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Zur Reaktion von Quadratsuredimethylester mit NN-disubstituierten Hydrazin-Derivaten.

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984
Griinefeld, Bredthauer und Zinner
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 318, 984-988 (1985)
Zur Reaktion von Quadratsauredimethylester mit N,Ndisubstituierten Hydrazin-Derivaten
Johann Griinefeld, Gerhard Bredthauer und Gerwalt Zinner*
Institut fur Pharmazeutische Chemie der Technischen Universitat, BeethovenstraRe 55,
D-3300 Braunschweig
Eingegangen am 20. August 1984
Reaktion von Quadratsauredimethylester (2) mit N,N-disubstituierten Hydrazinen fuhrt zu
Quadratsaurebishydraziden 3, die durch RiickfluRerhitzen in Ethanol unter Spaltung einer
Z-dione 6 iiberfuhrt werden.
(N-N)-Bindung in 3-Amino-4-hydrazino-3-cyclobuten-1
The Reaction of Squaric Acid Dimethyl Ester with N,N-Disubstituted Hydrazines
Reaction of 3,4-dimethoxy-3-cyclobutene-l,2-dione
(2) with N,N-disubstituted hydrazines yields
3,4-bishydrazino-3-cyclobutene-l
,Z-diones 3, which are converted into 3-amino-4-hydrazino-3cyclobutene-l,2-diones 6 with N-N splitting by refluxing in ethanol.
Bei dem Versuch, aus Quadratsauredichlorid mit N-substituierten Hydroxylaminen die entsprechenden Quadratsauredi(hydr0xyamide) darzustellen, fanden wir Produkte einer unter Desoxygenierung der Hydroxylamine ablaufenden Reaktionl).
Diese Beobachtung legte es nahe, friihere Untersuchungen von Morck und Seitz auf
dem Hydrazin-Gebiet” wiederaufzunehmen, in. denen bei der Umsetzung von Quadratsaurediethylester (1) mit N-Aminomorpholin und N-Aminopyrrolidin statt der wie mit
N-Aminopiperidin entstandenen Bishydrazide 3 in hoher Ausbeute Hydrazid-amide 4
isoliert wurden. Die statt einer zweiten Hydrazino-Gruppe eingetretene Amino-Gruppe
entstammte dem jeweils eingesetzten Hydrazin-Derivat, bei dem also (zumindest formal
und in der Bilanz) Aminylen in Verlust geraten war. Fur das Entstehen der sekundaren
Amine (Morpholin, Pyrrolidin) formulierten aber Morck und Seitz eine Beteiligung von
Luftsauerstoff und Hydroxidionen, die zu sekundarem Amin, Wasser und Distickstoffmonoxid fuhren sollte3).Einen solchen Reaktionsverlauf hielten wir in diesen Fallen nicht
nur von den aul3eren Bedingungen her, sondern auch deswegen fur unwahrscheinlich, weil
die abstrahierte Aminylen-Gruppe ein isoelektronisches Analogon des bei unseren
Untersuchungen in der Hydroxylamin-Reihe’) im Endprodukt fehlenden SauerstoffAtoms darstellt. Obwohl der Reaktionsmechanismus hierbei noch nicht geklart ist, war
anzunehmen, daB zufolge der erwahnten Analogie von Hydroxylamin-Oxygen und
Hydrazin-Aminylen auch in der Hydrazin-Reihe die Reaktion ohne Mitwirkung von
Luftsauerstoff ablaufen sollte, so daB wir die Umsetzung mit N-Aminomorpholin
nunmehr in wasserfreiem Ethanol und unter Stickstoffatmosphare nacharbeiteten,
allerdings statt des Quadratsaurediethylesters (1) den Dimethylester (2) einsetzten.
