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Zur Kenntnis eines basischen Abbauproduktes von Cevin 13. Mitt.Sabadilla- und Veratrum-Alkaloide

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660
Archiv der
Pharmazie
A u t e r h o f f und S t e c h e r
mit Pt in Eisessig wurden 285 ml Wasserstoff (ber. fur 2 Mol289 ml) aufgenommen. I11 ist
olig. Es 18Bt sich im Kugelrohr destillieren (Badtemp. 16Oo/l Tom).
C,,H,,O, (29834)
Ber.: C 80,49
H 8,78
Gef.: C 79,81
H 8,45
Ausfuhrung der Elementaranalysen. Messung der Spektren, Bestimmung
der Schmelzpunkte
Die Elementaranalysen wurden im Mikroanalytischen Labor Dr. Ing. A. Schoeller,
Kronach/Obfr. ausgefiihrt. Die UV-Absorptionsspektren wurden im Unicam-Spektralphotometer SP 500 in Methanol gemessen. Die Aufnahme der IR-Spektren erfolgte im
Beckman-SpektrophotometerIR 5 in KBr-PreBlingen oder in abs. Chloroform als Losungsmittel. Die Schmp. der Verbindungen VI-XVII wurden auf dem Kofler-Heiztischmikroroskop, die der Verbindungen XVIII-XXVI im Linstrom-Schmp.-blockbestimmt und sind
unkorrigiert.
Anschrift : Priv.-Doz. Dr. J. Knabe, Braunschweig, Pockelsstr. 4.
2280. H. A u t e r h o f f und K. W. S t e c h e r " )
Zur Kenntnis eines basischen Abbauproduktes von Cevin
13. Mitt.: Sabadilla- und Veratnun-Alkaloide
Aus dem Institut P i i r Pharmazeutische Chemie der Technischen Hochschule Braunschweig
(Eingegangenam 17. Mai 1963)
Bei der Behandlung von Triacetylcevin mit Perjodat, Quaternisierung des Umsetzungsproduktes mit Methyljodid und Hofmann-Abbau der quartaren Verbindung
wurde in etwa Bproz. Ausbeute ein,fliichtiges oliges Piperinderivat gewonnen, das
Auterhoff und Lohrnannl) zuniichst fur die Substanz I hielten. Wir haben nun*I und
zum Vergleich I1 auf folgendem Wege synthetisiert :
H
111
I
CH,
I1
I
CH,
Die Substanzen I und I1 wurden mit dem Cevinabbauprodukt verglichen. Wie
die Tabellel zeigt, kommt dem C e v i n a b b a u p r o d u k t d i e K o n s t i t u t i o n d e r
H y d r o x y i i t h y l v e r b i n d u n g I1 zu. DaB das Abbauprodukt bei der Untersuchung der ersten gcringen Substanzmenge als Retoverbindung I angesprochen
Disscrtation Brannschweig 1963.
H . Auterhoff und J . V . Lohmann, Arch. Pharmaz. 294, 392 (1961).
*) K . W. atecher,
I
286. Bd.
Bur Kenntnia einea bmischen Abbauproduktes von Cevin
1963,Nr. 10
661
wurde, ist verstandlich, denn die Hydroxyathylverbindung geht leicht bei Kontakt
mit Luftsauerstoff partiell in die Ketoverbindung iiber.
Tabelle 1
Vergleich der Substamen I und I1 rnit dem Cevinabbauprodukt
Methode (Bedingungen
siehe Exper. Teil)
I
I1
Cevinabbauprodukt
Rf = 0,65 u. 0,80
negativ
keine Ffdung
keine Flllung
keine Ffdung
keine Maxima
keine CO-Bande*
Rf = 0,66 u. 0,80
negativ
keine Fallung
keine Flllung
keine Fiillung
keine Maxima
keine CO-Bande*
~
Papierchromatographie
Legal-Reaktion
Pikrinslure
Pikrolonsiiure
Semicarbazid
W-Spektrum
IR-Spektrum
*
Rf = 0,70
Rotf arbung
Fiillung
Ffdung
Flllung
keine Maxima
CO-Bande
bei 1694 cm-l
Bei Kontakt mit Luftsauerstoff tritt die CO-Bande auf
Da das Cevinabbauprodukt eine Hydroxyathylverbindung ist, kann sie nicht
durch Perjodateinwirkung und nachfolgenden Hofmann-Abbau aus Cevin entstanden sein, sie mu13 vielmehr ein unspezifisches Abbauprodukt darstellen. Erhitzt
man Cevin ohne Behandlung mit Perjodat mit Natrium- und Calciumhydroxid
[Freund und Schwarz2),Jacobs und Craig3)],so erhalt man auch die Verbindung TI.
