
31
0
74.6
74.5
10.86
10.84
5.11
5.09
3n
0
75.2
75.3
11.04
11.oo
4.87
4.84
2a
8
-~
')Alle Verbindungen waren dhfliissig
hielten 95% Chlormethyl-n-alkylether und 5% Dialkylacetal
des Formaldehyds bzw. 80%Chlonnethyl-n-alkylsulfid und
20% Mercaptal. Bei der Quatemisierung von 1-Decyl-2-phenylimidazol storten Acetal bzw. Mercaptal nicht, sie IieRen
sich durch Extraktion leicht beseitigen. l-n-Decyl-2-phenylimidazol haben wir durch Reaktion von 2-Phenyl- 1H-imidazol (Firma BASF) mit Decylbromid synthetisiert.
Alle gewonnenen Imidazoliumchloride waren hygroskopisch und wurden i. Vak. bei 70°C getrocknet.
Die chemische Struktur der Imidazoliumverbindungen 1-3
bestatigte die Elementaranalyse (C,H,N). Den Reinheitsgrad
haben wir durch HPLC gepriift.
Mikrobielle Untersuchungen
Die antimikrobielle Aktivitat der synthetisierten Imidazoliumchloride 1-3 haben wir durch die minimale Hemmkonzentrations-Bestimmung (MHK) gegenuber 13 Bakterien-
Arch. Pharnl. (Weinheini) 3-75.455-459 (1992)
457
Wirkung neuet Iminium-Verbindungen
Tab. 2: Minimale Hemmkonzentration (MHK) nach 24 h Brutzeit [mg/dm3]
Stamm’
Bacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa NCTC 6749
Proteus vulgaris NCTC 4635
Escherichia coli NCTC 8196
Klebsiella pneurnoniae 138
Serratia marcescens 6/46
Coccaceae
Staphylococcus aureus NCTC 4163
Staphylococcusepidermidis 614
Micrococcus luteus ATCC 9341
Gaffkya tetragena PW 2/49
Streptococcus pyogenes 101
la
lb
lc
Id
le
If
lg
lh
2a
2b
93.7
23.4
2.9
0.025
2.9
46.9
5.9
0.75
0.003
1.5
46.9
5.9
1.5
0.003
1.5
93.7
5.9
2.9
0.38
2.9
187.5
23.4
11.7
0.75
2.9
375.0
46.9
11.7
1.5
5.9
500.0
93.7
23.4
1.5
11.7
500.0
93.7
46.9
2.9
5.9
93.7
23.4
2.9
0.003
1.5
93.7
11.7
2.9
2.9
2.9
1.5
1.5
1.5
1,5
2.9
2.9
1.5
2.9
0.025
0.025
0.025
0.003
0.025
0.025
0.025
0.025
0.0 12
0.05
11.7
2.9
46.9
5.9
46.9
11.7
5.9
2.9
5.9
0.75
1.5
1.5
1.5
0.05
0.012
0.025
0.025
0.012
0.006
0.025
0.012
0.012
0.003
0.00075
0.012
0.012
0.0 12
0.003
0.0015
0.0 12
0.38
0.19
0.09
0.012
0.09
5.9
0.75
2.9
0.19
2.9
0.19
2.9
1.5
0.05
0.025
0.012
0.19
0.38
0.38
0.38
0.19
0.38
0.75
0.75
0.38
0.38
1.5
0.006
2.9
Fungi
Candida albicans ATCC 10231
Rhodothorula glutinis 29
Bacillaceae
Bacillus subtilis ATCC 6633
11.7
2.9
0.75
Das Inoculum fur alle S t h m e liegt zwischen 1.8 . lo3 - 8.4 . 10’
und Pilzsthme untequcht und die Ergebnisse in den Tab. 2
und 3 und in den Abb. 1 - 4 dargestellt.
Die Imidazoliumverbindungen 1-3 wirken am besten auf
Kokken und Bazillen. Demgegenuber sind sie gegen Stabchen und Pilze weniger aktiv. Die L h g e des Alkyls sowie
die Anwesenheit des Schwefel- bzw. Sauerstoffatoms ist
von Bedeutung. Von den synthetisierten Chloriden weisen
die Verbindungen mit dem Alkylthiomethylrest die groBte
antimikrobielle Wirkung auf, wobei die mit dem Pentylund Hexylthiomethylrest l b und l c gegenuber allen Mikro-
ben die hiichste Aktivitat besitzen. Die Einfuhrung des Benzyloxymethyl- und Benzylthiomethyl-Restes in 3-Stellung
des Imidazolringes ergibt auch die aktiven Verbindungen 2a
und 2b. Von den Verbindungen mit dem Alkoxymethylrest
3 zeigt das Chlorid mit dem Hexyloxymethylrest 3e die
beste bakteriostatische und fungistatische Wirkung auf.
Von allen gewonnenen Verbindungen wirken die 1-Decyl-2-phenyl-3-(n-pentylthiomethyl)-, l-Decyl-2-phenyl-3(mhexylthiomethy1)- und l-n-Decy1-2-phenyl-3-(n-hexyloxyrnethyl)imidazoliumchloride antimikrobiell am besten.
MHK Img/dm’l
t
c
2
i
6
0
10
12 14 16
C-Znhl
Abb. 3: MHK-Mittelwert in Abhiingigkeit von der C-Atomzahl in der Alkylkette f i r Fungi
Arch. Phann. (Weinheim) 325, (1992)
i
6
8
io
i2
16
C-Za hl
Abb. 4: MHK-Mittelwen in Abhiingigkeit von der C-Atomzahl in der Alkylkette Wr Bacillus subtilis
458
Pemak und Mitarbeiter
E
m
k
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?
m
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W
2
Experimenteller Teil
I -n-Decyl-2-phenylimidazol
0.5 mol2-F%enyl-IH-imidazol wurden in Ethanol mit 10% EtONa gelost
und tropfenweise mit 0.5 mol Decylbromid bei 70°C versetzt. Nach 6 h
W
2
00
0
0
0
c?
c?
2
s
v)
wurden NaBr und Ethanol beseitigt. Das Produkt wurde mit Wasser bei ca.
100°C extrahiert und getrocknet, Ausb. 68%.
Synthese der Imidaznliumverhindungen 1-3
AqUiValente Mengen von I-n-Decyl-2-phenylimidazolund Chlormethyl-
Arch. Pharm. (Weinheim)3 2 5 , 4 5 5 4 9 (1992)
459
Wirkung neuer Iminium-Verbindungen
n-alkylsulfid bzw. Chlormethyl-n-alkyletherwerden 5 h bei 9OoC erhitzt.
Die Produkte wurden durch heilk Hexanextraktion gereinigt und i. Vak.
bei 70°C getrocknet, Ausb. 90%.
Literatur
1
2
HPLC
Chromatograph: Liquochrom 307 (Ungarn). Analysengang: Silulenknge
0.2 m,Fdllung der Saule: LiChrosorb RP-8 ( 5 pm), mobile Phase: CH#H,
Dmck 100 at, UV-Detektion: 258 nm3’.
Die mikrobiologischenUntersuchungen wurden bereits beschrieben5’
Arch. Pharm. (Weinheim) 325.455459 (1992)
3
4
5
26. Mitt.: J. Pernak, A. Skrzypczak, L. Michalak, J. Krysinski und B.
Peterko, Pharmazie 45,688 (1 990).
J. Pernak, J. Krysinski, A. Skrzypczak und L. Michalak. Arch. Pharm.
(Weinheim)323,307 (1 990).
J. Pernak, J. Krysinski, A. Skrzypczak und L. Michalak. Acta Pol.
Pharm.46,119(1989); C.A. 112.216780h(1989).
J. Pernak, J. Krysinski, A. Skrzypczak. Phannazie 44,792 (1989).
J. Pernak, J. Krysinski. A. Skrzypczak und L. Michalak, Arch. Pharm.
(Weinheim)321, 193 (1988).
[Ph942]
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