0365-6233/85/111 I-OY84 $ 02.50/0
0 VCH Verlagsgesellschaft mbH. D-6940 Weinheim, 1985
318185
Reaktion von Quadratsauredimethylester mit Hydrazin-Derivaten
985
1: R' = Ethyl
2: R' = Methyl
5
6
0
Schlussel fur R2N
: a Piperidino, b
Morpholino, c Pyrrolidino, d Dimethylamino
Nach dc kontrollierter vollstandiger Umsetzung wurden mittels saulenchromatographischer Aufarbeitung des tiefrot gefarbten, stark verharzten Ansatzes zwei Produkte
erhalten: Das erwartete Hydrazid-amid 4b2)rnit 7 %, daneben rnit 51 % Ausbeute eine
Substanz, bei der es sich um ein auch von Morck und Seitz') isoliertes, aber ohne nahere
Angaben erwahntes Produkt handeln diirfte. Aufgrund der spektroskopischen Daten,
MS-ermittelten Molmasse und der Elementaranalyse wurde die Struktur als 6b aufgeklart
und auch auf praparativem Wege bewiesen durch Umsetzung des Esterhydrazids 5b rnit
Ammoniak.
Das Entstehen dieses Strukturtyps aus Quadratsaureestern und N-Aminomorpholin ist
deswegen von besonderem Interesse, weil sich in der hier eingetretenen (H,N-)-Gruppe
die Aminylen-Komponente des Hydrazins wiederfindet, wahrend der Strukturtyp 4
dessen (R2N-)-Gruppe enthalt. Das gleiche Reaktionsergebnis wurde auch bei Verzicht
auf die Stickstoffatmosphare erzielt.
Bei der Umsetzung von 2 rnit N-Aminopiperidin (statt N-Aminomorpholin) wurden
nach gleicher Reaktionsfiihrung auch hier als Hauptprodukt (56 %) 6a rnit der
unsubstituierten Aminogruppe und 4a in l0proz. Ausbeute isoliert. Das von Seitz und
Morck4)bei Raumtemperatur in 45proz. Ausbeute erhaltene Bishydrazid 3a wurde bei
unseren Reaktionsbedingungen iiberhaupt nicht aufgefunden. Dies alles legt den SchluR
nahe, daR das Auftreten der beiden Hydrazid-amid-Typen 4 und 6 auf einen thermisch
induzierten Zerfall der zunachst entstandenen Bishydrazide 3 zuriickzufiihren ist.
Zur experimentellen Absicherung wurde 2 mit UberschuR an N-Aminomorpholin in
wasserfreiem Ethanol bis zum dc-kontrollierten Auftreten von 6b vorsichtig auf 40-50"
erwarmt: aus dem Ansatz lieR sich nunmehr in 33% Ausbeute das bei friiheren
Untersuchungen nicht aufgetretene Bishydrazid 3b isolieren, das nach 3stdg. RiickfluBerhitzen in wasserfreiem Ethanol in das Hydrazid-amid 6b iibergefiihrt war, wahrend das
Entstehen von 4b unter diesen Bedingungen nicht nachgewiesen werden konnte. Das
gleiche Ergebnis erhielten wir mit dem schon von Seifz und Morck4) dargestellten
Bishydrazid 3d: es bildete das Hydrazid-amid 6d, das trotz hoher Verluste beim
saulenchromatographischen Aufarbeiten mit 51 % Ausbeute isoliert wurde.
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Griinefeld, Bredfhauer und Zinner
Arch. Pharm.
Unsere Vermutung, da13 die auch von Morck und Seitz') isolierten Hydrazid-amide des
Typs 4 aus dem thermisch entstandenen 6 und dem betreffenden sekundaren Amin
gebildet werden konnten, lieR sich nicht bestatigen; jedenfalls blieb der Versuch erfolglos,
das Hydrazid-amid 6b rnit Morpholin in das Hydrazid-amid 4b umzuamidieren. Das
Auftreten von 4 ist aber verstandlich, wenn man annimmt, daR die (auf noch unbekanntem
Wege) vermutlich gebildeten sekundaren Amine rnit nicht vollstandig zur Bildung von 3
verbrauchtem Esterhydrazid 5 in den Hydrazid-amid-Typ 4 iibergefiihrt werden. Dafiir
sprechen auch die in unseren Versuchen erhaltenen niedrigen Ausbeuten an 4,die im
Gegensatz zur hohen Ausbeute an 4b steht, die Morck und Seitr') bei der Umsetzung von 1
mit N-Aminomorphlin isolieren konnten.
Die eingehende Untersuchung des thermischen Zerfalls der Quadratsaurebishydrazide sowie dessen
moglicher Losungsmittelabhangigkeit mul3 weiteren Expenmenten vorbehalten bleiben; zur Zeit
konnen uber Ursachen und Ablauf dieser Oxidoreduktion keine naheren Angaben gemacht
werden.