N-Methyl-5-methyl-2-(a-hydroxyathyl)-piperidin
(11)gibt bei der Papierchromatographie in verschiedenen Systemen auffalligerweise stets zwei Flecke. Die
gleiche Erscheinung mit noch besserer Trennung der Flecke zeigt das entsprechende
sekundare Amin I11 [Rf-Werte 0,90(= IIIa ) und 0,70 (= IIIb)]. Wir haben daher
die Substanz eingehender untersucht und gefunden, da13 I11 auch im Gaschromatogramm zwei ineinander iiberflieDende Peaks gibt und a d einer ~uminiumoxidsaule
mit Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff in zwei Fraktionen zerlegt werden kann, die
zwei Isomeren der Verbindung entsprechen. Der pK,-Wert von I I I a wurde im
Mittel mit 8,0 bestimmt, der pKB-Wert von I11b mit 5,2.Die Zahlen stellen Nilherungswerte dar, da es bei der Saulenchromatographie nicht gelingt, die Oxydation
zur entsprechenden Ketoverbindung ganz auszuschalten. Aus diesem Grunde konnen auch die IR-Spektren z w Charakterisierung von I I I a und I I I b nicht herangezogen werden. pH,-Werte und chromatographisches Verhalten deuten auf das
Vorliegen von cis, trans-Isomeren hin. In der schwlcher basischen Substanz I11 a
sind Methyl- und Hydroxyiithylgruppe sehr wahrscheinlich trans (diaquatorial) angeordnet, und es bildet sich uber eine Wasserstoffbriicke ein fiinfgliedriger Ring
aus; in der Substanz I I I b liegt dagegen die cis-Anordnung (Methylgruppe - aquatorial, Hydroxyiithylgruppe - axial) vor.
2,
M . Freund und H . Schwarz, J. prakt. Chem. 96, 236 (1917).
rY. A . Jucoba und L. C. Craig, J. biol. Chem. 125, 625 (1938).
662
Archiv der
Pharmazle
Auterhoff und Xtecher
CH,
I
H H
H-C-OH
IIIa (trans: e/e) Rf-Wert 0,90
Geringe Basizitiit
I I I b (cis: e/a) Rf-Wert 0,70
Stiirkere BasizitIit
Die Substanz I11 erinnert an Pseudoconhydrin (2-Propyl-5-hydroxy-piperidin),das
ThieP) in ein oliges und ein festes Isomer siiulenchromatographischtrennen konnte. Hier
nimmt in beiden Pseudoconliydrinen die Propylseitenkette am C-2 sicher stets die &quatoriale Lage ein, das Hydroxyl am C-5 steht im oligen Isomer axial (Wasserstoffbriicke
moglich), im festen iiquatorial.
Zusammenfassung
Bei der Behandlung von quaternisiertem Cevin bzw. Cevinderivaten mit Alkalihydroxid entsteht als basisches Spaltstuck N - M e t h yl- 5 - m e t h y 1-2-(a - h y d r o xy athy1)-piperidin. Die Substanz, die auch synthetisch dargestellt wurde, wird auf
dem Papierchromatogramm in zwei Isomere aufgetrennt. Das gleiche Verhalten
zeigt das entsprechende s e k u n d a r e Amin, von dem praparativ beide Isomere
gewonnen wurden. pKB-Werte und chromatographischesVerhalten gestatten, wahrscheinliche Konstellationsformeln vorzuschlagen.
Wir danken der Deutschen Forschungsgemehschaft und dem Fonds der Chemischen
Industrie fiir die Unterstiitzung der Arbeit.
Beschreibung der Versuche
5-Methyl-pyridin-2-carbonsIiure
Darstellung nach JercheZ6). 50 g 2,5-Dimethylpyridin gaben nach Oxydation mit 93 g
SeO, und entsprechender Aufarbeitung 31,7 g (51% d. Th.). Schmp. 168'.
,
5-Methyl-pyridin-2-c~rbonsiiureiithylester
30 g 5-Methyl-pyridin-2-carbonsiiure wurden mit khan01 in Gegenwart von HCl verestert. Ausbeute 16,6g (= 46% d. Th:), Sdp.,, 145', Schmp. des Hydrochlorides 136'.
6-Methyl-2-acetyl-pyridin
Darstellung in Anlehnung an RZoetzeP). 15 g 5-Methyl-pyridin-2-carbonsiiureiithylester
wurden mit 50 g Athylacetat und 5 g NaOCH, erhitzt und vom Losungsmittel befreit. Das
W . Thiel, Dissertation Braunschweig 1968 (Prof. Dr. H . W . Bersck).
D. Jerchl, J . Heider und H. Wagner, Liebigs Ann. Chem. 613, 163 (1958).
8 ) N.C. Kbetzel, J. Amer. chem. SOC. 79,4227 (1967).
4)
5)
aS6. Bd.
1963,Nr.10
Zur Kenntnis eines baakchen Abbauproduktm
VOA
Cevin
663
gewonnene Natriumsalz wurde 2 Std. mit 1 O O m l verd. Salzsaure erhitzt, der Ansatz
alkalisiert und das aufschwimmende 61 rektifiziert. Sdp.,, 105'. Ausbeute 4,2 g (= 41,5%
d. Th.).
