close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Zur Kenntnis der N-Acyloxymethyl-carbonsureamide.

код для вставкиСкачать
756
Bohme und Tippmann
Arch. Pharm.
Horst Bohme und Ekkehardt Tippmann
Zur Kenntnis der N-Acyloxymethyl-carbons;iureamide
Aus dem Pharmazcutisch-chemischen lnstitut der Universitat Marbug/L.
(Eingegangen a m 24. November 1975).
Umsetzungen von N-Hydroxymethyl-carbonslurearniden I mit Acylimidazoliden 2 oder von NChlormethyl-carbonslurcamiden 4 mit Natriumsalzen von Carbonsaurcn 5 ftihren zu N-Acyloxymethyl-carbonsaurcamiden 3. Die bei dcr Einwirkung von Alkyl- odcr Arylisocyanaten auf NHydroxynicthyl-carbondureamide 1 gebildeten Urethane 9 zerfallen unter Decarboxylicrung zu
Aminalen 10: durch r:olgercaktionen cntstehen daraus substituierte Harnstoffc wic. 1 1 oder 12.
N-(Acy1oxymethyl)carboxarn ides
N-(Acy1oxymethyl)carboxamides(3) were synthesized from N-(hydro5ymcthyl)carboxamides
(1 ) and I-acylimidazoles (2) or from N-(ch1oromethyl)carboxamides (4)and sodium carboxylates
(5). Addition o f alkyl or aryl isocyanates t o N-(hydroxymethy1)-carboxamides(1) results in the
formation of urethanes (9) which undergo decarboxylation to give the aminals 10. Subsequent
reactions lead to the formation of the substituted ureas I 1 and 12.
N-Hy drox ymethyl-carbonsaureamide' ) weisen ahnlich wie die zugehorigen N-Mannich-Basen')
und UithiocarbamidsP~reester~)
cytostatische Wirkungen auf. Nicht untersucht wurdcn anscheinend Acyloxymethylverbindungen dieses Typs, von denen bisher iiberhaupt nur wenige sicher bekannt geworden sind. Sic sind namlich generell nicht durch Acylierung der N-Iiydroxymethylcarbonsaureamiile zuganglich, wed, wie Einhorn4), der Entdecker dieser Verbindungsklasse, bereits feststellte, ddbei Methylcn-his-verbindungen odcr Bis-carbonamidomcthyI-lthe~~
I6)des Typs
7 bzw. 8 entstehcn. In einzelnen Fallen scheinen Acetylierungen jedoch sowohl durch Erhitzen
mit Eisessig7) als auch A~etanhydrid~)')'') gelungen z u sein, in anderen gewann man Acyloxy-
1 G . Weitzel, I:. Schneider, A.-M. Fretzdorff, K. Seynsche und H. Finger, Hoppe-Seyler's Z.
Physiol. Chem. 334, 1 (1963).
-7 G. Weitzel, F. Schneider, K. Scynsche und H. Finger, Hoppe-Seyler's 2. Physiol. Chem. 336,
107 (1964).
3 H. Schonenberger und P. Lippert, Arch. Pharm. (Weinheim) 305, 427 (1972).
4 A. Einhorn, E. Bischkopff und R. Szelinski, Justus Liebigs Ann. Chem. 343, 223 (1905).
5 G. Zigeuner, K. Voglar und R. Pitter, Monatsh. Chem. 85, 1196 (1354).
6 N. 0. Brace u n d G . J. Mantell, J. 0rg.Chem. 2 6 , 5 1 7 6 (1961).
7 R. D. Haworth, D. H. Peacock, W. R. Smith und R. McGillivray, J. Chem. SOC.1952, 2972.
8 Farbenfabriken Bayer AC, (Erf. E. Miiller) Brit. Pat. 969723 (31. Jan. 1962); C.A. 62, 2713
( 1 965).
9 I. K. Mosevich und I . A. Arbuzova. Zh.Org. Khim. 4 , 1778 (1968); C. A. 70, 19527 (1969).
10 B. E. Ivanov, S . S . Krokhina, M. S . Skorobogatova und Ya. A. Levin, fzv. Akad. Nauk SSSR,
Ser. Khim. 1972.2768;c'. A. 78, 137138 (1973).
