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Zur Acylierung von prim. Aminen durch Phthalimide. 2. Mitt

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678
Endres
Arch. Pharmaz.
W.Endres
Zur Acylierung von prim. Aminen durch Phthalimide
2. Mitt.
Aus dem Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Munchen
(Eingegangen am 15. September 1971)
Die Acylierung von prim. Aminen 2 durch Phthalimide 1 wird, auDer durch Nucleophilieunterschiede der beteiligten Amine 2 und 5 , zusiitzlich durch sterische Hinderung, Substituenten und
Solvatisierung beeinflufit.
Acylation of Rim.Amines with Phthnlimides
The acylation of prim. amines 2 by phthalimides 1 is, except nucleophilic differences of
the concerned amines 2 and 5, influenced by steric hindrance, substituents and solvation.
Umsetzungen prim. Amine 2 mit Phthalimiden 1 ergeben unter Freisetzung des
Amins 5 ein neues Phthalimid 3 und ein Phthallurediamid 41-4). Die Umsetzung,
die als Gleichgewichtsreaktion aufzufassen ist, wird offenbar durch Nucleophilieunterschiede der Amine 2 und 5 ausgelost4). Die unterschiedliche Gleichgewichtslage ist
jedoch nicht in allen Fallen mit einer unterschiedlichen Nucleophilie von 2 und 5
erklarbar. Modellversuche zeigen, dafi das Reaktionsgleichgewicht durch zultzliche
Faktoren stark beeinflufit wird.
@ $ V - R ' +
+ H2N-R
1
0
1
2
3
OH
4
5
Einflup sterischer Faktoren
Vergleicht man den Anted an 3 aus Umsetzungen von 1 mit Aminisomeren, wie 2.B.
n- und iPropylamin oder P-Alaninathylester und a-Alaninathylester, so werden die
Basen mit einem sek. C-Atom nur bis m a . 10 % des Umfangs der jeweiligen n-Isomere acyliert. Die Auswertung weiterer Versuche mit anderen Substituenten R' beF.S.Spring u. J.C. Woods, a) J. chem. SOC.(London) 1945. 625. b) Nature (London) 158,
754 (1946).
2 0. Neunhoeffer u. Mitarb. Liebigs Ann. Chem. 712, 208 (1968).
3 S. Wolfe u. S. K. Hasan, Canad. J. Chem. 48, 3572 (1970).
4 W. Endres, Arch. Pharmaz. 305, 671 (1972).
1
305172
Acylierung von prim. Aminen
679
legt ebenfalls deutliche Unterschiede im Verhaltnis der Reaktionsprodukte. Die
Abschatzung der Rohproduktanteile 1-5, halbquantitative Aussagen sind mit DC
bei Wahl geeigneter Bedingungen moglich, ergibt eine Einteilung der Amine 2 in zwei
Gruppen (a und b):
H 2 g - R ' <<< H2N-CH2-R' < H2N-CH2-CH2-R'
a)
R' = CsHS
R' = CsH5
< H2N-R' < HzN-NHz
R' = beliebig
Je niiher sich ein sperriger Substituent R' an der Aminogruppe befindet, umso
starker wird die Umsetzung niit dem Imidring 1 behindert. Zahlt die Alkylkette
zwischen Aminogruppe und einem beliebigen Rest R' mehr als zwei CH,-Gruppen,
so erfolgt die Acylierung weitgehend unabhangig von der Struktur von R'. Befindet
sich die Aminogruppe an einem sek.C-Atom (Reihe b), so verhalten sich die Amine
2 analog wie die Amine H,N-R' und H2N-CH2-R' (Reihe a). Der Nachweis von Phthalylderivaten 3 beliebiger Amine 2 zeigt, daD alle prim. Amine eine Umacylierungsreaktion (im folgenden als UAR bezeichnet) eingehen; eine Einschrankung der Acylierungsreaktion auf bestimmte Diamines (Athylendiamine, Putrescin, Spermidin) Id3t
sich daher nicht aufrechterhalten.
