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Zur Kenntnis der Acetylencarbonsuren X. Mitt.Die Darstellung ungesttigter Lactame aus Pentin-4-sure-aniliden

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292./61.Bd.
1959, Nr. 1
Zur Kenntnia der Acetyknearbmauren
51
1727. K. E. Schulte und J. Reisch*)
Zur Kenntnis der Acetylencarbonsauren
X. Mtt.: pie Darstellung ungesslttigter Lactame nun Pcntin-(4)-rPure-aniliden
Aue der dbt. I1 des Pharmszeutischen Inatitnta der Freien Universitgt Berlin
(Eingegangen am 1. Juli 1958)
Vor kurzem berichteten wir dariiber, daO Monoacetylencarbonsauren mit der
Dreifachbindung in 3,4-, 4,5- und 5,6Stellung in Gegenwart von Zinkcarbonat in
ungesiittigte I- bzw. b-lactone iiberfiihrbar sindl). Es lag nahe zu untersuchen,
ob die h i d e dieser Alkinsauren in iihnlicher Weise zu einem RingschluO gebracht
werden konnen. Wir untersuchten diese Frage zmiichst am Beispiel der Anilide
der Pentin-(4)-siiure (I) bzw. 5-Phenyl-pentin-(4)-saure(11), aus denen nach unwren bisherigen Beobachtungen 1-Phenyl-5-methyl-pyrrolon-(2)
(111) bzw. 1,6-Diphenyl-3,4-dihydro-pyridon-(2)
(IV) entstehen m u t e n .
*) Teil der Dissertation J . Reisch, Freie Universitiit Berlin, 1968.
l ) K. E . Schulte nnd K . Ph. Re&,
Angew. Chem. 67, 616 (1955); K . 1. SchuUe und
U.Nimke.Arch.Pharm.Ber. dtach. pharmaz.Qea. 290/62,697(1957); K. E . SchuUe. I . Mleinek,
K . H . Scluir, Arch. Pharm. Ber. dtsch. pharmes. &a. 291/63, 227 (1958).
62
Bchulte und R e i e c h
AmMv der
Pharrnazie
Nachdem Pyrrolone-(2) durch Umsetzung von r-Ketosaureestern mit Ammoniak
bzw. Aminen zuganglich sindz), gingen wir bei der Auswahl der Reaktionsbedingungen von der Annahme am, da13 die Cyciisierung der Acetylenearboneaureamide
dann begihstigt win m u t e , wenn primiir die Bildung einer Ketogruppe aus der
Acetylenbindung der Alkimaureamide durch Waeseranlagerung eintritt. Die Ketogruppe konnte dann rnit der Amidgruppe in gleicher Weise wie bti der EmeryEchen
%ngsynthese2) in Reaktion treten. DKse Vorstellung wird gestutzt durch Ergebnisse von Ch. Moureu und I . I a e n n d ) , die zeigten, dal3 die Umsetzung von
Phenylh ydrazin mit einem Alkin-(2)-saureester bzw. einem p-Ketosaureester zu
der gleichen Verbindung fiihrt.
Fur die Wasseranlagerung an die Dreifachbmdung sind bekanntlich verschiedene Methden in Vorschlag gebracht worden4), die aber zum T d fiir den angedeuteten Zweck deshalb nicht anwendbar Bind, weil gleichmitig eine Verseifung
der Amidguppe eintreten wurde. Es schienen allein die von Ch. Moureu und
1. Lazeme&) sowie die von W.H. Perkin und J. L. S i m o l l ~ e n ~beschriebenen
)
Verfahren aussichtsreich. Erstere erhielten aus w-phenyl-substituier~nAlkin-(2)saureamiden in Gegenwart aquimolekularer Mengen von Piperidin die enteprechenden Ketosaureamide. Mit dem 5-Phenyl-pentin-(4)-eaureanilidkonnte unter den
glcichen Bedingungen weder eine Wasseranlagerung an die Dreifachbindung noch
eine Cyclisierung erreicht werden. Es wurden steta die AuegangFprodukte zuriickgewonnen. W. H. Perkin und J. L. Sirnomen gelang die nberftihrung der Propargyl-malonsaure in Acetonyl-malon~auredurch Bchandlung rnit einer gceattigten Losung von Bromwasserstoff in Eisespig. Auch die 5-Phenyl-pentin-(4)-eaure
lie13 sich auf diese Wcise rnit nahezu quantitativer Ausbeute zur Benzoyl-buttersaure hydratideren. Dagegen entstand aus dem Anilid der 5-Phenyl-pentin-(4)saure eine kristalline bromhaltige ungesiittigte Verbindung, die sich als das in
4- oder 5-Stellung bromierte Phenyl-penten-(4)-saureaniliderwies *).