309176
N-A cyloxymethyl-carbonsureamide
757
methyl-carbonsaureamide durch Urnsetzung von Acylamidomcthyl-pyridiniumsalzen" ) mit CarbonsPuren'*), sowie mittels elektrochemischer V ~ r f a h r e n ' ~ ) ' " )oder durch Einwirkung von Blei(1V)-acetat auf &Acylarnino-carbonsauren'5). Da uns dieser Verbindungstyp im Hinblick auf mogliche cytostdtische Eigenschaften interessierte und auch einige der bisher ddrgcstellten Vertreter
Wbksamkeit gegen Protozoen (Huhnercoccidiose) aufwiesen"), haben wir nach anderen Synthesemoglichkeiten Ausschau gehaltcn.
Die sehr schonende Imida~olid-Methode'~)'~)
brachte erste Ergebnisse. Aus Acetyli-idazolid (2a) und N-Hydroxyniethyl-benzamid ( l a ) erhielten wir in bescheidener
Ausbeute N-Acetoxymethyl-benzamid (3a) als. wie bereits beschrieben"), wenig bestandiges 51: das sich bei der Aufbewahrung bei Raumtemperatur oder allen Reini(7a) bzw. Bis-bengungsoperationen unter Bildung von N,N'-Methylen-bis-benzamid
zamidomethyl-ather (8a) zersetzte. Das IR-Spektrum der isolierten Substanz wies aber
durch die Estercarbonyl- sowie die Amid-I- und -11-Bande eindeutig aiif die Struktur
3a hin. Kristallin fie1 hingegen das aus Benzoylimidazolid (2b) und N-Hydroxymethylbenzamid (la) erhaltene N-Benzoyloxymethyl-benzamid (3b) an; hier entsprachen
neben den IR- und NMR-spektroskopischen Eigenschaften auch das Ergebnis der Elementaranalyse den theoretischen Erwartungen. Das gleiche galt fur die drei analog gewonnenen Verbindungen 3c, 3d und 3e.
Da die Ausbeuten nach der Imidazolid-Methode in allen Fallen jedoch bescheiden
waren, suchten wir nach weiteren Darstellungswegen fur N-Acyloxyrnethyl-carbonsaureamiden. Als ein solcher erwies sich die Urnsetzung von N-Chlormethyl-carbonsaureamiden, die durch Einwirkung von Phosphor(V)-chlorid auf die N-Hydroxymethyl-Verbindungen zuganglich sind"), mit Natriurnsalzen von Carbonsauren.
Durch Erhitzen von N-Chlormethyl-benzamid(4a) und Natriumbenzoat (5b) in Tetrahydrofuram erhielten wir beispielsweise das nach der Irnidazolid-Methode bereits
gewonnene 3b in guter Ausbeute. Kristalin waren auch die analogen Derivate des
N-Hydroxymethyl-4-nitrobenzamids 3h bzw. der Salicylsaure 3g. Die Abkommlinge
aliphatischer Carbonsauren wie Essig- oder Buttersaure (3a bzw. 3f) waren zwar IRspektroskopisch als Ester zu identifizieren, fielen aber wieder olig an. Beim Versuch
der Destillation im Feinvakuum wurde lediglich 7a bzw. 8a erhalten.
11 H. Bohme und F. Eiden, Arch. Pharm. (Weinheim) 289, 677 (1956).
12 Merck u. Co. (Erf. L. H. Sarett, C. S. Rooney und L. H. Peterson),US-Pat. 3439019 (19. Jan.
1966).
1 3 R. P. Linstead, B. R. Shephard und B. C. L. Weedon, J. Chem. SOC.1951, 2854.
14 Sprague Electric Co. (Erf. S. D. Ross, M. Finkelstein und R. C. Petersen), US-Pat. 3 4 1 1 997
(14. Juni 1966).
15 0. Siis, Justus Liebigs Ann. Chem. 564, 137 (1949).
16 T. Wieland und G. Schneider, Justus Liebigs Ann. Chem. 580, 159 (1953).
17 H.A. Staab, Chem. Ber. 90, 1326 (1957); H.A. Staab und A. Mannschreck, Chem. Ber. 95,
1284 (1962).
18 H.Bohmc, R. Broese. A. Dick, F. Eiden und D. Schinemann, Chem: Ber. 92, 1599 (1959).
758
Bohme und Tippmann
Arch. Pharm.
Weitere Wege zur Gewinnung von N-Acyloxymethyl-carbonsaureamidenfanden
wir trotz vielfacher Versuche bisher nicht. Meistens wurden die Bis-verbindungen
7 bzw. 8 isoliert, die vermutlich aus den primar gebildeten Acyloxy-verbindungen 3
entstehen. Diese konnten unter Dissoziation intermediar in Carbiminiumionen 6
ubergehen, die dann entweder mit der NH- oder der OH-Gruppe von unveranderten
N-Hydroxymethyl-carbonsaureamid 1 zu 7 bzw. 8 kondensieren.