Einflup' der N-Substituenten der Phthalimide
Substituenten R der Imide 1 der allgemeinen Formel -CH2 -R" (Robeliebig, ausgenommen Nebenreaktionen, s.u.) zeigen im allgemeinen keine signifikanten Auswirkungen auf den Reaktionsverlauf. Da der Rest R" uber die -CH,-Cruppe keine
starkere Beeinflussung des Imidringes bewirkt und die freie Drehbarkeit um die C-NAchse ein Ausweichen auch sperriger Reste R" ermoglicht, bestatigen die experimentellen Beobachtungen die Erwartungen. N,N'-Diphthalylderivate von A thylendiamin
und seinen Homologen verhalten sich wie die entsprechenden Derivate von Monoaminen. Bei R = OH, C1 bzw. Phthalimidophthalimid sind weitgehende UAR zu beobachten. Uberraschend schnell verlauft die UAR mit dem in Wasser praktisch unloslichen Phthalimidophthalimid und N,N-Dimethylathylendiamin(=DMADA, Nachweis von N-Phth-DMADA nach 2 Std., Formelbild 11)
Aus den angefjhrten Versuchen laat sich ableiten, daD N-Substituenten mit
(-)I-Effekt die Reaktivitat des Imidringes 1 erhohen. Eine Sonderstellung nehmen
Substituenten R, wie z.B. -CH20H oder -CH,N(CH&, ein, die durch eine vorgeschaltete Reaktion, hier Abspaltung von Formaldehyd, eine Aktivierung des Imid5
S. Fabro, R.L. Smith u. R.T. Williams, Nature (London) 208, 1208 (1965).
680
Endres
Arch. Pharmaz.
ringes bewirken, zusatzlich aber durch Nebenreaktionen die Beurteilung erschweren;
im DC der entsprechenden Reaktionsansatze sind haufig zahlreiche Nebenprodukte*)
nachweisbar. Auf eine lsolierung der genannten Verbindungen wurde zunachst verzichte t .
Solvatisiem ng
Fuhrt man dieselben Umsetzungen (s. Formelbild I) unter sonst identischen Bedingungen in Solventien unterschiedlicher Polaritat durch, so ergibt die DC der rohen
Reaktionsprodukte, daf3 der Reaktionsverlauf sich qualitativ nicht unterscheidet.
Dies ergaben Vorversuche mit 3 verschiedenen Phthalimiden (Phthalimidoglutarimid,
N-Phthalylglycyl-glycin, N-Phthalyl-cu-alanin) und 3 Aminen (N,N-Dimethylathylendiamin, n-Octylamin, 0-Phenylathylamin) in den folgenden Losungsmitteln bzw.
Losungsmittelgemischen: Wasser, Wasser/Methanol I : 1, Methanol, Athanol, Athanol/
Wasser 1 : 1, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid (=DMF), Dimethylsulfoxid, Benzol.
Fur Reihenversuche war daher eine Beschrankung auf 4 Solvenssysteme moglich
(Wasser, Wasser/Methanol 1 : 1, Methanol, DMF). Die angefuhrten Befunde deuten
darauf hin, dalS Losungsmittel bei RT den Mechanismus der UAR anscheinend nicht
beeinflussen.
Die Diskussion eines Losungsmitteleinflusses auf den Mechanismus der UAR ist fur den speziellen Fall moglicher biologischer Wirkungen des Thalidomids von groDer Bedeutungll). Aussagen
iiber den Solvenscharakter der am unbekannten Wirkort des Thalidomids bestehenden “Losungsmittelphase” sind bis jetz m.W. von keiner Seite erfolgt. Bei in-vitro-Versuchen mit Phthalimidoglutarimid und prim. Aminen 2 ist der Reaktionsverlauf identisch mit dem anderer, beliebiger
Phthalimide 1, ~ g l . ~ ) .
Aus Analogiegriinden darf somit auch fur das Thalidomid bei moglichen UAR im biologischen
Bereich ein dominierender Einfluf3 der ,,Solvatisierung” weitgehend ausgesch1oss.cn werden.