Durch eine d a l l i g e Beobachtung fanden wir schlieI3lich,da13 das Pentin-(4)-eaureanilid in alkobolischer Losung in Gegenwart von Natriumalkoholat in der Warme
in eine gut kristallisierende, schwach gelbgefarbte Verbindung iiberfiihrbar ist.
Diese Substanz nahm bei der Hydrierung mit einem Palladium/CalciumcarbonatKatalysator in einem Gemiech BUS glcichen Teilen EieeEejg und Ee~igester1 Mol
wasserstoff auf. Es entstand das I-Phenyld-methyl-py~rolidon-(2)(V), das bereits von B. Emmert') auf anderem Wege dargestellt und beschrieben wurde. Der
erwartete RigschluB war demuach eingetreten, offen war noch die Lage der
*) Die genaue Stellung des Bromatoms im Molekiil wurde nicht untersucht.
W . 0. Emery, Ann. 260, 137 (1890).
3, Ch. Moureu und 1. Lazennec, Compt. rend. 142. 1534 (1906); 143, 1239 (1906).
?)
4,
A . W . Johnaon, The Chemistry of the Acetylenic Compounds, Vol. 11, Edward Arnold
& Co.. London 1950, S. 64.
Ch. Moureu und I . hzennec, Compt. rend. 144, 491 (1907.)
") W . H . Perkin und J . L. Sirnomen, J. Chem. Soe. (London) 91, 816 (1907).
') B. E m w r t , Chem. Ber. 40, 913 (1907).
5,
2D2.lSC.Sd.
1959. Nr. 1
Zur Kemtnio der A&ykncurbonaiuren
53
Doppelbindung. Nun lhgern nach R. LPrhP) Pyrrolone-(2) mit der Doppelbindung in 4.5-Stellung W w e r an; es entstehen die B-Oxy-pyrrolidone-(2), die
bei der Destillation unter vermindertem Druck unter Waaserabspaltung wieder in
die Pyrrolone iibergehen. Im vorliegenden F d e wiirde die Hydratation zum
l-Phenyl-5-methyl-5oxy-pyrrolidon-(2)
(VI) fiihren, eine Verbindung, die von
R. Luke?) sowie E. WaltonQ)durch Grignard-Synthese aus N-Phenyl-succinimid
und Methylmagnesiumbromid erhalten wurde. Die durch Hydratation des Cyclisierungsproduktes erhaltcne Verbindung b e d die Eigenschaften dieses 5-Oxypymolidon-(2), damit war die Lage der Doppelbindung in 4,5-Stellung festgelcgt.
Das 1-Phenyl-5-methyl-5-oxy-pyrrolidon(2) gab mit dem UmsetzungE produkt
am a-Angelicalacton und Anilin keine Schmelzpunktdepression, ein &fund, auf
den such schon E. Walton hingewiesen hat und diesen zu der SchluBfolgerung veranlafite, daB dem Umsetzungsprodukt aus dem ungesattigten r-Lacton mit Anilin
die Konstitution des l-Phenyld-methyl-5-oxy-pyrrolidon-(2)
zukcmmt. Diwe Auffapsung steht im Gegensatz zu R. Luke;; und V. PreloglO), R. P . Linsteud u.