A r-CO-NH-CII2-Ol
A r-CO-?;H-CH2C1
I
1
4
+
v
Ar-CO-NH-CH2-0-CO-R
3
R-CO-NJ
/-N
-1
- R-C02&
2
1 A r-CO-fiH-CH2
Ar-CO-NII=CH,]@
( Ar-CO-NH-CHz)zO
(Ar-CO-NIl)2Cl12
7
A r
R
8
Ar
R
011
ScNieBlich haben wir noch die Acylierung von N-Hydroxymethyl-benzamid (la) mit
Isocyanaten untersucht, die zu Urethanen 9 fuhren sollte. In Benzol gelostes l a reagierte mit Phenylisocyanat nicht; nach Zugabe einiger Tropfen Triathylamin erwarmte sich das Gemisch jedoch unter lebhafter Kohlendioxidentwicklung auf 70-75",
und es war nach dem Einengen der Losung neben Bis-benzamidomethyl-ather (Sa)
Diphenylharnstoff (1 la) zu isolieren. Aufschluss uber die erfolgte Reaktion brachte
die analoge Umsetzung mit Xthylisocyanat. Mischten wir dieses mit l a im Molverhaltnis 2 : 1 und liefien langere Zeit im Einschlussrohr bei Raumtemperatur stehen,
so schieden sich farblose Kristalle ab; Elementaranalyse, IR- und NMR-Spektrum
759
N-Acyloxymethyl-carbonsri'ureamide
309/76
wiesen auf das Vorliegen von N-Benzamidomethyl-N,N'-diathylharnstoff(12b) h n .
Primar durften somit die Urethsne 9 entstehen, die unter Decarboxylierung in Aminale 10 iibergehen. Letztere reagieren dann entweder mit weiterem Isocyanat zu
Harnstoffen 12 oder dissoziieren bei aromatischen Aminen, wobei sekundar neben
8a symmetrischer Diphenylharnstoff (1 1 a) entsteht.
RNCO
Ar-CO-NH-CH2<)H
---+
1
~ ~ ~ - c ; ~ ~ - x I I - - c I I ~+] @R N H ~
I
+ RSCO
l+l
J.
(Ar-(:O-SFI-CH2)20
-
R-NH-CO-YH-R
8
11
a: A r = R = C6H5; b: A r
Ar-CO-NH-CH2-0-CO-NH-R
1-
9
CO*
Ar-C<)-T\'H-CrI,-~FI-R
10
J
+ RNCO
Ar-CO-NH-CH2-N-R
12
I
CO-NH-€3
C6€15, R = C2H,
Dem Fonds der Chemischen Industrie und der Hoechst AG danken wir fur die Fordcrung unscrer
Arbeiten.
Beschreibung der Versuche
N-Acetoxymethyl-benzamid (3a)
1) 3,Og N-Hydroxymethyl-benzamid (1) und 2,2g Acetylimidazolid (2a)16) in 60ml absol. Methylenchlorid wurden 1 h auf 40' erhitzt und anschliefiend erkalten gelassen. Nach Verdampfen
des Losungsmittels wurde der Riickstand in Ather aufgenommen und gebildetes lmidazol durch
Einleiten von Chlorwasserstoff abgetrennt. Die ather. Losung wurde ndch dem Trocknen iiber
Natriumsulfat eingeengt und der olige Riickstand bei lo-' T o n belassen. Ausb.: 1,2g (32%) einer
nicht analvsenreinen Substanz. IR (Film): 3330 (NH), 1735 (O-C=O), 1655 (Amid-1), 1530 cm-1
(Amid-11)-'H-NMR (CD,OD):F0,44 (bt,NH), 1,9-2,7 (m, 5 aromat. H), 4,57 (d, CH'), 7,95
(s, CH3).
2) Zur Suspension von 6,1g Natriumacetat in lOOml absol. Tetrahydrofuran (THF) tropfte man
eine Losung von 12,6g N-Chlormethyl-benzamid (4a)'') in 40ml THP und erhitzte anschliefiend
noch 3 h unter RiickfluP. Nach dem Abtrennen von ausgefallenem Natriumchlorid und Verdampfen dcs Losungsmittels verblieben 10,9g (76%) einer oligen, nicht analysenreinen Substanz mit
den glcichen spektroskopischcn Eigenschaften wie unter 1) beschrieben.