C,H,NO (135,l)
Ber.: C 71,lO
Gef.: C 71,18
H 6,67
H 6,52
N 10,37
N 10.31
6-Methyl-2-(a-hydroxyiithyl)-piperidin
(111)
4,2g 5-Methyl-2-acetylp~~idh
wurden mit 0,25g PtO, in 30ml Eisessig 20 Std. bei
760 Torr hydriert. Sdp., 103-105°. Ausbeute 95% d. Th.
H 11,87
N 9,79
C,H,,NO (143,2)
Ber.: C 67,13
Gef.: C 66,92
H 11.65
N 10,12
S u b s t a n z I1
4 g I11 wurden mit 3,6 g 35proz. HCHO-Losung, 2,7 g 1OOproz. Ameisensiiure und 12 ml
H,O 8.Std. im Bombenrohr auf 125" erhitzt. Der Ansatz wurde alkalisiert, ausgeiithert und
i. Vak. rektifiziert. Ausbeute 3,l g (= 71% d. Th.). Sdp.,, 98".
C,H,,NO
(187,2)
Ber.: C 68,78
Gef.: C 68,92
H 12,lO
H 12,23
N 8,92
N 8,83
Substanz 1
3,O g II wurden mit 3 g CrO, in 20 ml Eisessig 30 Min. auf 90" erhitzt. Nach Entfernung
des Losungamittels i. Vak. wurde alkalisiert und mit Ather extrahiert. Ausbeute: l,Og
(= 35% d. Th.).
CBH,,NO (155,2)
Ber.: C 69,67
Gef.: C 69,49
H 10,97
H 11313
N 9,03
N 9,02
Papierchromatographie
Papier Schleicher u. Schiill2043b Mgl. FlieBmittel: Butanol, Methanol, W w e r = 6:6: 1.
Spriihreagens: Dragendorffs Reagens modifiziert nach Thia und Reuther. Nach dem
Trocknen der PC wurden diese mit einer Losung von schwefliger Stiure besprtiht.
Legal- Reaktion
1-2 ml einer mindestens lproz. Losung der Substanz werden rnit je einigen Tropfen
l0proz. Pentacyanonitrosoferrat(11)-Losung und 15proz. Natronlauge versetzt. Die Ketoverbindungen der Pyridinreihe geben Blauviolettfiirbung (nach Ansiluern mit Essigsiiure
Blaufiirbung), der Piperidinreihe Rotfiirbung (nach Ansiiuern mit Essigstiure - Violettfiirbung).
-
Auftrennung v o n 111 auf der Siiule
Auf eine Siiule von Aluminiumoxid ,,Woelm" basisch, Akt. V, 20 cm, 0 6 mm, wurden
50 mg I11 gegeben und mit CCI, eluiert. Die ersten 50 ml Eluat ergaben 8 mg IIIa, die
zweiten 50 ml ein Isomerengemisch, die dritten 50 ml 12 mg IIIb. - Die Trennung ist
such mit Aluminiumoxid ,,standard. nach Brockmann" und Benzol als Elutionsmittel
moglich.
Gaschromatographie
Gertit Beckman GC-2. Siiule: ,,Polyiithylenglycol 4000 auf Alkali". Triigergas: He.
Temp. 130". topsig., 200 mAmp. Aufgetragen 0,006 ml 10proz. iither. Losung.
664
A u t e r h o f f und B t e c h e r
Archiv der
Pharrnazte
Abb. 1. (33 der Substanz 111
Bestimmung der pKB-Werte
1. I s o m e r I I I a . 5,l mg in 5 ml Wasser wurden bei 20° und sttindigem Ruhren mit
0,Ol n HC1 versetzt. Nach Zugabe von je 0,2 ml wurde der pH-Wert abgelesen (pH-Meter
Freye, Braunschweig). Abb. 2, Kurve 1. Der Versuch wurde mit 9,8mg einer anderen
Substanzcharge in 10 ml wiederholt (pH-Meter W. T. W. *), Typ 390) : Abb. 2, Kurve 2.
Daraus ergaben sich die pKB-Werte: 14,O-5,9 = 8, l; 14,O 6,l = 7,9.
2. I s o m e r I I I b . 8,65mg in 5 m l Wasser (pH-Meter Freye, Braunschweig). Abb. 2,
Kurve 3. Der Versuch wurde mit 13,5 mg in 10 ml einer anderen Substanzcharge wied-rholt
(pH-Meter WTW, Typ 390): Abb. 2, Kurve 4. Daraus ergaben sich die pKB-Werte:
14,O - 8,7 = 4 3 ; 14,O - 8,s = 5,2.
-
\
\
\
\
7.0
3.0 I
\
I
1
2
3 mL 0.01n HCL
Abb. 2. Bestimmung der pxB-Werte
*) Wisaenschaftl. Technische Werke Weilheim/Oberbayern.
Anschrift: Prof. Dr. H. Autsrhoff. 74 Ttibingen, WilhelmstraDe 27.
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