Mitarb.") u. a., die annehmen, daB h i dieser Reaktion Liivulimaureanilid (VII)
entateht. Da dieaer Frage im Zusammenhang mit unseren Untersuchungen Bedeutung zukommt, haben wir uns damit befafit; uber diesbeziigliche Ergebnisae
wird in einer folgenden Wtteilung berichtet.
Das Anilid der 5-Phenyl-pentin-(4)-aauregibt unter den gleichen Bedingungen
in 75%iger Ausbeute eine kristalline Verbindung, die sich als 1,6-Dipheny1-3,4-dihydropyridon-(2) (IV) erwiea. Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn das
5-Phenyl-penkn-(4)-olid-(1,5)
(VIII),desaen Darstcllung wir fruher (1) beschrieben
haben, mit Anilin in der Warme umgeaetzt wird. Die beiden Verbindungen geben
keine Schmelzpunktdepreesion. Durch Hydrierung des Cyclisierungsproduktes in
Methanol in Gegenwart von Palladium/Calciumcarbonat-Katalyeator wurde ein
Mol Wasserstoff aufgenommen. Nach R. Luk& und J. Gorocholinakij12)lassen sich
1,bdisubstituierte 3,4-Dihydropyridone durch verdiinnte MineralEauren zu den
entsprechenden 8-Ketosauren und den Aminen hydrolysieren. Aus der erhaltenan
Verbindung entstand unter diesen Bedingungen Benzoyl-buttersiiure (IX)und
Anilin.Damit war die Konstitution dieaer Verbindung ala die eines 1,BDiphenyl3,4-dihydropyridon-(2) festgelegt.
B d e i b u n g dsr Versuahe
P e n t i n (4) a ti u r e a n i 1 id:
34 g (0.36 Mol) Pentin-(4)-88urewurde in einem 200 ml-Kolben mit d g e s e t z t e m Rtickfluflkiihler und Chlorcahium-Rolw mit 82 g (0.7 Mol) Thionylchlorid tibergossen, die
Reaktionsmischung 24 Stdn. bei Zimmertemperatur atehengelwen umd anscNieBend im
Vakuum fraktioniert. Sdp.,, 48-48'.
-
-
R. Luke& Bull. Internat. de I'acsdemie des sciences de Bohdme 35 (1926); ref. C. 1929/Z,
523; Chem. Listy 22. 1 (1928): ref. C. 1929, 1454.
*) E. W&n, J. Chem. Soo. (London) 19M.438.
lo) R. Luke&und V. Prelog. Collect. Trav. chim. TchewalovaquieI , 282; ref. C. 1 9 2 9 / I I , 719.
11) F. A . Kueh.!. R. P. Limtend und B. A . Orkin. J. Chem. SOC. (London) 1950. 2213.
l*) R. Luke& und J . Qorocholiskij, Collect. Trav. chim. Tchecosiovaquie~8, 223 (1936);
ref. C. 1936/11, 1727.
54
Archiv der
S c h u l t e und Reiech
Pharmazie
Ausbeute: 30 g (76% d. Th.) Pentin-(4)-siiurechlorid.
In einem mit Riihrer, RiickfluBkiihler und Tropftrichter versehenen 1 1-Drehlskolben
wurden in 500 ml abeolutem Ather 50 g (0,64 Mol) frisch deetilliertes Anilin au&eliist und
in dime L&ung unter Kiihlung und Riihren 30 g (0,25 Mol) Pentin-(4)-s&urechid eingetropft. Nach l s t h d i g e m Erhitzen wurde das entstandene Anilin-hydrochlorid abfiltriert, die iitherische Lijsung eingedampft und der Ruckstand aus B e n d umkristallisiert.
Schmp. 129".