N-Benzoyloxymethyl-benzamid (3b)
1) Aus 12,4g 1 und 14,Og Benzoylimidazolid (8b)I9) in 250ml THF analog 3a. Farblose Kristdue,
Schmp. 92' (aus Ligroin), Ausb.: 2,9g (15%).
19 H.A. Staab, M. Liiking und F.H. Diirr, Chem. Ber. 95, 1275 (1962).
760
Bohme und Tippmann
Arch. Pharm.
2) 3,Og 4a und 2,6g Natriumbenzoat werden in 50ml THF suspendiert und 6 h unter Riihren zum
Sieden erhitzt. Man trennt ausgeschiedenes Natriumchlorid iiber eine Fritte a b und engt i. Vak.
ein. Farblose Kristalle vom Schmp. 92O (aus Ligroin), Ausb.: 3,5g (76%).
C15H13N03 (255,3) Ber.: C 70,58 H 5,13 N 5,49; Gef.: C 70,54 H 5,22 N 5,85.
I R (KBr): 3300 (NH), 1720 (O-GO), 1650 (Amid-I), 1530cm-' (Amid-11). - 'H-NMR
[(CD3)zCO]: T = 1,22 (bt, NH), 1,8-2,7 (m,10 aromat. H), 4,25 (d, CHz).
N-(4-Nitrobenzoyloxymethyl)-bemamid (3c)
Aus 2,9 g 1 und 4,l g 4-Nitrobenzoyl-imidazolid( 2 ~ ) ' ~in) 150 ml THE' analog 3a. Farblose NadeIn vom Schmp. 126O (aus Acetonitril), Ausb.: 3,8 g (67 7%).
C15H,zNz05 (300,3) Ber.: C 60,OO H 4,03 N 9,33; Gef.: C 59,58 H 3,94 N 9,27.
1R (KBr): 3300 (NH), 1720 (0-C=O), 1655 (Amid-I), 1550 (C-NOz), 1520 (Amid-H), 1350 cm-'
(C-NOz). - 'H-NMR [(CD3)zCO] : T = 1,12 (bt, NH), 1,4-2,7 (m, 9 aromat. H), 4,20 (d, CHI).
N-(3-Nitrobenzoyl-oxymethyl)-benzamid
(3d)
Aus 7,6 g 1 und 10,8 g 3-Nitrobenzoyl-imidazolid (2d)I9) in 300 m l THF analog 3a. Farblosc
Nadeln vom Schmp. 102O (aus Athanol), Ausb.: 2,7 g (18 %).
C , 5 H , z N z 0 5 (300,3) Ber.: C 60.00 H 4,03 N 9,33;Gef.: C 59,94 I1 3,93 N 9,27.
1R (KBr): 3410 (NH), 1730 (0-C=O), 1670 (Amid-I), 1540 (C-NOz), 1525 (Amid-II), 1350 cm-I
(C-NO2). - H-NMR [(CD3)zCO]: T = 1,25 (bt, NH), 1,4-2,7 (m, 9 aromat. H), 4,20 (d, CHz).
'
N-(4-Methoxybenzoyl-oxymethyl)-henzamid
(3e)
Aus 8,9 g 1 und 11,9 g 4-Methoxybenzoyl-imidazolid(&?)I9)
84-85O (aus Chloroform), Ausb.: 3,2 g (20 %).
in 300 ml T H F analog 3a. Schmp.
Cl6HI5NO4 (285,3) Ber.: C 67,36 H 5,30 N 4,91; Gef.: C 66,70 H 5,24 N 4,83.
1R (KBr): 3310 (NH), 1715 (O-C=O), 1655 (Amid-I), 1525cm-' (Amid-11) - 'H-NMR
[CD3)zSO]: 7 = 0,28 (t, NH), 1,7-3,2 (m, 9 aromat. H), 4,35 (d, CHz), 6,15 (s, CH3).
N-f 2-Hydroxybenzoyl-oxymethyl) -henzamid (3g)
Aus 4.9 g 4a und 4,5 g Natriumsalicylat in 100 ml T H F analog 3a. Schmp. 142O (aus Bcnzol),
Ausb.: 2,3 g (30 %).
C15H13N04 (271,3) Ber.: C 66,41 H 4,83 N 5,16; Gef.: C 66,56 €1 4,86 N 5,13.
IR (KBr): 3300 (NH), 3220 (OII), 1675 (0-C=O), 1645 (Amid+, 1530 cm-1 (Amid-11). - 'HNMR [(CD3)2SO] : T = -0,54 (s, OH), 0,47 (t, NH), 1,9-3,3 (m, 9 aromat. H), 4,33 (d, CHz).