Experimenteller Teil
Die Losungsmittel waren wasserfrei.
1. Umsetzung von Quadratsduredimethylester (2) mit N-Aminomorpholin
In 5Qml Ethanol erhitzte man 1.42g (10 mmol) 2 und 2.04g (20mmol) N-Aminomorpholin 6 h zum
Ruckflul3,entfernte das Losungsmittel i. Vak. und versetzte den Ruckstand mit Methanol, trennte die
unloslichen Bestandteile ab und gewann aus dem Filtrat durch Einengen und Umkristallisieren aus
EthanoVEther 0,2 g (7 %) 3-(4-Morpholinyl)-4-(4-morpholinylamino)-3-cyclobuten-I,2-dion
(4b),
leicht gelbliche Nadeln, Schmp. 242-243" (Zers.) [Lit.2) 245" (Zers.)], in den spektroskopischen
Daten ubereinstimmend rnit Literaturangaben".
Die unloslich gebliebenen Bestandteile wurden sc aufgearbeitet [Silica Woelm' 100-200, Akt. I,
Dichlormethanhlethanol (9+ l)], die erhaltene Festsubstanz kristallisierte aus Chloroform: 3Amino-4-(4-morpholinylamino)-3-cyclobuten-l,2-dion
(6b), farblose Knstalle, Schmp. 239-240"
(Zers.), Ausb. 51 % (1,Og). C,H,,N303 (197.2) Ber. C 48.7 H 5.62 N 21.3 Gef. 48.4 H 5.59 N 20.9. IR (KBr): 3420, 3170 (NH), 1810, 1650, 1620cm-' (C=O). - 'H-NMR (d6-DMSO): 6 (ppm) =
2.72-2.80 (m ;2 CH,) ,3.78-3.86 (m ;2 CH,) ,7.05-7.80 (breit ;NH,) ,9.28 (s; NH) .- MS (70 eV ,210") :
m/e = 197 (100 % M+), 169 (4 % M+-CO), 141 (26 % M+-2 CO), 114 (41 %), 101 (54 %), 86 (62 %).
Beim Arbeiten in Stickstoffatmosphare wurden die gleichen Produkte erhalten.
Fur eine unabhangige Synthese von 6b wurden 1.06g (5mmol) 5b (unter 2. beschrieben) in 40ml
Methanol mit Ammoniak behandelt; Ausb. 91 % (0.9g). Der Versuch einer Umamidierung von 6b
mit Morpholin durch Ruckfluflerhitzen in Ethanol verlief erfolglos, das Edukt wurde quantitativ
zuruckgewonnen.
2. 3-Methoxy-4-(4-morpholinylamino)-3-cyclobuten-I,2-dion
(5b)
Z u 1.42g (10mmol) 2 in 20ml Methanol gab man langsam unter Ruhren 1.02g (10mmol)
N-Aminomorpholin in 10ml Ether, liel3 2 h bei Raumtemp. stehen und im Kuhlschrank auskristallisieren. Farblose Blattchen, Schmp. 137-139" (Zers.), Ausb. 94 % (2.Og). C9H,,Nz0, (212.2) Ber. C
50.9 H 5.70 N 13.2 Gef. C 51.0 H 5.80 N 13.2. - IR (KBr): 3170 (NH), 1805, 1715cm-' (C=O). -
318185
Reaktion von Quadratsauredimethylester mit Hydrazin-Derivaten
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'H-NMR (d6-DMSO): 6 (ppm) = 2.78-2.95 (m;2 CH,), 3.56-3.75 (m;2 CH,), 4.30 (s; OCH,),
5.60-7.70 (breit; NH).
3. Umsetzung von 2 mit N-Aminopiperidin
In 50 ml Ethanol erhitzte man 1.42g (10 mmol) 2 und 2.00g (20 mmol)N-Aminopiperidin 4 h zum
RuckfluB, entfernte das Losungsmittel i. Vak. und trennte den Ruckstand sc auf (Silica Woelm'
100-200, Akt. I; Fullhohe 120cm).
a) Elution mit Dichlormethan und Umkristallisieren aus DichlormethanEther ergab 0.26 g (10 %)
3-(l-Piperidinyl)-4-(1-piperidinylamino)-3-cyclobuten-I,2-dion
(h),farblose Kristalle, Schmp.
222-225". C14H,,N302(263.3) Ber. C63.8H8.04N 16.0Gef. C63.6H8.04N 15.8.-IR(KBr): 3170
(CDCI,): 6 (ppm) = 1.30-1.82(m;6CH2),2.73-2.98(m;2
(NH), 1785,1665cm-'(C=O).-'H-NMR
NCH,), 3.95-4.16 (m;2 NCH,), 7.87 (5; NH). - MS (70 eVil80"): m/e = 262 (10% M+), 179 (1 %
M+-C.jHloN), 151 (1 % 179-C0), 123 (21 % 179-2CO), 84 (100% C.jHIoN+).
b) Weitere Elution mit DichlormethadMethanol (97+3) und Umkristallisieren aus Chloroform/
(6a), farblose
Methanol ergab 1,l g (56 %) 3-Amino-4-(l-piperidinylamino)-3-cyclobuten-1,2-dion
Kristalle, Schmp. 228-230' (Zers.). C9H,,N302 (195.2) Ber. C 55.4 H 6.71 N 21.5 Gef. C 55.5 H 6.65
N 21.2. - IR (KBr): 3400, 3360, 3160 (NH), 1795, 1670cm-' ( c = o ) . - 'H-NMR (d6-DMSO): 6
(ppm) = 1.27-1.90(m;3CH,),2.7~3.00(m;2NCH~),7.00(breit;NH2),9.28(s;NH).-MS(70eV/
225"): m/e = 195 (88% M+), 167 (2% M+-CO), 139 (26% M+-2 CO), 111 (21 76 M+-C,H,oN), 84
(100 % C6Hl,N+).
Unabhiingige Synthese fur 4s: 0.63 g (3 mmol) 3-Methoxy-4-(l-piperidinylamino)-3-cyclobuten1,Z-dion (5a) [unter 4. beschrieben] und 0.26g (3 mmol) Piperidin wurden in 30ml Methanol gelost
und 3 h unter RiickfluB erhitzt. Man engte i. Vak. ein und reinigte das verbleibende 0 1 sc (Silica
Woelm' 100-200, Akt. I, Fullhohe 15 cm); DichlormethadMethanol (100+2,5), Umkristallisieren
aus Ether. Ausb. 49% (0.39g).
Unabhiingige Synthesefiir 6a: erfolgte analog aus 1.05g (5mmol) 5a und Ammoniak. Ausb. 92 %
(0.9 g).
4. 3-Merhoxy-4-(I-piperidinylamino)-3-cyclobuten-l,2-dion
(5a)
Wie unter 2. aus 1.42g (10mmol) 2 und 1.00g (10mmol) N-Aminopiperidin. Farblose Kristalle,
Schmp. 163-164", Ausb. 95 % (2.0g). CloH14N203(210.2) Ber. C 57.1 H 6.71 N 13.3 Gef. C 57.2 H
6.80 N 13.4. - IR (KBr): 3180 (NH), 1800, 1720cm-' (C-0). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) =
1.25-1.83 (m;3 CH,), 2.87 (m;2 NCH,), 4.36 (s; OCH,), 7.90 (breit; NH).
5. 3,4-Bis(4-morpholinylamino)-3-cyclobuten-I,2-dion
(3b)
Zu einer Lbsung von 2.84g (20mmol) 2 in 40ml Ethanol gab man 4.08g (40mmol) NAminomorpholin, wobei sich sofort ein Niederschlag bildete, ruhrte 5 h bei Raumtemp. und 3 h bei
40-50". Das Festprodukt wurde mit Ether gewaschen. Leicht gelbliche Kristalle, Schmp. 158"(Zers.),
Ausb. 33 % (1.85 9). C12H18N404
(282.3) Ber. C 51.1 H 6.43 N 19.8 Gef. C 50.6 H 6.47 N 19.5. - IR
(KBr): 3120 (NH), 1790, 1660cm-' (C=O). - 'H-NMR (d6-DMSO): 6 (ppm) = 2.70-3.00 (m;4
CH3, 3.55-3.70 (m;4 CH,), 8.70 (breit; 2 NH).
Thermische Spaftung: 1.41 g (5mmol) 3b wurden 3 h in 30ml Ethanol zum RuckfluR erhitzt, wobei
sich der Ansatz tiefrot farbte. Man engte i.Vak. ein und isolierte nach Umkristallisieren aus
Chloroform 61 % (0.6g) 6b.
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Grunefeld, Bredthauer und Zinner
Arch. Pharm.
6. 3,4-Bis(l
-piperidinylamino)-3-cyclobuten-l,2-dion
(39)
Zu einer Losung von 1.42g (1Ommol) 2 in 30ml Ethanol gab man 3.00g (30mmol) NAminopiperidin, wobei sich sofort ein Niederschlag bildete, riihrte 3 h bei Raumtemp. und reinigte
das Festprodukt durch Waschen mit Ether. Leicht gelbliche Kristalle, Schmp. 131-133” (Zers.)
[Lit.4,5’130” (Zers.)], Ausb. 54 % (1.5g). Die spektroskopischen Daten stimmten mit Literaturangaben5) iiberein.
7. 3,4-Bis(2,2-dimethylhydrazino)-3-cyclobuten-l,2-dion
(3d)
1.42g (10mmol) 2 in 20ml Methanol lieR man mit einer Losung von 1.8Og (30mmol) N,NDimethylhydrazin in 20ml Methanol 3 h bei Raumtemp. stehen und reinigte das ausgefallene
Festprodukt durch Waschen mit Ether. Leicht gelbliche Kristalle, Schmp. 133-135” (Zers.)
136“ (Zers.)], Ausb. 91 % (1.8g). die spektroskopischen Daten stimmten mit Literaturangaben”
iiberein.
Thermische Spaltung: 0.99g (5 mmol) 3d wurden 3 h in 30ml Ethanol zum RiickfluR erhitzt, wobei
sich der Ansatz tiefrot farbte. Man engte i. Vak. ein und reinigte das rotgefarbte Festprodukt sc [Silica
WoelmB 100-200, Akt. I, Fiillhohe 30cm EthanoYEther (7+3)].Leicht gelbliche Kristalle, Schmp.
207-209” (Zers.) [Lit.2.’’ 210” (Zers.)], Ausb. 51 % (0.4g). Die spektroskopischen Daten stimmten
mit Literaturangaben’) sowie mit denen einer durch unabhangige Synthese erhaltenen Substanzprobe
iiberein.
Unabhangige Synthese: Aus 0.85 g (5 mmol) 5d (unter 8. beschrieben) und Ammoniak wie unter 1. fur
6b beschrieben. Schmp. 211-212” (Zers.), Ausb. 88 % (0.65 8). C,H,N,O, (155.2) Ber. C 46.5 H 5.85
N 27.1 Gef. C 46.2 H 5.81 N 26.8.
8. 3-(2,2-Dimethylhydrazino)-4-methoxy-3-cyclobuten-l,2-dion
(5d)
Aus 1.42g (10mmol) 2 und 0.60g (10 mmol) N,N-Dimethylhydrazin analog Vorschrift 2., jedoch
durch Umsetzung unter Eiskiihlung. Farblose Kristalle, Schmp. 148-150” (Zers.), Ausb. 94 % (1.6g),
C,H,,,N,03 (170.2) Ber. C 49.4 H 5.92 N 16.5 Gef. C 49.2 H 5.98 N 16.2. - IR (KBr): 3200 (NH),
1810, 1720cm-’ (C=O). - ‘H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 2.65 (s; 2 NCH,), 4.43 (s; OCH,), 8.35
(brcit; NH).
Literatur
1 G. Zinner und J. Griinefeld, Arch. Pharm. (Weinheim) 318, 977 (1985).
2 H. Morck und G. Seitz, Arch. Pharm. (Weinheim) 305, 614 (1972).
3 Diese Formulierung in
erfolgte in Anlehnung an F. W. Wassmundt und H. Goldstein,
Tetrahedron Lett. 1970, 4565, die einen Zerfall von N, N-Diphenylhydrazin in ethanol.
Kaliumhydroxid-Losung beschreiben.
4 G. Seitz und H. Morck, Synthesis 1971, 146.
5 Dissertation H. Morck, Marburg 1972.
[Ph 9881
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