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Zur Synthese des Phaeantharins 1. Mitt. Syntheseplan fUr Phaeantharin und Synthese des Bausteines A4 В╨Ж5-Dibrommethyl-2-methoxydiphenylether

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Zur Synthese des Phaeantharins
(50 ml, 100ml) aufgefiillt. Nach gutem Durchmischenwurde die Extunktion der Mischungbei 412 nm
gegen eine Blindlosung gemessen ( E = 18620Ymolxcm). Die Blindlosung wurde aus 5ml
Methylenchlorid durch Auffiillen auf 25 ml(50 rnl, 100ml) mit der gleichen BTB-Butylscopolaminbromid-Lsung wie im Hauptversuch hergestellt. Bei d e n Operationen ist darauf zu achten, dal3
Feuchtigkeitsaufnahme und Verdunstungsverluste rnoglichst gering gehalten werden.
Bestimmung von Amin-Hydrochloriden
Von einer Amin-Hydrochlond-Lsung ( 4 w O mgA) in Methylenchlorid wurde eine ausreichende
Menge mit gelbem Quecksilber(I1)-oxid (etwa 5 mg/100ml) kraftig geschiittelt. Nach 30-40 min
ruhigen Stehens wurden 5ml abpipettiert und wie oben weiterbehandelt. Auch hier wurde in
derselben Weise abet mit reinem Methylenchlorid an Stelle der Amin-Hydrochlorid-Lsung die
Blindprobe mit den gleichen Reagentien hergestellt.
Literatur
1 Dissertation T.Hubbert, Heidelberg 1982.
2 V. DasGupta, J. Pharm. Sci. 60,1584 (1971).
[Ph 6011
Arch. Phann. (Weinheim) 316, 445-449 (1983)
Zur Synthese des Phaeantharins, 1. Mitt.
Syntheseplan f i r Phaeantharin und Synthese des Bausteines A:
4',5-Dibrommethyl-2-methoxydiphenylether
Joachim Knabe*)+)und Wigand Weinch**
Fachrichtung Pharmazeutische Chemie der Universitat des Saarlandes, Im Stadtwald,
6600 Saarbriicken
Eingegangen am 20. April 1982
Es wird ein Syntheseplan fiir die Synthese des Phaeantharins vorgeschlagen. Der fiir diese Synthese
erforderliche 4' ,5-Dibrommethyl-2-methoxydiphenylether(5) wurde in 3 Stufen, ausgehend von
4-Brombenzaldehyd (1) und 3-Hydroxy-4-rnethoxybenzaldehyd(Z), iiber den Diformyldiphenylether 3 und das Diol4 in einer Gesamtausbeute von 46 % synthetisiert.
On the Synthesis of Phaeantharine, I: Plan of the Synthesis of Phaeanthhe and Synthesis of
the Unit A: 4',5-Bls(brornomethyl)-Z-methoxydiphenylEther
A plan for the synthesis of phaeantharine is proposed. The 4',5-bis(bromornethyl)-2-methoxydiphenyl ether (5), required for this approach, was prepared in three steps from 4-bromobenzaldehyde (1)
and 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde
(2) via the diformyldiphenylether 3and the diol4with a total
yield of 46 %.
Die Rinde von Phaeanthus ebracteolatus (Presl) Merrill ist reich an Alkaloiden. Santos" isolierte
1951 daraus das Phaeantharin als Chlorid nach einem Aufarbeitungsverfahren, das Boehm') zur
+)
Herrn Prof. Dr. Dr. h. c . mult. Horst Bohme zum 75. Geburtstag gewidmet.
0365-6233/83/050s-fl445
s u2.MB
0 Verlag Chcmic GmbH, Weinheim 1983
446
Arch. Pharm.
Knabe und Weirich
Gewinnung von Tubocurarinchlorid entwickelt hatte. Die Konstitutionsaufklarung von PhaeanthaDanach handelt es sich bei
rinchlorid erfolgte 1957158 im Arbeitskreis von Br~chhausen~.~).
