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Zum Verhalten von 2-Indolcarbohydraziden in Natriumethanolat-Lsung.

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188
Lehmann, Ghoneim und El-Gendy
Arch. Pharm.
Mean transit time values (Tsys)were calculated from the blood level curves given in Fig. lb. Tsys-values
for each formulation are represented by vertical arrows below the time-axis and are determined to be
as follows: 520 and 590min for tablet forms 1 and 2, and 847 and 905min for sustained release
formulations 3 and 4.
According to von Hattingberg and Brockmeie?) the additivity of mean times within a sequence of
biopharmaceutical subsystems is expressed by a linear relationship of Tdiss.vitro
and Tsysin the
organism. Fig. 2 demonstrates the validity of this hypothesis. The intercept Tdiss-vitro
= 0 would
therefore represent the mean transit time of a metoclopramide solution. From the flat slope of the
linear regression curve it can be seen, that the dissolution of the metoclopramide formulations is
slower in-vivo than in-vitro. The results indicate excellent in-vitrolin-vivo correlation of the
metoclopramide availability in all solid dosage forms investigated.
References
M. Eisner, Digestion 16, 409 (1974).
A. G. Johnson, Postgrad. Med. J. Suppl. 4 49, 29 (1973).
D. N. Bateman and D. S. Davies, Lancet 1979, 166.
K. Miinzel, Dtsch. Apoth. Ztg. 104, 844 (1964).
D. Voegeie, H.M. von Hattingberg and D. Brockmeier, Acta Pharm. Techno]. 27, 115
(1981).
H.M. von Hattingberg and D. Brockmeier in G. Bozler and J.M. van Rossum (Eds): Drug
Development and Evaluation Techniques, Vol. 6, pp. 315 ff, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York 1982.
H. Vergin, G. B. Bishop-Freudling, K. Strobel and D. S. Reeves, Arzneim. Forsch. 33, 458
(1983).
G.B. Bishop-Freudling and H. Vergin, J . Chromatogr. Biomed. Appl. 273, 453 (1983).
[KPh 2871
Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 188-191 (1984)
Zum Verhalten von 2-Indolcarbohydraziden in
Natriumethanolat-Losung
Behaviour of 2-Indolecarbohydrazidesin Sodium Ethoxide Solution
Jochen Lehmann*, Khadiga M. Ghoneim') und Adel A . El-Gendy+)
Pharmazeutisches Institut der Universitat Bonn, Kreuzbergweg 26, 5300Bonn 1. - +) Dept. of
Org. Chemistry, Faculty of Pharmacy, Cairo Univ., Cairo, Egypt.
Eingegangen am 2. November 1983
Im Rahmen synthetischer Arbeiten mit 2-Indolcarbohydrazidenbeobachteten wir ,daB
sich la, b bei Raumtemperaturin ethanolischerEthanolat-Losungzu den Acylhydrazonen
2a, b umsetzen. Die Strukturen von 2a, b sind durch IR-, 'H-NMR- und MS-Daten sowie
durch unabhangige Synthese von 2b aus l b und 5-Chlor-24ndolcarbohydrazid abgesichert.
U365-6233/84~24168$02.50/0
0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1984
31 7/84
la, b
1,2a: R
189
Verhalten von 2-lndolcarbohydraziden
H,
2a,b
1,2b: R
71/13%
= C1
Die Bildung von 2a, b ist offensichtlich mit der Reduktion der Halfte des eingesetzten
Hydrazids zur Aldehydstufe verbunden. In Ermangelung anderer Reduktionsmittel muR
dabei Hydrazidstickstoff zu elementarem Stickstoff oxidiert werden. Dieser Vorgang kann
jedoch nur dann zu einer ausgeglichenen Elektronenbilanz fiihren, wenn ein weiteres
Oxidationsmittel als Elektronenakzeptor zur Verfiigung steht.
In der Literatur ist die Uberfiihrung von Hydraziden in Aldehyd und Stickstoff rnit HexacyanoferratI@.*) oder Metaperiodat" in arnrnoniakalischer Losung beschrieben sowie die basenkatalysierte
Disproportionierung von I-Acyl-2-arylsulfonylhydrazinen
zu Aldehyd, Arylsulfinsaure und Stickstoff (McFadyen-Stevens-Reaktion)".
Die Tatsache, daO la, b unter ansonsten identischen Reaktionsbedingungen unverandert bleiben, wenn man in einer Stickstoffatmosphare arbeitet, zeigt, daR in unserem Fall
der Luftsauerstoff als zusatzlicher Elektronenakzeptator dienen muB. Im Hinblick auf die
Zwischenstufen des Reaktionsablaufes miissen drei Moglichkeiten diskutiert werden:
Weg 1: Ethanolyse von 1zurn Ester 3, Reduktion von 3 durch das freigesetzte Hydrazin
zum Aldehyd 4, Kondensation mit weiterem 1 zum Endprodukt 2.
Weg 2: Luftoxidation von 1 zum Acyldiimin 5, Disproportionierung zu Aldehyd und
Stickstoff, analoge Bildung von 2 aus 1 und 5.
Weg 3: Luftoxidation zum Acyldiimin 5, direkte Umsetzung mit 1 zu 2 unter
Stickstoffabspaltung .
+
t N2H,
In-C-OEt
II
0
In-CHO
- Nz, - EtOH, - HzO
3
In-C-N=NH
II
O
1/2 02,EtOe/EtOH
5
+1
- Nz
*
I n-C H=N-HN-C-I
n
II
2
0
I n = 2-Indolyl und 5 - C h l o r - 2 - i n d o l y l
Ein Kontrollversuch ergibt, daR bei der Behandlung von 2-Indolcarbonsaureester (3)
mit der aquimolaren Menge Hydrazin in ethanolischem Ethanolat der Ester unverandert
bleibt.
In einem zweiten Test stellten wir auf anderem Wege 5-Chlor-2-indolcarbaldehyd
5, dar
und versuchten unter den gegebenen basischen Reaktionsbedingungen mit l a umzusetZen. Die Kondensation von Aldehyd und Hydrazid, die in reinem Ethanol sehr wohl
1 sn
Lehmann. Ghoneim und El-Gendv
Arch. Pharm.
erfolgt und von uns z.B. zur unabhangigen Synthese von 2b angewandt wurde, erfolgt hier
nicht, das gemischte Kondensationsprodukt 6 kann nicht isoliert werden. Es entsteht
vielmehr ausschlieBlich 2a durch Redoxreaktion aus l a .
Diese Versuche zeigen, daB sowohl Ester 3 als auch Aldehyd 4 nicht als Zwischenstufen
anzunehmen sind, entscheidende Schritte in Weg 1 und 2 blockiert sind und die
Acylhydrazonbildung direkt iiber das intermediare Acyldiimin 5 nach Weg 3 erfolgt.
Es sei spateren Untersuchungen vorbehalten, die Funktion des basischen Katalysators, ohne den die
Reaktion nicht ablauft, sowie die Ubertragbarkeit auf andere Hydrazide zu klaren.
Experhenteller Teil
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Acylhydratone 2a, b
Zu einer Losung von 0.02 rnol Na in 40 ml trockenem Ethanol gibt man 0.01 m o l l und rtihrt 3 h bei
Raumtemp. Die entstandene orangefarbene Losung gieBt man in 200 ml Wasser, bringt mit verd.
Salzsaure auf pH 4-5, saugt das gelbe Rohprodukt ab, wascht mit Wasser und kristallisiert aus
waSrigem Ethanol urn.
N-(2-Indolylmethylen)-2-indolcarbohydrazid
(2a)
Aus la') 2.2 g (73 %) gelbliche Kristalle, Zen.-P. 237-240", C18H14N40(302.3) Ber. C 71.5 H 4.67 N
18.5 Gef. C 71.3 H 4.71 N 18.2; IR (KBr): 1640 (CO-NH), 3265 (Indol-NH), 3450 cm-' (NH-N);
'H-NMR(60MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) = 6.91 (s, l H, aromat.), 6.95-7.78 (m, 9Haromat.), 8.50 (s,
lHCH=N), 11.56(s,lHNH-N), 11.89(s,2HIndol-NH);MS(70eV):m/e=302(60%,M+),159
(68 %), 144 (100 %), 89 (53 %).
5-Chlor-N'-(5-chlor-2-indolylmethylen)-2-indolcarbohydrazid
(2b)
Aus lb 2.6 g (71 70gelbliche Kristalle, Zen.-P. 278-282". C,,H12C12N4- (371.3) Ber. C 58.2 H 3.23 N
15.1 (319.1 Gef. C 58.0 H 3.36 N 14.8 C119.0; IR (KBr): 1640 (CO-NH), 3255 (Indol-NH), 3450
cm-' (NH-N); 'H-NMR (60 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) = 6.91 (s, 1H aromat.), 7.03-7.83 (m, 7H
aromat.), 8.50 (s, lH, CH=N), 11.81 (s, 1H NH-N), 12.05 (s, 2H Indol-NH); MS (70 eV): 3701374
(42 %, M', die Isotopenpeaks treten auch bei allenFragmentpeaks auf), 193(80 %), 178(100 %), 150
(20 %), 123 (32 %).
Unabhangige Synthese von 2b
1.05 g (0.5 mmol) l b und 0.9 g (0.5 mmol) 5-Chlor-2-indolcarbaldehyd6)
werden in 30 ml Ethanol 3 h
zum Sieden erhitzt. Nach Abkiihlen wird mit 50 ml Wasser versetzt, abgesaugt und aus waSrigem
Ethanolumkristallisiert.1.4 g2b (75%). DasProdukt ist inphysikal. und spektroskop. Eigenschaften
mit dem durch Redoxreaktion erhaltenen 2b identisch.
317/84
Buchbesprechungen
191
Literatur
L. Kalb und 0.Gross, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 59, 727 (1926).
E. Mosettig, Org. React. 8, 232 (1954).
H. N. Wingfield, W. R. Harlan und H. R. Hanmer, J. Am. Chem. SOC.74, 5796 (1952).
J. S. McFadyen und T. S. Stevens, J. Chem. SOC.1936, 584.
V. I. Gorbunov, A. N. Kost und R. S. Sagitullin, Khim. Farm. Zh. 2,12 (1968); C.A.70, 19856a
(1969).
6 G. A. Bhat und S. Siddappa, J. Indian Chern. SOC.51, 427 (1974).
1
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4
5
[KPh 2891
Buchbesprechungen
Gelbe Reihe der Schriftenreihe der Bundesapothekerkammerzur wissenschaftlichen Fortbildung,
Band X Meran 1982, Dokumentation der Vortriige, 265 Abb. und Tab., 312 S., Preis DM 44,00,
Werbe- und Vertriebsgesellschaft Deutscher Apotheker mbH, FrankfurUMain 1982.
Der vorliegende Band berichtet iiber die 18 beim Fortbildungskurs in Meran 1982 gehaltenen
Vortrage. Die Beitrage behandeln Themen aus allen Bereichen der Pharmazeutischen Wissenschaften, die aber gemaB der Grundkonzeption der Meraner Tagungen in keinem direkten Zusammenhang zueinander stehen. ZahlenmaBig ubenviegen die medizinisch-pharmakologischen Themen,
doch auch Pharmazeutische Chemie, Galenik und Pharmakognosie sind jeweils mit mehr als einem
Referat vertreten.
Alle Beitrage sind aktuell und ohne Ausnahme von allgemeinem Interesse sowohl fur den
praktischen Apotheker als auch den nicht in der Offizin tatigen Pharmazeuten. So kann man jedem
fortbildungswilligen Apotheker diesen Band uneingeschrankt zur Lektiire empfehlen.
D. Schon, Saarbrucken
[B 511
Lehrbuch der AngewandtenMikrobiologie von W. Crueger und A. Crueger, 240Abb., 122Tab.,
XIV, 316 S., Preis DM 74,00, Akademische Verlagsgesellschaft, Wiesbaden 1982.
Das Gebiet der pharmazeutischen Mikrobiologie ist - mit Ausnahme der Antibiotika - innerhalb
der pharmazeutischen Biologie meist unterreprasentiert, und bislang fehlten iiberhaupt iibersichtliche Darstellungen in deutscher Sprache. Nun ist kurz nach dem Taschenbuch von Griiger und Johne
iiber mikrobielle Gewinnung von Arzneistoffen die ausfiihrlichere Darstellung von W . und A.
Cruegererschienen, die sich zwar bevonugt an Mikrobiologenwendet, aber besonders eingehend die
Aspekte der biotechnologischen Herstellung von Pharmazeutika aus Mikroorganismen behandelt,
ihre genetischen Grundlagen und auch die Biosynthesewege. Auf die Darstellung der mikrobiellen
Herstellung von Nahrungs- und GenuBmittelnist fast ganzverzichtet, und nur die kurzen Kapitel iiber
single cell proteins, Abwasserreinigung und Leaching von Metallen liegen aul3erhalb der Pharmazie.
Das Buch ist aus Vorlesungen fiir Biologen, Ingenieure und Chemiker hervorgegangen.
Ausfiihrlich behandelt wird die Stammentwicklung mit den Methoden der Mutation, Selektion,
Rekombination, Regulationsbeeinflussungund dem genetic engineering, ebenso die Fermentationstechnik einschliefilich der Wachstums- und Stoffwechselkinetiken, der Fermentersysteme und der
physikalischen und chemischen Bedingungen. Die besprochenen Substanzgruppen umfassen
Garungsprodukte, organische Sauren, besonders Citronensaure und Aminosauren, Nucleoside und
Nucleotide, Enzyme, einige Vitamine (bes. B, und B,,), Antibiotika, Mutterkornaikaloide und
0 3 m 2 3 3 / ~ / 0 ~ 0 2 - o i 9$02.so/o
i
0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1984
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