Auebeute: 4 0 g (90% d.Th.) Pentin-(4)-siiureaniid; weiBe Kristalle, leicht lijslich in
h e r , schwer lijslich in Benzol, Ligroin und Wasser. Die wiiBrige b u n g dea Anilida gibt
mit ammoniakalischer Silbernitratlijsung einen weiBen und mit ammoniakalischer Kupfer(1)salz-Lasung einen hellgelben Niederschlag.
C,,HllNO
(173,22)
Ber.: C = 76,27%
Gef.: ,,= 76,69%
H = 6.40%
,, = 6,36%
N = 8.09%
,, = 8,49%
5-Phenyl-pentin-(4)siiureanilid
1,6 g (0,007 Mol) Phenylpropargylmalomiiurewurden mit 1.5 g (0,016 Mol) Anilin gemischt und auf dem &bade 11/*-2 Stdn. auf 170-180" erhitzt. Die nach dem Erkdten
erstarrte Schmelze wurde mit Ather vom iiberschiissigen Aniiin befreit und die zuriickbleibende we&, kristalline Masse mehrmals aus Alkohol umkristallisiert. Schmp. 163".
weiBe Kristalle, sehr
Ausbeute: 1,25 g (73% d. Th.) 5-Phenyl-pentin-(4)-siiureanilid;
schwer loslich in Wasser und Ather, schwer liislich in Alkohol.
Cl,HI,ON
(249,3)
Ber.: C = S1,9%
Gef.: ,, = 81,6%
H = 6,07%
,, = 6,12%
N = 6,6276
,, = 5,89%
0,2716 g 5-Phenyl-pentin-(4)-siiurdidwurden in methanolischer Lijsung mit Pd/
CaC0,-Katalysator hydriert. Waaserstoffaufnahme (760 Torr, 0' C).
Ber.: 64,24ml H,
Verbr.: 54,O ml H,
Benzoyl-buttersiiure
0,55 g (0,0032 Mol) 5-Phenyl-pentin-(4)-siiure
wurden in der Kiilte in 3.6 ml 37y0igem
Bromwasserstoff/Eismsig gelost. Dime Liisung wurde solmge in einem Exsiccator iiber
Tage). Es hintablieb
festem hzludi belaasen, bis daa Lijsungsmittel entfernt war (2-3
ein kristalliner Riickstand, der mit wenig eiskaltem Ather gewaachen und aus einer Mischung BUS gleichen Teilen Chloroform und Ligroin umkristallisiert wurde. Schmp. 126'
(125-126°)18).
5-Phenyl-brom-penten-(4)-siiureanilid
0.5 g (0,002 Mol) 5-Phenyl-pentin-(4)-s&ureanilidwurde in 6 ml 37yoigem Biomwaaserstoff/Eisessig gelijst. Dime Lijsung wurde solange in einem Exsiccator iiber featem Atzkali
belaasen, bis daa Liisungsmittel entfernt war (etwa 3-4 Tage). Das kristalline Reaktionsprodukt wurde mehrmals aus Alkohol umkristallisiert. Schmp. 126'.
Ausbeute: 350 mg (60% d. Th.) 5-Phenyl-brom-penten-(4)s&ureanilid;weiBe Kristdle,
unlijslich in Waaser, schwer lijslich in Alkohol.
C,,HleNOBr
(330,22)
Ber.: C = 61,82y0
Gef.: ,, = 6l,SS%
€
=-4,88%
I
,, = 5,17%
N = 4,24y0
,, = 434%
Br = 24,20%
,, = 23,06%
__
la) Organic Syntheses Vol. 11, S. 83, New York, John Wiley end Sons, Inc., 1948.
a92.164. Bd.