Der durch halbquantitative DC abgrenzbare Umfang einer UAR zeigt in wasserhaltigen Systemen in Abhangigkeit von der Zeit (t) jeweils ein deutlich crkennbares Maximum der Imid-3Konzentration. Der tatsachliche Verlauf der stark schematisiertcn Kurve K ist nur durch exakte
kinetische Messungen bestimmbar, die bei cinigen Versuchspaarcn (2.B.: N-Phth-cyclohexylamin
mit 2 in Wasser) wegen des vorliegcnden heterogencn Milieus nicht durchfuhrbar sind.
Die Bestimmung des Kurvenrnaximums als Funktion von ‘t’ konnte einen Anhaltspunkt fur
den moglichen Umfang einer UAR im Rahmen biologischer Testungen ergeben. Da eine Reihe
weiterer Faktoren, die den tatdchlichen Kurvenverlauf stark beeinflussen (2.B.: Substrate, Verteilungskoeffizienten zwischen Liquor und Membranen, Applikationszeitpunkt, Adduk tbildung
etc.) nicht quantitativ bcstimmbar sind und daher nicht in die zuganglichen MeDgroDen cingehcn.
IaDt sich eine derart erstellte Melhkurve kaum sinnvoll auswerten. Entgegen Mitteilungen’). die
eine schnelle vollstandige Hydrolyse von Phthalimiden, z.B.: Thalidomid (100 70 Hydrolyse bci
pH 8 in 4 Std.) feststellen, ist gerade bei schwerloslichen Phthalimiden wegen des nicht beriicksichtigten hetcrogenen Milieus ein genugend gro8er Zeitraum anzunehmcn, in dem eine Einwir*)
Als Nebenprodukte wcrden alle nicht direkt zur UAK zu zlhlenden Verbindungen gereclinet,
die im Verlauf der Reaktionszeit im DC erfdbt werden: sic konnen im Einzclfall den proz.
Anteil der Acylierungsprodukte uberwiegen.
3051 72
68 1
Acylierung von prim. Aminen
100%
-
Bildung
yon
3
Hydrolyse won 3
Nachweis won
Abb. 1:
pxiiq
3
> '1'
kung auf biologische Substrate stattfinden kann. Bci einigen Umsetzungen, 2.B.: N-Phthalyl-N',
N'-dimethylathylendiamin mit N,N-Diathylathylendiamin (a) oder N-Hydroxy-phthalimid mit
DMADA (b) - beide Ansitze in Wasser bei RT - ist das Konzentrationsmaximum von 3 zwischen 1 Min. (a) und 30 Min. (b) erreicht, in anderen Fallen erst zwischen 24 und 48 Std. (2.B.:
N-Phth-(cyclohexylamin/aminoglutarimid)mit Athanolamin/DMADA/Glycinathylester/Lysinathylester).
In diesen Zusammenhang mussen auch die Beobachtungen von Champy-Hatem6) mit einbezogen werden. Die Autorin mifit bei Zugabe von lmidazol zu Thalidomid bei pH 7,4 in Wasscr
eine signifikante Verzogerung der Hydrolyse'). Als Ursache des reduzierten Hydrolyscvorganges
wird eine Adduktbildung des eingesetzten Amins mit dem h i d angesehen. Die Adduktbildung
erfolgt vermutlich an den Carbonylgruppen des Imidringes, wodurch die ubliche Hydrolyse durch
OH-lonen verzogert wird. Die Hydrolyseverzogerung wird bei Aminen unterschiedlicher Struktur
festgestellt und ist daher als unspezifische Wirkung der Amine auf Phthalimide amusehen. Betrachtet man die Adduktbildung nicht als Vorstufe der UAR, z.B. bei tertiaren Aminen, so kann
trotzdem eine temporare Beeinflussung biologischer Prozessc nicht ausgeschlossen werden.
Sonderfalle
Bei Bedingungen, die der racemisierungsfreien Phthalierung nach Nefkens8) entsprechen. gelingen
UAR nur in geringem Umfang. Die Ursachen sind: a) Die Mehrzahl der untersuchten Aminosiuren(a-Ala, Glu, Phe, Leu, Nval, Cly, Abu, Lys), eingesetzt als 2, weist a-Aminosiurestruktur
auf und ist damit bei einer UAR mit beliebigen Phthalimiden 1 stcrisch bedingten Einschrankungen unterworfen. Dieser Befund erklirt auch friihere B e o b a ~ h t u n g e n ~ *die
' ~ ) ,bei der 'NefkensSynthese' bei Verwendung hoherer Aminosilircn von geringen Ausbcuten berichten. b) Die
Substitution des Imidstickstoffs mit beliebigen, nichtaktivierenden Substituenten (s.o.) genugt
nicht, um einen ahnlichcn begiinstigten Reaktionsstart wie bei dem vergleichsweisc starker akti6 S. Champy-Hatem, Arzneimittel-Forsch. IS, 508 (1965).
7 H. Schuhmacher, R.L. Smith u. R.T. Williams, Brit. J. Pharmacol. 25, 324 (1965).
8 G.H.L.Nefkens, G I . Tesser u. R.J.F. Nivard, Rec. Trav. chim. Pays-Bas. 79,688 (1961).
9 F. Weygand u. J. Kaelicke, Chem. Ber. 95, 1031 (1962).
10 W. Endres, Dissertation, Universitat Munchen 1969.
11 a) H. Koch, Sci. Pharmac. 34, 257 (1966).
b) H. Koch u. F. Schnabel-Arikan, Sci. Pharmac. 36, 121 (1968).
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Endres
Arch. Pharmaz.
vierten lmidring (3. Acylrest) im N-Carbathoxyphthalimid zu erreichcn. Die Gleichgcwichtslage
bei einer UAR ist u.a. durch Veranderung der Aminkonzentration zu beeinflussen. Durch Entfernen von NH3warc daher bei Verwendung von Phthalimid u.U. ein besonders gunstiger Verlauf dcr Reaktion zu erwarten. Versuche mit a-Aminosauren als 2 (L-Ala, L-Phe, D, L-Ala,
D,LVal, D,L-Leu, D,L-Phe) belegen zwar eine stattgefundene Umsetzung, die, wie ein Vergleich mit authentischen Verbindungen*) ergibt, weitgehend optisch rein zu verlaufen scheint,
doch liegen die Ausbeuten bei ‘Nefkens-Bedingungen’8) nur bei 5-20 % d.Th.; eine Veranderung
der Versuchsbedingungen beeinflust dicsc Werte nur unwesentlich. Neben sterischen Behinderungen bei Verwendung der praparativ interessanteren (Y-Aminosauren diirfte die eigentliche
Ursache fur das Versagen der Reaktion in der giinstigen Mesomeriestabilisierung der unsubstituiertcn Carbonamidgruppe zu suchen s i n , die eincn Ringschlufi unter NH3-Austritt verhindert.
Beschreibung der Versuche
Schmp.: Schmp.-Mikroskop nach Kofler (nicht korr.); Elementaranalysen: Institut fur Pharmazie
und Lebensmittelchemie der Univ. Miinchen.
Modellreaktionen
Die in Abschnitt 2 und 3 mitgetciltcn Beobachtungen ergeben sich aus Umsetzungen der aufgefuhrten Phthalimide 1 mit den Aminen 2 nach der Standardvorschrift, vgl. S. 676.
An folgenden Phthalimiden wurdc eine acylierende Wirkung auf Amine 2 festgestellt:
N-Phthalyl-aminosauren: N-Phth-(gly. a-ala, Val, nval, leu, phe, 0-Bz-tyr, glu, lys)
N-Phthalyl-aminosaurederivate:N-Phth-(glyOEt, u-ala-NH2, (u-ala-N(CzH~)z,a-ala-DMADA,
aminoglutarimid, phc- NH2, phe-N(C2Hs)2, glu-NHz, gly-gly)
N-Phthalyl-amine: N-Phth-(imid, methylamin, n-octylamin, athanolamin, 2-athoxyathanolamin,
anilin, benzylamin, pphcnylathylamin, phenylhydrazin, N,N-dimethylhydrazin, dimethylaminomethylamin, hydroxymethylamin, hydroxylamin, 4-nitro-anilin, cyclohexylamin, N,N-di(methyl/
athy1)athylendiamin).
N,N’-Diphthalyl-diaminc: N,N’-Diphthalyl-(hydrazin, ‘diaminomethan’, athylendiamin, pphenylendiamin, 1,3-propandiamin, 1.6-hexandiamin).
Die genannten Phthalimide 1 acylieren folgende Basen:
Methylamin, iln-Propylamin, Athanolamin, 2-Xthoxyathanolamin, n-Octylamin, N,N-Di(methyl/
athyl)athylendiamin, Phenylhydrazin, Glycinathylester, alp-Alaninatliylester, Lysinathylester,
Anilin, Benzylamin, 0-Phenylathylamin, Cyclohexylamin, Hydrazin, Monomethylhydrazin,
N,N-Dimethylhydrazin.
Standardvorschrift zur UAR, DC und Analytik der untcrsuchten Verbindungen: s. S. 676
Umsetzung von N-Phthalyl-aminosiiuren (bzw. Phthalimid mit Aminosiiuren) modifiziert nach 8):
Eine Losung von 0,OS Mol Aminosiure und 0,l Mot Na2C03 . 1 0 H 2 0 in 50 ml Wasser wird ‘n’
Std. (s. Tab.) mit 0,05 Mol N-Phth-aminosiure (bzw. Phthalimid) bei Raumtemperatur geschuttelt. Nach Ansiuern mit konz. HCI fallt die gebildete n-Phth-aminosaure, entspricht 3, zusammen
mit nicht umgesetzten Anteilen der Ausgan sprodukte aus (meist spontane Kristallisation, sonst
impfen). Trocknen und Umkristallisicrenlo!
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683
Synthese yon Krokonsiiureamiden
Tabelle: N-Phthalyl-aminoduren nach 3.
Schmp.
AUS-
Summenbeutc % formel
MoL- Cef.: C
Cew. Ber.:
H
D.L-Ala 10
162-4
8.8
219,2
4,13 6,39
4.19 6,45
D,L-Val 16
D,L-Leu 10
D,L-Leu 17
-
-
60,28
60,48
-
143-4
144-5
-
-
261,2
64,34
64,74
5,78 5,36
5,95 5,48
295,2
69,15
69,07
4,43
4,38
Aminodure
Reakt.zeit(Std.)
L-Phe
L-Phe
26
16
L-Phe
L-Phe
7
4
179-81
181-2
20*
18,5**
-
915
< 8
-
*)
[a]:
-219" (c = 2, k h a n o l )
**)
[a]:
-
CIl H9N04
-
N
-
4,74
4,71
Mischung aus L-Phth-phe + Phthalimid 1:l
Mischung aus L-Phth-phe + Phthalimid ca. 1:2
220" (c = 2, k h a n o l )
Frl. G . Laskawy danke ich fur die geschickte und gewissenhafte Mitarbeit.
Der Deutschen Forschungsgemeinschaft danke ich fur die Forderung meiner Untersuchungen.
Anschrift: Dr. W.Endres, 8 Miinchen 2, Sopienstr. 10
[Ph 1041
C.Seitz und W.Klein*
Synthese von Krokonsiiureamiden
3. Mitt. iiber Polycarbonyhrerbindugenl)
Aus dem Fachbereich Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat MarburglLahn
(Eingegangen am 20. September 1971)
Aus Krokonsauredimethylester erhtilt man mit sekundken Aminen in zweistufiger Reaktion
Krokonsaureamide.
Synthesisof Ooconic Acid Amides
Reaction of croconic acid dimethyl ester with sec. amincs yields croconic acid amides.
*) Teil der Dissertation W.Klein, Universitat Marburg 1971.
1 1. Mitt. G. Seitz und H.Morck, Synthesis 3, 146 (1971).
2. Mitt. G. Seitz und H. Morck, Arch. Pharmaz. 305,614 (1972).
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