close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Ylide von Barbitursuren mit Nicotinsurederivaten als kationischem Strukturelement.

код для вставкиСкачать
946
Peichl und Kappe
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 946-951 (1984)
Ylide von Heterocyclen, 6. Mitt.’)
Ylide von Barbitursauren mit Nicotinsaurederivaten als
kationischem Strukturelement
Eduard Peichl und Thomas Kappe*
Abteilung fur Organische Synthese am Institut fiir Organische Chemie der Universitat,
Heinrichstr. 28, A-8010 Graz, Osterreich
Eingegangen am 18. August 1983
Pyridinium-Ylide von Barbitursauren 3a-f lassen sich durch Umsetzung der 5-Chlor-, 5,s-Dichloroder 5,5-Dibrom-barbitursiiuren l a 4 mit F’yridin (2a) und den Nicotinsaurederivaten 2b-d
gewinnen. Katalytische Hydrierung an Pd oder Pt liefert aus 3b,f die substituierten 5-Piperidylbarbitursauren 4a,b. Mit Na-ethylat in Ethanol erhdt man aus 3f ein oligomeres Produkt, fiir welches
Struktur 5 vorgeschlagen wird.
Ylides of Heterocycles, VI’): Ylides of Barbituric Acids with Nicotinic Acid Derivatives as
Cationic Moieties
Pyridinium ylides of barbituric acids are obtained by the reaction of khlOrO-, 5,5-dichloro-, or
or the nicotinic acid derivatives 2b-d.Katalytic
5,s-dibromo-barbituric acids 1a-e with pyridine (a)
hydrogenation over Pd or Pt of 3b,f yields the 5-piperidylbarbituric acids 4 , b . Reaction of sodium
ethoxide with 31 in ethanol produces an oligomeric compound, for which structure 5 is proposed.
Neben der Synthese von J-, P- und S-Yliden von Malonylheterocyclen haben wir uns in
den letzten Jahren vorwiegend mit der Darstellung von Pyridinium-Yliden beschaftigt’-@.
Als besonders geeignet wurden u.a. die Synthesewege uber die Dichlor-’) und
Monochlor-Malonylderi~ate~~~),
sowie uber die entsprechenden PhenyliodoniumYlide’*’@gefunden. Pyridinium-Ylide, welche sich vom Nicotinamid ableiten, besitzen
eine interessante Strukturanalogie zum NADO. Um ihre biologische Wirksamkeit vor
allem hinsichtlich der Atmungskette zu ~ntersuchen~),
haben wir nun einige Ylide mit
Nicotinsaurederivaten als kationischem Zentrum und Barbiturat als Trager der negativen
Ladung hergestellt.
Als reaktive Malonylheterocyclen haben wir die Monochlor-, Dichlor- und Dibromderivate der Barbitursaure und N,N’-Dimethylbarbitursaure als Ausgangsprodukte ( 1 d )
gewahlt, und diese mit Fyridin (2a), den Nicotinsaureestern (2b,c) und Nicotinamid (a)
umgesetzt. Bemerkenswerterweise erhalt man als Primarprodukte nicht die Hydrochloride, bzw. Hydrobromide, von 3a-f, sondem gleich die freien Ylide (ein Hinweis darauf,
daD die pK, Werte4)niedriger sein mussen, als in den bisher untersuchten Sy~temen’.~).
Die
Reaktionsbedingungen und Ausbeuten sind in Tab. 1zusammengefaDt. Das Pyridinium0365-6233/84/1111-0946$ 02.50/0
0 Verlag Chemic GmbH, Weinheim 1984
317/84
iVN\Rl
R1 0
i
OR2
h
l a : R' = H, X' = Xa = C1
2a: R~ = H
lb: R' = X' = H, X2 = C1
2b: R2 = C02C2H5
lc: R' = CH,, X' = X2 = C1
2c: R2 = CH,
ld:
R'
947
Ylide von Heterocyclen
= CH,, X' = X2 =
Br
2d: R2 = CONH2
3a-f
R-Schliissel s . Tab. 1
I
+3H2 Pdb2w.R
Mid 3a wurde bereits von TayloP und Neilandsgf beschrieben. Der Mechanismus fir die
Bildung von 3 aus der Monochlorverbindung l b ist trivial3).Etwas komplizierter verlauft
die Umsetzung mit den Dihalogenverbindungen la,c,d. Wie wir friiher gezeigt haben, ist
hierbei zunachst der nucleophile Austausch eines Halogenatoms gegen den Pyridinrest
und nachfolgende Abspaltung des verbliebenen Halogenatoms mittels Halogenid
anzunehmen*).
Die Spektren fiir die Ylide 3 stehen mit den literaturbekannten Daten in Ubereinstimm u n p ) . So erscheinen die a-Protonensignale am Pyridiniumkern bei 6 = 8.8-9.1 ppm (s.
Tab.2). In Tab.3 sind die IR-Spektren fiir 3a-f zusammengefal3t. AuffaUig sind die
breiten Absorptionen im Bereich von 1570-1650 cm-', welche durch das anionische
Malonatsystem verursacht werden.
Eine Reduktion der Ylide 3 mit Natrium-dithionit zu 1,4-Dihydropyridinderivaten,die
bei strukturverwandten Substanzen erfolgreich durchgefiihrt wurde"), ist nicht zielfiihrend. Eine Hydrierung gelingt jedoch mit PdlAktivkohle bei 3 bar und 45" oder an
3f
R
5
1,3-Dimethyl-barbitur-5-yl
15min
2bb)
DMF
H
EtOH
DMF
CH3
l d + 2b
COZCZHS
l c + 26
e
f
Fur die Darstellung von 3a, b dient Pyridin bzw. Nicotinsaureester im OberschuB als Losungsmittel, s. Allg. Herstellungsvorschrift.
b,
4.50
20.3
20.2
4.38
22.7
22.6
C12H12N404 Ber. 52.2
(276.2)
Gef. 52.2
250-253O (Zers.)
(Ethanol, P)
73
Rkfl.
3.25
3.56
16.0
15.8
15.2
15.2
13.7
13.8
256-258 u.Zers.
(Ethanol, N)
73
Rkfl.
Ber. 48.4
Gef. 48.3
4.00
4.04
Analyse
H
N
C14H1sN305 Ber.
(305.3)
Gef.
CloHsN405
(248.2)
iiber 360'
(Wasser, P)
81
Rkfl.
Ber.
Gef.
CI2HllN30s Ber. 52.0
Gef. 52.0
(277.2)
C9H7N303
(205.2)
C
Form der gelben Kristalle: P = Prismen, N = Nadeln
6min
15min
35min
ab 250' Zers.
(Eisessig, P)
iiber 360'
(NH40H/AcOHS)
Summenformel
(Mol.-Masse)
Cl1H9N30s
(2632)
71
58
77
89
Schmp. C
'
(Krist.aus)a)
ab 306' Zers.
(Wasser ,N)
Rkfl.
130135'
130135'
Rkfl.
Ausb.
%
a)
CH3
CONH2
DMF
Ib + 2d
H
CONHz
COzCH3
Smin
30min
2bb)
H
l b + 2b
COzC2 Hs
l a + 2b
d
C
b
l b + 2c
30min
Reaktionsbedingungen
Lsgsm. Zeit
Temp.
2ab)
Ausgangsverbdgn.
l a + 2a
R2
R1
a8~9) H
H
Ylid
3
Tab. 1: Daten zur Herstellung, physihl. Eigenschafien und Analysen der Ylide 3
31 7/84
949
Ylide von Heterocyclen
Tab.2 'H-NMR Spektren der Ylide 3b und 3i
Ylid
Pv.H-2
Pyr. H-4, H-6
PYI. H-5
weitere Substituenten
3b
9.10 (s)
8.45-8.95 (m)
7.90 (m)
1.3(t;J=7Hz,CHs)
4.3 ( 9 ;3 = 7 Hz, CH2)
3f
9.10 (s)
8.60-8.90 (m)
8.05 (m)
3.2 (s; 2 NCH3), 8.1 (s; breit,
CONH?)
Tab.3: IR-Spektren der Verbindungen 3a-f in KBr
NH2
Ylid
-~
3a
3b
3c
3d
3e
3f
CH, NH
~
3400-3100 m
3400-3120 m
3140-2780
3120-2800
3200-2800
3100-2800
3140-2900
3100-2800
m
m
m
m
m
m
1725 sh
1735 sh
1725 s
1735 s
1705 s
1700 s
1705 s
1705 s
1660 s
1710 s
1670 s
1620-1570
1640-1570
1640-1580
1625 s
1650-1580
1650-1570
s
s
s
s
s
PtJAktivkohle bei Raumtemperatur, wobei allerdings die Reduktion nicht auf der
1,CDihydrostufe stehen bleibt, sondern eine vollstandigeHydrierung des Pyridinringes zu
den Piperidinderivaten 4a,b erfolgt. Es scheint bemerkenswert, daO auch unter den
Bedingungen, unter welchen Quan und Quid') Nicotinsaureethylester (2b) und Nicotinamid (2d) zu 1,4,5,6-Tetrahydroderivatenreduzieren konnten, 3b und 3f zu den
Perhydroderivaten 4a und 4b hydriert werden.