1B5B. Nr. 1
Zur Kenntnia der Acetykncarbonsiizlzenrbmatiuren
56
1 Phen yl-5- methyl- p yrsolon- ( 2 )
In 30 ml absolutdm Athaol wurden ca. 10-15 mg (O,6 mMol) Natrium aufgeliist und
in dime Lasung 2 g (0,012Mol) Pentin-(4)-siiurdideingetragen. Die Reaktionsmischung
wurde eolenge am RiickfluBkiihler mit auf&aetztem Chlordcium-Rohr zum Sieden erhitzt, bis eine Probe der Lasung mit ammoniakalischer Silbernitratlosung keinen Niederschlag mehr gah(ca. A Stdn.). Nach dem Abkiihlen wurde mit 4 Tropfen Eisessig/
Acetanhydrid neutralisiert, der Alkohol im Vakuum abdestilliert und der Ruckstand in
wenig heiBem Ligroin aufgenommen und vom Unl6slichen abfiltriert. Die sich beim Abkiihlen ausscheidenden Kristelle d e n mehrmals aus Ligmin umkristallisiert. Schmelzpunkt 91".
~
; gelbliche, stark
Ausbeute: 0,8-1 g (40-50y0 d. Th.) l-Pheny1-5-methyl-pyrrolon-(2)
hygroskopische IGistalle.
0,9956 g l-Pheny1-6-methyl-pyrrolon-(2)
wurden in einer Mischung aus 30 ml Essigeater und 3 ml Acetenbydrid gelht und mit einem Pd/CaCO,-Katalpator hydriert. Wasserstoffaufnahme (760TOIT,0' C).
Ber.:
144ml H,
Verbr.: 130 ml H, (in 8 Stdn.)
Die Hydrierung wurde abgebrochen, als die Hydrierungsgeschwindigkeit kleiner als
5 ml/Stunde war. Das Liisungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Ruckstand
au8 Petroliither umlnistellisiert. Schmp. 62" (62-64°)7).
Ausbeute: 0,8 g (SOo/, d. Th.) l-Pheny1-6-methyl-pyi~olidon-(2).
1,6-Dipheny1-3,4-dihydropyridon-(2)
300 mg (0,013Mol) Natrium wurden in 50 ml a h l u t e m Athano1 aufgelijet. In dime
Laeung wurden 3.3 g (0,0132Mol) 6-Phenyl-pentin-(4)-s~~e-asilid
eingetragen und drrs
Reaktionsgemisch 3 Stdn. am RiickfluDkiihler mit aufeesetztem Chlorcalcium-Rohr zum
Sieden erhitzt. Nach dem Abkiihlen scheiden sich ca. 1,6-2 g (50-00% d. Th.) kristallines l,B-Diphenyl-3,4-dihydropyridon-(2)
Bus, dessen Menge sich durch Zugabe der dreifachen Menge Waaser noch erhohte. Dime Substanz wurde aus Alkohol umgristallisiert.
Schmp. 147".
Geaamtausbeute: 2.6 g (76% d. Th.) Reinsubstanz.
C17H160N (249.3)
Ber.: C = 8l,S%
H = 6,07%
N = 5.62%
Gef.: ,,= 82,22%
,, = 6.08%
,, = 6,57%
0,4797 g 1,6-Diphenyl-3,4-dihydmpyridon-(2)wurden in 100 ml Methanol gelijet und
mit einem PdjCaC0,-Katalysatm hydriert. Wasserstoffaufnehme (760Torr, 0' C).
Ber.: 47,s in 1 H,
Verbr.: 46,Oml H, (in 4 Stdn.)
0,25 g (1,0 mMol) 1,6-Diphenyl-3,4-dihydropyridon-(2)wurden mit 20 ml lO%iger
Schwefelsiiure 2 Stdn. am RiickfluB gekocht. Nach dem Abkiihlen schieden sich 0,16 g
we& stickstoflkeie Kristalle aus, die durch Mischschmelzprobe als Benzoylbuttershure
identifiziert wurden. Schmp. 126".
Ausbeute: 0,15g (80% d. Th.).
A m h r i f t : Prof. Dr. K. E. Schulte, Abt. 11 den Pharms~.Imtituh. Berlin-Dahlem. K8nigin-LuIaeStr. Z-4.
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