N-(Benzoyl-oxymethyl)-4-nitrohenzamid(3h)
Aus 4,O g N-Chlormethyl-4-nitrobenzamid20)und 3,O g Natriumbenzoat in 50 ml T H F analog
3a, Gelbe Nadeln vom Schmp. 143-144' (aus Benzol), Ausb.: 4,9 g (82 10).
C,Ski,zN205 (300,3) Ber.: C 60,OO H 4,03 N 9,33; Gef.: C 59,89 H 3,92 N 9,50.
IR (KBr): 3340 (NH), 1730 (OC=O),1660 (Amid-I), 1530 (Amid-II), 1540 (C-NOz), 1345cm-'
(C-NO2). - 'H-NMR [(CD,)zCO] : r = 0,16 (t, NH), 1,5-2,7 (m, 9 aromat. H), 4,20 (d, CH,).
20 1. Zawadowska und T. Zawadowski, Acta Pol. Pharm. 26,409 (1969); C. A. 72, 78613 (1970).
309176
76 1
Acylierungsversuche an M-HvdroxymethyEthiobenzamid
N-Bemamidomethyl-N,N'-diathyl-harnstoff
(12g)
Die Mischung von 7,6 g 1 und 7,l g frisch destiuicrtem Athylihcyanat kristallisicrte beim Stehenlassen im Einschlussrohr unter trockenem Stickstoff innerhalb von 2 Monaten durch. Schmp.
100-102° (aus Schwefelkohlenstoff), Ausb.: 9,7 g (78 %).
C13H19N302 (249,3) Ber.: C 62,62 H 7,68 N 16,86;Gef.: C 62,82 H 7,80 N 16,89.
IR (KBr): 3265 (NH), 1650 (N-CO-N), 1635 (Amid-I), 1575, 1545 cm-1 (Amid-11). - 'H-NMR
[(CD&SO]: T = 0,74 (t, NH), 1,8-2,6 (5 aromat. H),3,05 (t, NH), 5,19 (d, CH2), 6,60
(q, CHZ), 7,O (m, C H d , 8 3 0 (t, 2 CH3).
Anschrift: Prof. Dr. Dr.h.c. H. Bohme, 355 Marburg/Lahn, Murbacher Weg 6.
[Ph 6431
Horst Bohme, Rudolf Matusch und Ekkehardt Tippmann
Acylierungsversuche an N-Hydroxymethyl-thiobenzamid
Aus dem Pharmazeutisch-chemischen Institut der Universitat Marburg/L.
(Eingegangen am 24. November 1975)
4-Nitrobenzoylchlorid acyliert N-Hydroxymethyl-thiobenzamid ( I ) zu N-(4-Nitrobenzoyl-oxymethyl)-thiobenzamid (2) und weiter zu N-4-Nitrobenzoyl-N-(4-nitrobenzoyl-oxymethyl)thiobenzamid (4). Oxalylchlorid und N-Hydroxymethyl-thiobenzamid (1 ) reagieren zu 2-Phenylthiazolin-4,S-dion (3).
Acylation Reactions of N-Hydroxymethylthiobenzamide
N-Hydroxymethylthiobenzamide (1) reacts with 4-nitrobenzoyl chloride to yield N-(4-nitrobenzoyloxymethy1)-thiobenzamide (2) and N-4-nitrobenzoyI-N-(4-nitrobenzoyloxymethyl)thiobenzamide (4). With oxalyl chloride cyclisation of N-hydroxymethylthiobenzamide ( I )
to 2-phenylthiazoline-4,5dione(3) takes place.
Die Einwirkung von Acylierungsmitteln auf die vor wenigen Jahren erstmals beschriebenen N-Hydroxymethyl-thiocarbonsaureamide')2)ist anscheinend bisher
nicht untersucht worden und interessierte uns im Zusammenhang mit den voranstehend beschriebenen Versuchen an N-Hydroxyrnethyl-carb~nsaureamiden~).
1 H. Bohme und H.-H. Hotzel, Arch. Pharm. (Weinheim) 300, 241 (1967).
2 H. Bohme, K. H. Ahrens und H.-H. Hotzel, Arch. Pharm. (Weinheim) 307, 748 (1974).
3 H. Bohme und E:. Tippmann, Arch. Pharm. Weinheim) 309, 756 (1976).
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
297 Кб
Теги
kenntniss, acyloxymethyl, der, zur, carbonsureamiden
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа