Zur Spezifitt der TTC-Reaktion 3. Mitt.TTC-Reaktion N-tertirer 1-Phenyl-2-amino-propanone-1

191. Bd.
1964,
93
Zcr Spezifitiit der TTC-Reakth
Nr.2
2318. H. Mohrle und H. J. R o t h
Zur Spezifitat der TTC-Reaktion
3. Mitt.: !lTGBcaktion N-tertiiirer l-Phenyl-2-amino-propanone-(l)
Am dem Inetitut ffir Phermcleeutische Chemie der Technischen Hochschule Braunschweig
(Eingegqpn am 28. Angust 1963)
In der ersten Mitt.l) zur Spezifitiit der TTC-Reaktion wurde iiber das reduktonartige Verhalten tertiiirer Aminoketone mit einem zur Carbonylgruppe benachbarten aromatischen Rest berichtet. In einer weiteren Arbeitz) konnten wir zeigen,
daD die Reduktion von TTC durch N-tertiiire a-Aminoketone nicht auf aromatisch
substituierte Verbindungen beechrankt ist. I n beiden Fallen gelangten Aminoketone mit endstandiger Aminogruppe zur Anwendung, die bei der Oxydation
Cart onium-Imonium-Ionen liefern und bei der anschliel3enden Hydrolyse in Ketoaldehyde iibergehen sollten :
TTC
F&C-CH,
W
M-CH
I/ I
OR
II
r\,
II
Ha0
--------+
W-CH
;I
0
0R7 :
II
0
Unter den angewandten Versuchsbedingongen, d. h. in walrig-alkalischem
Milieu erleiden die erwarteten Ketoaldehyde jedoch stets eine Umlagerung zu enti
sprechenden Hydroxysiiuren, wobei ein Mol Wasser angelagert wird :
Ibc-CH
4
I1
0
+
HSO
OH'
R4TE-COOH
I
OH
Als stickstofffreies Reaktionsprodukt der untersuchten N-tertiaren Phenacylaminel) wurde immer Mandelsaure, aus den untersuchten N-tertiiiren 1-Aminopro~anonen-(2)~)
stets Milchsaure erhalten.
Die Isolierung einer a-Dicarbonylverbindung als Oxydationsprodukt eines
N-tertiaren adminoketons sollte dann gelingen, wenn die Aminogruppe nicht endstiindig angeordnet und somit an Stelle des umlagerungsfreudigen Ketoaldehyds
ein stabileres Diketon zu erwarten ist. Eine geeignete Verbindung zur Untersuchung
dieser Annahme ist der im Regenon @ enthaltene Wirkstoff, das 1-Phenyl-2-diiithylainino-propanon-(1). Bei der Einwirkung von TTC a d dieses oder analoge N-tertiare a - h o k e t o n e
untersucht wurden auch das Morpholin- und das Pyrrolidin-Derivat
setzt in wiiDrig-alkaliacher Losung bei Raumtemperatur die er-
-
M 6 h & nnd H.J . Rdh, Arch. Phesmrz. 296. 811 (1963).
H . J . Roth und H. MdhrZe, Arch. PharmaE. 297, 68 (114).
1) H .
2)
-
94
X a h r l e und Roth
-__-_
.-
Alrhiv der
Pharmazie
wartete, kraftige Formazanbildungein. Werden nach zweistiindigerReaktionsdauer
die alkalischen, neutralen und sauren Produkte durch Aus- und Gegenschiitteln
getrennt, so enthalt die Basenfraktion noch etwas Aminoketon, die neutrale Phase
Triphenylformazan und die Saurefraktion neben einer kristallinen Substanz, die
sich als Benzoesiiure identifizieren IiiDt, eine geringe Menge einer gelben, amorphen
Substanz. Da eine durch TTC hervorgerufene direkte oxydative Spaltung der
1-Phenyl-2-dialkylamino-propanone-(
1) zu Benzoesaure und einem C,-Bruchstiick
sehr unwahrscheinlich ist und auch bei-denfriiher untersuchten phenylsubstituierten
a-Aminoketonen nicht eingetreten war, darf man annehmen, daB die h a e t z u n g
zuniichst normal, d. h. im Sinne der folgenden Gleichung, verliiuft :
H
H 6 C 6 4 - G-CH 3
I1
0
I
IN-R
I
11
TTC
'-+
H,C6-C=-C-CH,
H&,--C-
!I
CLCH,
H*O
--+
II
0 eN-R
H$e--C--C-CH,
/I
I1
0 0
I
R
1 1
OH IN-R
I
R
I
Es ist nun zu untersuchen, wie sich Phenyl-methyl-diketon unter den angewandten Versuchsbedingungen verhlilt. Eine Benzilsiiureumlageng zu Atrolactinsiiure laat sich durch Modellversuche, die mit authentischer Substanz bei
gleicher Laugenkonzentration,Temperatur und Reaktionsdauer durchgefiihrt wurden, ausschlieBen. Dagegen zeigen die Blindversuche, daS Phenylmethyldiketon
bereits beim Riihren mit waSriger Natronlauge (etwa 1,5 n) neben der bekannten
Kondensation zu 2,5-Diphenyl-benzochinon-(
~ 4 ) teilweise
~ )
einen Abbau zu
Benzoesaure erleidet. Da unter Luftzutritt und unter Stickstoff die gleiche Menge
Benzoesiiuregefunden wird, diirfte es mch dabei nicht urn eine oxydative Spaltung,
sondern urn eine Art Fragmentierung handeln. LaBt man in weiteren Modellversuchen TTC unter den iiblichen Bedingungen auf Phenylmethyldiketon einwirken, so tritt nach kurzer Anlaufzeit eine deutliche,rasch zunehmende Formazanbildung ein. Die qualitative Zusammensetzmg der Reaktionsprodukte ist dann die
gleiche, wie bei den Versuchen mit reiner Natronlauge, die Ausbeute an Benzoesaure ist jedoch wesentlich erhaht.
Die geschilderten Versuche zeigen, daD Phenylmethyldiketon unter den zur TTCReaktion angewandten Bedingungenrasch zu Benzoesiiureabgebaut wird und dabei
selbst TTC verbraucht. Im Einklang mit dieser Feststellung steht der Befund, daS
bei Einsatz molarer Mengen an TTC und 1-Phenyl-2-dialkylamino-propanon-(l)
8,
H.MriUer und H.u. Pechmann, Ber. dtach. ohem. Gee. 22,2127
(1889).
197. Bd.
lB64, Nr.2
&r 8pijitiir dcr TTC-Reuktion
96
nicht wie bei anderen N-tertiaren a-Aminoketonen eine fast quantitative Oxydation
eintlitt, sondern eine bestimmte Menge Aminoketon zuriickerhalten wird. Die
Ausbeute an Benzoesaure betragt jeweils um 50% der theoretisch moglichen Menge.
Erhoht man die Konzentration an TTC, so wird auch die Ausbeute an Benzoesiiure grober. Gleiche Ergebnisse werden erhalten, wenn an Stelle von 1 Mol TTC
2 Mol Kaliumhexacyanoferrat(II1)in alkalischer Losung zur Anwendung gelangen.
Die in allen Versuchen mit TTC und Kaliumhexacyanoferrat(II1)aus den Aminoketonen in geringer Menge erhaltene gelbe Substanz, die in der Saurefraktion neben
Benzoesaure adallt, ist dc identisch mit der im Blindversuch aus Phenylmethyldiketon in alkalischer Losung gebildeten Verbindung. Es diirfte sich dabei umdas
oben erwahnte Chinon handeln.
Zusemmsnfas~
Die in der Erwartung durchgefuhrten Versuche, als Oxydationsprodukt N-tertiarer a-hinoketone ein stabiles Diketon zu erhalten, fuhren zu den gleichen Endprodukten, die aus dem Diketon selbst unter entsprechenden Versuchsbedingungen
entslehen.
Den Temmler-Werken, Merburg, insbesondere H e m Dr. W. Hennig, danken wi-fur
die tfberlaesung von Substanzen.
bchreiiung der Vemche
1 -Phenyl-2-diiithylamino-propanon-(
1)- hydroohlorid
Farblose Kristalle, leicht liialich in Waaser, ltialich in Methanol und Athano], schwer
l&lich in Aceton, unloalioh in Ather. Schmp. 169-170" (Linstrtimblock).
Ber.: C 64,68
H 8,34 N 6,79
C,,H,,NOCl (241,s)
Gef.: C 64.46
R 8.41
N 6,69
1-Phenyl-2-pyrrolidino-propctnon-(
1)-hydroohlorid
Farblow Kristalle, l6dich in Wesser und Athanol, sohwer lBslich in Aceton, unloelioh
in Ather. Schmp. 194-196° (Mbfirbung u. Zere.; Linetr6mblook).
ClsH,&0Cl (239,7)
Ber.: C 66,12
H 7,67 N 6,84
Gef.: C 64,99
H 7,62 N 6,87
1 -Phenyl-2-morpholino-propanon-(
1)-hydroohlorid
Farbloee Krietalle. leicht lhlioh in W=r, ltislioh in Methanol und Athanol, schwer
l a c h in Aceton, unliklioh in Ather. Schmp. 244-246' (Zm.; Linstr(imb1uck).
C,,H,&O,Cl
(255.7)
Ber.: C 61,12
H 7,lO
N 5,49
Gef.: C 61.08
H 7,20 N 6,44
Q u a n t i t a t i v e Umsetzung m i t TTC
0,006Mol 1-Phenyl-2-dia~larninomino-propanon-(
l)-hydrochlorid werdeu in 26 ml Waeeer
gelbt, mit einer =sung von 1,67g TT(I (0,006 Mol) in 60 ml Wasser gemiacht und unter
Riihren mit 26 ml l6proz.NaOH versetzt. Nach 2stdg.Riihren unter LiohtausachluB wird
vom ausgeschiedenen Triphenylformazan abfiltriert, daa Filtrat mit Ather mehrtnala &uschiittelt, die vereinigtenAtherextrakte mit n H,SO, gegengeschuttelt, die verbliebene
Eherphaae (Neutralphase) iiber Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockne ein-
96
Miihrle und Roth
geengt. Es hinterbleibt noch eine pringe Menge Formazan, aber kein Phenylmethyldiketon.
Die schwefelsaure LiiENng wird unter Kiihlung rnit n NaOH alkalisiert und erneut rnit
Ather auspchiittelt (Bwnfraktion). Beim Einengen der getrockneten iitherischcn Lilsung
hinhrbleibt eine geringe Menge dea eingcsetzten Aminoketons, das ah Hydrochlorid
ideiitifiziert wird. Die bei der ersten Autachiittelung hinterbliebene alkelisch-waDrige
P h a a wvird unter Kiihlung mit n H,80, angeeliuert und ebenfalls mit Ather extrahiert.
Die verehigten, getrockneten Atherausziige liefern beim Einengen i. Vak. ein leicht gelb
gefarbtas, im Geruch stark an Propionsaure erinnerndes Kristallieat, das nnch wiederholtem Umkristallisieren aus Wasaer einen Schmp. von 121-122" zeigt (Thtrilmblock).
Der Mischschmp. mit BenzoesLure lie@ ebenfdls bei 121-122°. Der im Waseer unlilslicbe
gelbe Ruckstand wird in heiBem Eisessig aufgenommen und dilrch Zusatz von Waeser
wieder gefiillt. Schmp. nach mehrmaligem Umfien: 211-212". Rf-Wert: 0,88, dc auf
K i d g e l G Merck, entwickelt mit Cyclohexan/Attier = 80 20.
Die Versuche werden mit verlangerter Reaktionsdauer wiederholt. Die Ausbeuten an
B e n z d u r e liegen bei einer Reaktionsdauer von 2 big 4 Std. zwiechen 270 und 300 mg.
eoteprechend 45 bin 60%.
Zur Erzielung einer homogenen Phaw weden die Versuche in der We& piindert, daB
zur Lijeung von Aminoketon und TTC abs. Athanol rn Stelle von Wasser verwendet wird.
Neoh 3stdg. Riihren wird mit n H,SO, unter Eiskiiblung neutralisiert und vom ausgefallenen Ntltriumsulfat-Formazan-Gemischabgenutscht. AnschlieDend wird i. Vak. vom
Alkohol befreit und die verbliebene wiiorige Lhusung mit n NaOH vorsichtig unhr Kiihlung alkalisiert, iiber den zuvor erhaltenen Niedorschlag filtiiert, mit W a w r gewaachen
und das elkalisch reagierende Waschweeeer dem Filtrat zugefiigt. Die Aufmbeitung wird
wic oben beschrieben durchgefiihrt, wobei die gleichen Produkte erhalten werden. Ambeuto an Benzoeaiiure: zwischen 300 und 306 mg (50%).
+
Q u a n t i t a t i v e Umsetaung m i t R,[Fe(CN),]
0,Ol Mol l-Phenyl-e-diaUrylamino-propanon-(
I)-hpdrochiorid werden zu einer L6mng
von 6,6 g K,[Fe(CS),] (0.02 Mol) ui 30 ml Wmer gegeben, mit 20 ml 16pmz. NaOH versetzt und 2 Std. geNhrt. AnecldieBend nird in iibliuhr WdRe aufgwbeitet, wobei etwa
25% dee eingeSetaten Aminoketons zuriickarhalten werden. Ausbeute an BemoesPure
zwirruhen 60 und eO./,.
Blindversuche
1. 0,8QgPhenylmethyldiketonwerden in einer Msnng von 2,Ol g TTC (Molverhdtnia I :1)
in 60 ml Weeeer wpendiert, mit 20 ml lbpm. NaOH vereetzt und 2 oder 3 Std.geriihrt.
2. 1,48 g Phenylmethyldiketon (0,Ol Mol) werden mit einer Liisung von 6,6 g & [Fe(CN6)]
(0,02 Mol) in 30 ml Rasser gemischt, mit 20 ml 16proz. Natronlauge versetzt und 2 oder
3 Std. geriihrt.
3. 1,48 g Phenylmethyldiketon werden mit 30 ml Wrteser gemischt, mit 20 ml 16proa.
Natronlage vereetzt und 2 oder 3 SM. geriihrt.
4. Versuch 3. wird unter Stickatoff wiederholt.
I n aUen Blindversuchen wird daa eingeeetzte Phenylmethyldiketon zu Benzoesiiure abgebaut. Daneben enteteht ein gelbor, amorpher Stoff, der nach mehrmaligem Umfiillen
aus Eieessig-Wasser einen Rf-Wert van 0,88 (Vereuchsbedingungen s. oben) und einem
Schmp. urn 211' zeigt.
dnechriit:Dr. H.M6brle. TUbingen. Wllhelmstr. 27. und Dog. Dr. H.J. Both, Braunschwelg, Pockebstr. 4.