Beim Erhitzen von 3f mit aquimolaren Mengen Natriumethylat in Ethanol erhalt man
eine oligomere Verbindung. In Analogie zu den Arbeiten von Giindel"), der aus
quaternaren Nicotinium-Salzenunter gleichen Reaktionsbedingungentetramere Verbindungen mit den im Formelbild angegebenenVerknupfungen erhielt, nehmen wir fiir die so
aus 3f erhaltene Substanz die Struktur 5 an. Aufgrund der relativen Schwerloslichkeitvon
5 in geeigneten Lijsungsmitteln konnte keine Molekulargewichtsbestimmung durchgefiihrt oder NMR-Daten erhalten werden.
Experimenteller Teil
Schmp. :Buchi-Apparat (nach Tottoli) bzw. Metallheizblock (uber 200"), unkorr.; ZR:Perkin Elmer
421 und 298, KBr, cm-'; 'H-NMR: Varian A 60 A und HA-loOD, DMSO-d,, 6-Werte (ppm) gegen
TMS als int. Stand.; MS: AEI MS 20 (70eV); Elernentaranalysen: CHN-Automat Carlo Erba
1106.
Allgemeine Herstellungsvorschrifrfiir die Ylide 3a-f
Die Verbindungen 1 und 2 werden unter den in Tab.1 genannten Bedingungen zur Reaktion
gebracht. Hierbei werden fiir 3a,b gerade soviel2a,b angewendet, dal3 in der Hitze gerade Liisung
950
Arch. Pharm.
Peichl und Kappe
eintritt. Zur Herstellung von 3c-f werden 10mmol lb-d mit 12mmol 2c bzw. 2d in der gerade
ausreichenden Menge DMF bzw. Ethanol unter Ruckfld3 erhitzt. - Bei der Darstellung von 3b wird
das Reaktionsgemisch durch Zugabe von wenig Methanol zur Kristallisation gebracht. Die ubrigen
Verbindungen werden nach Entfernen des Liisungsmittels i. Vak. durch Umkristallisation aus den
angegebenen Liisungsmitteln rein gewonnen.
1-(2,4,6-Trioxo-hexahydro-5-pyrimidinyl)-3-piperidin-carbonraureethylester
(4a)
In 2 0 0 d Wasser werden l g (3,6mmol) 3b und 50mg S%Pd/Aktivkohle suspendiert. Die
Hydrierung wird bei 50" und 3 bar durchgefuhrt und nach 18h beendet. Nach Abfiltrieren des
Katalysators und Entfernen des Liisungsmittels i. Vak. wird das farblose Produkt aus Ethanol
Ausb. 0,8g (78 % d. Th.), C12Hl,N30, (283,3) Ber. C50,9
umkristallisiert. Schmp. 258-261" (Zers.);
H 6,05 N 14,9; Gef. C 51,2 H 5,89 N 15,2. Ir: 3400-2500 (OH, NH, CH), 1720 (CO), 1700 (CO),
166&1500cm-' (breit). 'H-NMR: 6 (ppm) = 1.2 (t; J = 7Hz, CH,), 1.5-2.1 (m;4 H Piperidin),
2.94.2(m; SHPiperidin), 4.0 (4; J = 7Hz, CH,), 7.35 (s, 1acidesH, D20-Austausch), 9.5 (s,2NH,
D20-Austausch). MS: d e = 285 (2,5 % M+ + 2), 284 (6 % M+ l), 283 (39 %, M').
+
1-(I,3-Dimethyl-2,4,6-~ioxo-hexahydro-5-pyrimidinyl)-3-piperidin-carbonraureamid
(4b)
Eine Suspension von 1g (3.6 mmol) 3f und 50 mg 5 % PUAktivkohle in 200 d Wasser wird bei 3 bar
und Raumtemp. 14h hydriert. Das nach Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen des
Losungsmittels (i. Vak.) gewonnene farblose Produkt wird aus Ethanol kristallisiert. Ausb. 0.85 g
(84 % d. Th.), Schmp. 252-254" (Zers.). ClzH18N404(282,3) Ber. N 19.9; Gef. 19.6 IR: 3400-2600
(NH,, CH), 1700 (CO), 1670 (CO), 1640-1550cm-' (breit, CO). 'H-NMR: S (ppm) = 1.6-2.0 (m;
4 H Piperidin), 2.65-4.20 (m;5 H Piperidin), 3.05 (s; 2NCH3), 7.15 (s, acides H).
Umsetzung von 3f zu 5
1,4g (5mmol) 3f und eine aquiv. Menge Na-ethylat werden in absol. Ethanol 3 h unter RuckfluD
erhitzt. Nach Entfernen des Ethanols (i. Vak.) wird aus Wasser oder Essigsaure kristallisiert, Ausb.