Phaeantharinchlorid um das bisher einzige vollaromatische Bisbenzylisochinolinalkaloid. Es wird
durch die folgende Formel wiedergegeben:
Phaeantharinchlorid
Wie das bereits friiher aus der gleichen Droge isolierte Phaeanthid6), gehort Phaeanthann zur
Berbaminreihe, was auch aus phylogenetischen Griinden zu erwarten war.
Der endgiiltige Strukturbeweis des Phaeantharins sollte durch die Vollsynthese erbracht
werden. Fur die Synthese von Diphenyletheralkaloiden der BerbamidOxyacanthin-Reihe sind verschiedene Wege bekannt”I3), die jedoch fiir die Phaeantharinsynthese nicht
geeignet sind, weil im Verlaufe der Synthese die beiden Heterocyclen dehydriert werden
miissen. Fruhere Ver~uche’~’~),
Berbaminmethylether durch Dehydrierung in Phaeantharin zu verwandeln, waren jedoch trotz zahlreicher Variationen der Versuchsbedingungen
fehlgeschlagen.
Syntheseplan
Die Synthese des Phaeantharins sollte deswegen in Anlehnung an Popp und Mitarb.’’)
durchgefiihrt werden. Dazu muaten zunachst die Bausteine A und B synthetisiert
werden.
A
B
AnschlieBend sol1B in die Reissert-Verbindung B’ verwandelt und diese mit A doppelt
alkyliert werden. Dabei entsteht je nach Kondensationsrichtung eine Verbindung des
Phaeantharin-Vorstufe
(Berbamin-Typ)
Iso-Verbindung vom
Oxyacanthin-Typ
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Zur Synthese des Phaeanfharins
Berbamintyps, die gewunschte Phaeantharinvorstufe, und ein Isomer vom OxyacanthintYP.
Die alkalische Verseifung der Phaeantharin-Vorstufe sol1 das entsprechende Isochinolin liefern, das durch doppelte N-Methylierung Phaeantharin ergeben sollte.
Synthese des Bnusteines A = 5
CHO
Br
O
H
C
X
o
H3C0
S
c
H
o
H3C0
2
1
3
I
o H3C0
s C H z O H
5
4
Ausgehend von 4-Brombenzaldehyd (1)und 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd(Isovanillin, 2) wurde der Dialdehyd 3 nach Popp16)und Kametani17)in einer modifizierten
Ullmann-Reaktionls)in 57proz. Ausbeute synthetisiert. Die mit verschiedenen Katalysatoren erhaltenen Ergebnisse sind in Tab. 1 zusammengefal3t (s. auch Exp. Teil).
Tab. 1: Vergleich der mit verschiedenen Katalysatoren bei der Synthese von 3 erzielten Ergebnisse
~~
Ether 3
Reduktive Dehalogenierung
~~~
cuzo
CUO
6%
57 %
52 %
Spuren*
Spuren*
Spuren*
65 %
Spuren*
Spuren*
~~~
Unumgesetztes Bromid
*)
cu
~
DiinnschichtchromatographischeKontrolle der Reaktion
Der Dialdehyd 3 wurde mit NaBH, in Methanol zum Diol4 reduziert, das mit PBr, in
absol. Ether das Dibromid 5 ergab"). Die Gesamtausbeute uber alle Stufen betrug 46 %
d.Th.
Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie und der Deutschen Forschungsgemeinschaftfiir die
Forderung dieser Untersuchungen.
Experimenteller Tell
1. Schmp.: Kofler-Heiztisch-Mikroskop, unkorr.; ZR-Spektren:IR 20 A (Beckmann) und SP loo0
(Philip Pye Unicam); W-Spektren: Zeiss-Spektralphotometer PMQ I1 und DMR 21;
'H-NMR-Spektren: R 24 Hitachi Perkin Elmer, TMS inn. Stand.; Elernentaranalysen:Fachrichtung
Organische und Instrumentelle Analytik der Universitst des Saarlandes.
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Knabe und Weirich
Arch. Pharm.
2. 4',5-Diformy l-2-methoxy dipheny lether (3)
a) rnit CuO: Zu einer Losung von 3,70g (0,020mol) 4-Brombenzaldehyd (1)und 4,60g (0,030mol)
3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd(2) in 50 ml uber KOH getrocknetem und destilliertem Pyridin
wurden 2,80 g (0,020 mol) feingepulvertesund bei 100"getrocknetes KZCO, gegeben. Die Suspension
wurde auf 150"erhitzt und 1,20g (0,015 mol) CuO zugesetzt. Das Reaktionsgemischwurde unter N,
bei 150"gehalten. Nach 16h wurde abkuhlen gelassen und in eine Mischung aus Ether, verd. HC1 und
Eis gegossen. Die Ether-Phase wurde abgetrennt, die saure Phase nochmals mit Ether extrahiert, die
vereinigten Ether-Phasen mit verd. KOH und H 2 0 gewaschen und uber Na,S04 getrocknet. Das
nach dem Abziehen des Losungsmittels erhaltene Produkt wurde durch Kugelrohrdestillation
gereinigt; dabei ging 3 bei 150-175" (Badtemp.) und 0,04Torr uber. Ausb.: 2,65g (52% d.Th.),
Schmp.: 78-79" (Ether), (Lit."): 79"; Lit."': 72").
b) mit Cu20: Ansatz und Aufarbeitung wie unter a). Anderung: 1,05g (73mmol) CuzO
(P0,015mol Cu). Reaktionszeit: 15h. Ausb.: 2,90g (57 % d.Th.).
c)mit Cu: Ansatz und Aufarbeitung wie unter a). Anderung: 0,95g (0,015mol) Cu-Pulver.
Reaktionszeit: 24h. Ausb.: 0,30g (6% d.Th.). Bei der Kugelrohrdestillation wurden 2,40g (65 %
d.Th.) 1zuriickgewonnen.
3. 4',5-Dihydroxymethyl-2-methoxydiphenylether(4)
Die Reduktion von 3 erfolgte nach 19) rnit NaBH, in Methanol. Ansatz: 36,4g (0,14mol) 3.Ausb.:
31,l g (84 % d.Th.). Schmp.: 117,5-118,0" (Ethylacetat). CI5Hl6O4(260,30) Ber. C 69,2 H 6,20 Gef.
C 69,O H 6,lO. UV (MeOH): Amax (log&)= 223 (4,24), 275nm (3,51). IR (KBr): 3305, 322Ocm-'
(OH). NMR: CD3SOCD3: 6 (ppm)= 7,42-6,73 (rn, 7H, aromat. H); 5,09 (2t, 2H, OH
(WD-Austausch)); 4,96; 4,94 (2d, 4H, CH,); 3,72 (s, 3H, OCH,).
4. 4',5-Dibrommethyl-2-methoxydiphenylether
(5)
Herstellung nach 19) durch Umsetzung von 4 mit Phosphortribromid in absol. Ether. Ansatz: 7,80g
(0,030moI) 4. Ausb.: 11,3g (97 % d.Th.). Schmp.: 102-104" (Cyclohexan). C,,HI4Br20, (386,09)
Ber. C 46,7 H 3,66 Gef. C 46,s H 3,60. UV (MeOH): hmax (log E) = 245 nm (4,28). NMR: CDC13: 6
(ppm) = 7,43-6,76 (m, 7H, aromat. H); 4,48; 4,41 (2s, 4H, CH,); 3,77 (s, 3H, OCH,).
Literatur
* * Aus der Dissertation W.Weirich,Saarbriicken 1981.
1 A.C. Santos, Arch. Pharm. (Weinheim) 284, 360 (1951).
2 R. Boehm, Arch. Pharm. (Weinheim) 235, 660 (1897).
3 F. v. Bruchhausen, A.C. Santos, J. Knabe und G.A. Santos, Arch. Pharm. (Weinheim) 290,232
(1957).
4 J. Knabe, Chem. Ber. 91, 1612 (1958).
5 A.C. Santos, Rev. Filip. Med. Farm. 22, 561 (1931); C. 1932,I, 395.
6 A.C. Santos, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 65B,472 (1932).
7 T. Kametani, H. Iida, S. Kano, S. Tanaka, K. Fukurnoto, S. Shibuya und H. Yagi, J. Heterocycl.
Chem. 4,85 (1967).
8 T. Kametani, 0. Kusama und K. Fukumoto, J. Chem. SOC.C 1968, 1798.
9 T. Kametani, K. Wakisaka und K. Kigasawa, J. Heterocycl. Chem. 7,509 (1970).
10 M. Tomita, K. Fujitani, Y. Aoyagi und Y. Kajita, Chem. Pharm. Bull. 16, 217 (1968).
11 Y. Inubushi, Y. Masaki, S. Matsumoto und F. Takami, J. Chem. SOC.C 1969, 1547.
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Umsetzung eines cyclischen HalbaminaLs
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12 Y.Inubushi, Y.Ito, Y. Masaki und T. Ibuka, Tetrahedron Lett. 1976,2857.
13 Y. Inubushi, Y.Ito, Y. Masaki und T. Ibuka, Chem. Pharm. Bull. 25,1636 (1977).
14 J. Knabe, Pharmazie 20, 741 (1%5); J. Knabe und R. Krauter, unveroffentlichte Versuche.
15 D.C. Smith und F.D. Popp, J. Heterocycl. Chem. 13,573(1976);vgl. auch J. Knabe und A. Frie,
Arch. Pharm. (Weinheim) 306, 592 (1973)und dort zit. Lit.
16 F.D. Popp, H.W. Gibson und A.C. Noble, J. Org. Chem. 31,2296 (1966).
17 T. Kametani und K. Fukumoto, J. Chem. SOC.Suppl. 1%4, 6141.
18 F. Ullmann, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 37,853 (1904).
19 R.E. Buhts, D.K. Chesney, J.R. Handley, F.D. Popp und D.C. Smith, Org. Prep. Proced. Int. 7,
193 (1975).
20 F. v. Bruchhausen und P.H. Gericke, Arch. Pharm. (Weinheim) 269, 115 (1931).
[Ph602]
Arch. Pharm. (Weinheim) 316,449-453 (1983)
Zur Umsetzung eines cyclischen Halbaminals mit CH-aciden
Verbindungen
Uwe Kuckliinder
Institut fiir Pharmazeutische Chemie der Universitat Diisseldorf, Universitatsstr. 1,
D-4000Diisseldorf 1
Eingegangen am 21. April 1982
Bei der Umsetzung des Carbinolamins 1mit den fluorierten 8-Dicarbonylverbindungen2a-d werden
die C-C-Additionsprodukte 68, 9 und 10 erhalten. Die Hemiketal-Struktur der Produkte wird
"C-NMR-spektroskopisch bewiesen. 68 kann durch Behandlung mit Acetanhydrid in das Furanoindol8 iiberfiihrt werden. aus 10 entsteht dabei der Hemiketalester 12.
Reaction of a Qainonecarbmolamine with CH-Acidic Compounds
Reactions of the cyclic quinonecarbinolamine 1with the fluorinated fl-dicarbonylcompounds 2a-d
yield the C-C adducts 68, 9 and 10. The hemiketal structure of the products is proven by I3C-NMR
spectroscopy. Treatment of 68 with acetic anhydride yields the furanoindole 8, whereas the same
procedure with 10 leads to the hemiketal ester 12.
Das cyclische Chinonhalbaminal 1 setzt sich mit den Carbanionen der CH-aciden
Verbindungen 2 unter Angriff an der Methyl-Gruppe in 2-Stellung zu den Indol-Abkommlingen 3l) urn.
Die CH-aciden Verbindungen selbst (z.B. 2a) reagieren') unter Bildung des bekannten3)
Dihydroxyindols 5. Das Reaktionsprodukt 5 entsteht auch bei Einwirkung von BF3Etherat in Dioxan aus 1.
m55-e.233~8310505-0449
s 0z.m
0 Verlag Chemie GmbH, Wcinbcim 1983
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