0.3g (21 % d. Th.) tiefgelbe Prismen, die sich ab ca. 180"rot farben (Zers.).(C12HlzN404)4(276.2)4
Ber. C 52,2 H 4,38 N 20,3; Gef. C 51,9 H 4,40 N 20,2. IR: 315&2860 (NH, CH), 1680 (CO), 1635,
1610, 1590, 1530cm-' (C=O, C=C).
Litentur
1 5. Mitt.: Th. Kappe, G. Korbuly und E. Pongratz, Z. Naturforsch. 38b,389 (1983).
2 Th. Kappe, R. Khorchid-Zadeh und H. Steininger, Z. Naturforsch. 30b,773 (1975).
3 G. Schindler und Th. Kappe, Synthesis 1977,243.
4 Th. Kappe, M. Hariri und E. Pongratz, Monatsh. Chem. 112, 1211 (1981).
5 Th. Kappe, G. Korbuly und W. Stadlbauer, Chem. Ber. 111, 3857 (1978).
6 Th. Kappe, G. Korbuly und E.Pongratz, Monatsh. Chem. 114, 303 (1983).
7 H. Zollner, Inst. f. Biochemie d. Univ. Graz, unveroffentlicht.
8 E. C. Taylor, W. W. Paudler und C. K. Cain, J. Org. Chem. 20, 264 (1970).
9 0. Ya. Neiland und D. E. Neiman. Zh. Org. Khim. 6, 2509 (1970); C. A. 74, 6423% (1971).
10 D. Mauzerall und F. H. Westheimer, J. Am. Chem. SOC.77,2261 (1955); S.Gutcho und E. D.
Stewart, Anal. Chem. 20, 1185 (1948); W. E. Trommer, H. Blume und H. Kapmeyer, Liebigs
Ann. Chem. 1976, 848.
317f84
3-Hydroxy-IH,SH-pyrido[l,2-n]benzimidazol-l
-ones
951
11 P. M. Quan und L. D. Quin, J. Org. Chem. 31, 2487 (1966).
12 W.-H. Giindel, Z. Naturforsch. 28b,471 (1973); H.-W. Gundel, B. Buecher und I. Hagedorn, Z.
Naturforsch. 296, 556 (1974); Rontgenstruktur eines Tetrameren: M. Martinez-Ripoli, F. H.
Cano, S. Garcia-Blanco, S. Martinez-Carrera und W.-H. Gundel, Acta Crystallogr. Sect. 833,
494 (1977).
[Ph 8371
Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 951-958 (1984)
Synthesis of Substituted 3-Hydroxy-lH,SH-pyrido[ 1,2-a]benzimidazol-1-ones as Possible Antimicrobial and Antineoplastic
Agents
Farid S. G. Soliman'), Samia M. Rida"),El-Sayed A. M. Badawy") and Thomas
Kappe*b)
a) Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, University of Alexandria,
A.R. Egypt
Abteilung fiir Organische Synthese, Institut fiir Organische Chemie, Karl-FranzensUniversitat, Heinrichstr. 28, A-8010Graz, bterreich
b,
Eingegangen am 18. August 1983
Syntheses of the title compounds 3 as possible antimicrobial and antineoplastic agents were achieved
by reacting the active malonates 1 with the benzimidazoles 2a,b. On the other hand, reaction of lc,d
with 2-methylbenzimidazole(2c)yielded the imidazoquinolinonesh , b . Four compounds in the series
3 displayed in vitro antibacterial and antifungal activities.
Synthese von substituierten 3-Hyclroxy-~~,5~-pyriao[l,2-a]benzimidPz
pls potentieUe
antimilwbielle und antioeoplastischeWirlrstoffe
Die Synthese der Titelverbindungen 3 als potentielle antimikrobielle und antineoplastische
Wirkstoffe wurde durch Kondensation der aktiven Malonester 1 mit den Benzimidazolen 2a,b
erreicht. Im Gegensatz dam reagieren lc,d mit 2-Methyl-benzimidazol (k)
zu den Imidazochinolonen h , b . Vier Verbindungen der Struktur 3 zeigten in vitro antibakterielle und fungizide
Wirkungen.
Many derivatives of benzimidazole are known to possess antibacterial, antifungal as well as
anticancer potencies'). Looking for other advantageous structural modificationsof benzimidazolesof
potential antimicrobial and anticancer activities, the synthesis of some 2,4-disubstituted 3hydroxy-IH,5H-pyrido[1,2-a]benzimidazol-l-ones
3 was designed. This approach was initiated from
the fact that the desired compounds have certain structural features in common with natural and
03654233/84/11114951 $ 02.50/0
8 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1984
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
7
Размер файла
286 Кб
Теги
barbitursure, nicotinsurederivaten, mit, als, ylide, strukturelement, von, kationischen
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа