close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Darstellung des 2-Oxy-56-dimethyl-7-aza-benzimidazols. Synthesen stickstoffhaltiger Heterocyclen XVI. Mitteilung

код для вставкиСкачать
Archiv rler
Dornow, Hahmann und Rohe
-368
Pharmgzie
-
1685. Alfred Dornow, O t t o H a h m a n n und E r n s t - H e i n r i c h R o h e
Darstellung des 2-0xy-5,6-dimethyI-7-aza-benzimidazoIs
Synthesen sticbtoEhaltiger Heterocyclen, XVI. Mitteilung*)
Aus dem Institut fur Organische Chemie der Tcchnischen Hochschule Hannover
(Eingegangen am 15. Marz 1958)
Vor kurzem beschrieben wir die Synthese einer Reihe von 2-Oxy-imidazolo(5',4' : 2,3)-pyridinen (2-0xy-7-aza-benz-imidazolen)~),
die in der Wirkung insbesondere gegen Carcinome gepriift werden sollten. Bei der unterdessen durchgefiihrten Untersuchung einiger dieser Verbindungen erwiesen sie sich als wirkungs10s am Ehrlich-Carcinom der Maus. Hier SOU nun iiber einen weiteren Vertreter
dieser Korperklasse berichtet werden, das 2-0xy-5,6-dimethyl-7-aza-benzimidazol.
Wir hatten aueh diese Verbindung dargestellt, urn sie auf eine cytostatische
Wirkung zu untersuchen. Es &.chien uns gerade dieser Stoff wegen seiner Analogie
zum 5,6-Dimethyl-benzimidazol-anteil
des Vitamins B,, und zur Molekiilhalfte des
Laktoflavins von Interesse.
Zur Synthese benutzten wir m a c h s t das 2-Amino-5,6-dimethyl-nicotinsaureamide), das durch Hofmannschen Abbau in das 2-0xy-5,6-dimethyl-7-aza-benzimidazol (I) iiberzufiihren ist :
I
Besser und nahezu quantitativ erhiilt man die Verbindung I durch Curtiusschen
Abbau von 2-Amino-5,6-dimethyl-nicotinsaureazid(111). Aus 2-Amino-5,6-dimethyl-nicotinsaureathylesters) bildet sich mit Hydrazinhydrat leicht das 2-Amino5,6-dimethyl-nicotinsaurehydrazid (11)und aus diesem mit einem Molekiil Nitrit
in essigsaurer Losung das Azid (111).Durch Erhitzen des Azides in trockencm
Xylol entsteht I in quantitativer Ausbeute.
I1
111
*) XV. hlitteilung: Alfred Dornow und Otto Hahmann, Arch. Pharmaz. Bcr. dtsch. pharmaz. Gee. 290, 298 (1987).
l) Allred Darnow und Otto Hahmann, Arch. Pharmaz. Bcr. dtsch. pharmaz. Gcs. 290, 20
(1057).
a ) Alfred Dormw und B. Nezcse, Chcm. Ber. 84, 300 (1051).
), Alfred I)ornow und Otto Hahmann, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Gee. 290, 301
(1957).
.
I
291./63.Bd.
1958, Nr. 7
Dar&Uung clea 2-0xy-5,6-dgmethyl-7-aza-benzimidazol
.____.
369
Bei der Behandlung des Imidazolo-pyridins I mit Benzoyl-chlorid in Pyridin
tritt eine Benzoylgruppe in das Molekul ein (IV); biaher wurde nicht nachgewiesen,
an welcher Stelle dies erfolgt. Durch Alkali oder Erhitzen mit Alkohol wird die
Benzoylgruppe wieder leicht abgespalten. Mit Dimethylsulfat und Alkali wird
eine Methylgruppe in das Molekiil (V) eingcfiihrt. deren Stellung ebenfalls noch
ungewiB iat.
Mit einem Gemisch von Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid laBt
sich das 2-Oxy-imidazolo-ppridin (I)in das 2-Chlor-Derivat (VI) umwandeln. Diese
Chlorverbindung (VI) ergibt mit rauchender Jodwasserstoffsiiure und Phosphoniumjodid das 5,6-Dimcthyl-7-aza-benzimidaaol(5,6-Dimethyl-imidaz010-(5',4~
:
2,3)-pyridin (VII) :
H3C-/\
?\'
I
H3C--,N/\ l q -/L . l
NH
VI
H,C-/\
-i\T
+ H?C--?*j\
/CH
'
NH
VII
In gleicher Weise wie das 2-0xy-5,6-dimethyl-7-aza-benzimidazol
(I) crhielten
wir auch sein N-p-Acetamido-benzolulfosaurederivatXI:
1'111
aus 2-p-Acetclmido-benzols~fonamido-5,6~dimethyl-nicotins~~eester
(VIII) iiber
das Hydrazid (IX) und das Azid (X) in guter Ausbeute.
Dagegen ist es uns bisher nicht gelungen, das der Verbindung XI entsprechende
N-Acetylderivat herzustellen. Wie wir bereits friiher berichteten4), war es noch
nicht moglich, die hierfiir als Ausgangsstoffe erforderlichen 2-Acetamino-nicotinsiiurehydrazide zu erhalten. Beim Behandeln von 2-Acetamino-nicotinsaureestern
init Hydrazin wird sehr rasch die Acetylgruppc abgespaltcn und man erhalt nur
2-Aminonicotinsaurehydrazide. Bei weiteren Versuchen mit den 2-Acetaminonicotinsaureestern fanden wir, daB diese sich auch aus 2-Amino-nicotinsaureestern
durch Behandeln mit Acetylchlorid in Pyridin herstellen lassen. Dabei konnten wir
die Bildung der friiher beschriebenen Anhydro-2-acetylamino-~1icotinsauren
(Pyridino-(3',2' :4,5)-42,4-0xazin-(l,3)-one-(5))~)nicht wieder beobachten. Auch beim
Erhitzen der 2-Amino-nicotinsiiuren mit Acetanhydrid erhielten wir nur die entsprechenden Acetyldcrivate, so daD wir die Existenz der Anhydro-2-acetylaminonicotinsauren bezweifeln miissen.
- .4,
A . Dornow und 0.Hahmann, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 290, 01 (1957).
Dormow, H a h m a n n und Rohe
Axvhiv ber
Pharmazie
___
Bei der Untersuchung der Stoffe I und V I I am Ehrlich-Carcinom erwiesen sich
auch diese als wirkungslos. Fiir die Durchfiihrung der chemotherapeutischen
Priifung danken wir der Fa. ,,Chemie Griinenthal GMBH", insbesondere Herrn
Dr. H . Mzickter.
Beschreibung der Versuche
1.) 2- 0x y - 5,B - d i m e t h y 1- 7- a z a - be nz i m i d a zo 1 (I)
8,25 g (0,05 Mole) 2-Amino-5,6-dimethyl-nicotiitureamid*) wurden in 150 ml heil3em
Methanol gelost, innerhalb von 15 Minuten eine Losung von 8 g Brom und 11 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser eingetropft und noch 6 Stunden auf dem Waaserbad erwiirmt .
Nach dem Abkiihlen wurde von ein wenig Kaliumbromid abgesaugt. Meist kristallisiert
auch eine geringe Menge unveriinderten Ausgangsstoffes mit aus. Das Filtrat wurde dann
mit Eisessig neutralisiert. Dabei fiel ein gelblicher-Niederschlag (I) aus, der einige Male
mit Kohle aus Methanol urnkriatallkiert wurde. Das 2-0xy-5,6-dimethyl-7-aza-benzimidazol (I)bildet farblose n'adeln vom Schmp. 324-326' C (Z.). Ausbeute: 74% d. Th.
C,HBON, (163,2)
Ber.: C 58,88
Gef.: ,, 59,05
H 5,56
,, 5,69
N 25,75
,, 25.50
Dcr Abbau kann auf die gleiche Weise auch mit Natriumhypochloritliung durchgefuhrt werden.
Wird die Verbindung I in Kalilauge gelost und Alkohol zugeaetzt, fallt nach kurzer
Zeit das Kaliumsalz in feinen farblosen Nadeln aus, die in Wasser leicht loslich sind.
2.)2-Amino-5,6-dimethyl-nicotinsiiureliydrazid
(11)
2-Amino-5,6-dimethyl-nicotins~urciithylester3)
wurde rnit einem OberschuB von alkoholischem Hydrazinhydrat 4 Stunden unter RiickfluB erhitxt. Nach dem Abkiihlen wurde
das Hydrazid I1 abgesaugt und aus Alkohol umkrist.alJisiert. Die farblosen Prismen
schmclzen bei 209" (Z).Ausbeute: 94% d. Th.'
C,H,&N,
(180,2)
Bcr.: N 31,16
Gef.: N 31,58
3.) 2-Arnino-5,6-dimethyl-nicotinsiiureazid
(111)
Daa Hydrazid I1 wurde in verdiinnter Essigsiture gelost und unter Eiskiihlung eine
molekulctre Menge Natriumnitrit, in a-enig Wasser gelost, unter Riihren zugegeben. Nach
kurzer Zeit fiel das Azid I11aus. Aus Alkohol umkristallisiert, verpufft die Verbindung
bei 147' C und der Riickstand schmilzt bei 324" (Z.). Ausbeute fast quantitativ.
C,HoON,(191,2)
Ber.: N 36,63
Gcf.: N 36,78
4.) 2-Oxy-5,B-dimethyl-7-aza-benzimidazol
(I) d u r c h C u r t i u s s c h e n A b b a u
Das im Exsikkator ubcr l'hosphorpentoxyd sorgfiiltig getrocknete Azid I11 wurde in
trockenem Xylol erhitzt. Es ging zuniichst in Lijsung und mit dem Beginn der Stick~toffentwicklungbegann sich rlas Imidazolo-pyridin abzuscheiden. Kach Beendigung der
Stickstoffentwicklung wurde noch 10 Minuten zum Sieden erbitzt. Dann w y d e abgeaaugt und aus Methanol umkristallisiert. Farblose Kadeln vom Schrnp. 324-326OC.
Mischschrnelzpunkt mit der schon durch Hofmannschen Abbau erhaltenen Verbindung
325-326' C (Z).
291./63. Bd.
1958, Nr.7
Ilarstellung dea 2-0xy-5,6-dimethyl-7-aza-benzimidazols
37 1
5.)B e n z o y l - d e r i v a t des 2-0xy-5,6-dimethyl-7-aza-benzimidazols
(IV)
I gut getrocknet und fein gepulvert, wurde in Pyridin suspendiert und 1 Jlol Benzoylchlorid zugegeben. Es wurde einige Minuten gut geschiittelt und das Gemisch dann auf
Eis gegossen. Beim Riihren fiel alsbald ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt und gut
mit Wasser gewaschcn wurde. Ails Alkohol umkristallisiert, schmilzt die Verbindung 1V
Ausbeute: 75-80% d. Th.
bei 256' C (Z).
C,,H,,0aS3 (267,3)
Ber.: N 15,72
Gef.: N 15.93
Durch Schiitteln mit Alkali oder durch Kochen mit Alkohol zerfiillt die Verbindung
leicht in das Oxy-7-aza-benzimidazol (I)und Benzoesaure bzw. Benzoesiiureester.
6.) M e t h y l i e r u n g des 2-0xy-5,6-dimethyl-7-aza-benzimidazols
(V)
0,3 g I wurden in 10 ml lO%ig. Kalilauge gelost und mit 1,5 g Dimethylsulfat versetzt. Daa Gemisch wurde gut durchgeschiittelt. Nach etwa 10 Minuten fiel ein farbloser Kristallbrei aus; er wurde abgesaugt und gut mit W m e r gewaschen. Nach dem
Umkristallisieren aus 50%ig. Alkohol schmilzt das Methylierungsprodukt bei 106'. Es
besteht aus farbloscn Nadeln.
C,H,,OS, (177,2)
Ber.: C 60,94
Gef.: ,, 61,15
H 7,29
,, 732
K 23,72
,, 23,77
7.) 2- C h lo r - 5,6- d i m e t h y 1- 7 - a z a - be n zi m i d a zo 1 (VI)
3,4 g I wurden zusammen mit 4,5 g Phosphorpentachlorid und 20 ml Phosphoroxychlorid im &bad unter Ruckflu0 bei 120' erhitzt, bis nach etwa 5 Stundcn alles in U s u n g
gegangen war. Das Phosphor-oxychlorid wurde im Vakuum abdestilliert und der Riickstand auf Eis gegossen. D a m wurde mit Kaliumkarbonat neutralisiert, der dabei ausfallende Niederschlag gut getrocknet und bei 160' und 1 Torr sublimiert. Das 2-Chlor-5,6dimethyl-7-aza-benzimidazol (VI) fiel so als farbloses, feines Kristallpulver an. Es lost
sich in Mineralsiiuren, in allen gebrauchlichen organischon Liisungsmitteln ist es nahezu
unloslich. Dennoch konnte es aus dem Rohprodukt mit Ather im Soxhlet extrahiert
werden. Ausbeute 3.8 g (77% d. Th.). Es schmilzt bei 231°, wird dann wieder fest und
verkohlt gegen 400'.
C,H,N,Cl
(181,6)
Ber.: C 52,90
Gef.: ,, 53,14
H 4,44
,. 4,76
N 23,14
,, 23-37
8.)5,6- Dime t h yl - 7 - a z a - be nz i m i d a z o 1 (VII)
1,5 g VI wurden mit 2,5g Phosphoniumjodid und 15 g rauchender Jodwasserstoffsaure (D 1,96)auf dem Wassorbad bis zur Entfarbung erwiirmt. 1st nach 2 Stunden keine
Entfiirbung eingetreten, fehlt ea a n Phosphoniumjodid. Das Gemisch wurde dann im
Vakuum zur Trockene eingedampft, der ltiickstand in wenig Wasser aufgenommen und
mit verdiinntcr Natronlauge neutralisiert. Dabei fiel ein brauner Niederschlag, der nach
kurzer Zeit grob kristallin wurde. Er wurde abgesaugt, gut getrocknet iind bei 180' und
12 Tom sublimiert. Das 5,6-Dimethyl-7-aza-benzimidazol
fiel ah farbloses, feinev Kristallpulver an. Es ist leicht loslich in Alkohol und Mineralsauren.
Schmp. 220-222'
(Z).
Ausbeute: 70-80% d. Th.
C,H& (1472)
Ber.: C 65,28
Gef.: ,, 65,21
H 6,16
,, 6 3
R' 28,55
,,
372
Archiv der
Dornow. Hohmann und Rohe
Pharnaazie
9.) 2-(p-Acetaminobenzolsulfonamido)-5,6-dimethyl-nicotinsiiureh y d r a z i d (IX)
3 g dea 2-(p-Acetamino-benzoIsulfonamido)-6,6-~ethyl-nict~~ur~thyl~te~6)
werden mit 0,5 g 80xiger Hydrazinhydratlosung in 20 ml Athano1 4 Stunden auf dem
Wasserbad unter ItuckfluD erhitzt. Nach beendeter Reaktion dampft man im Vakuum
zur Trookne. Es hinterbleibt ein weil3er Ruckstand, der zur Reinigung 30 Minuten rnit
Ather extrahiert wird. Das we& Hydrazid, daa der Analyse nach als Hydrazinsalz vorliegt, ist in Alkohol, Essigsiiure und Waaser leicht liielich, ee ist unloslich in Ligroin und
Ather. Aus Xylol liiBt es sich nur schwer umkristallisicren. Schmp.: 149-151' (Z).
Ausbeute: 90% d. Th.
C,,H,,N,O,S
(409,5) Ber.: C 46,93
H 5,66
N 23,97
Gef.: ,,46,83
,, 5 3 0
,f 24912
10.) 2 - ( p - A c e t a m i n o b c n z o l s u l f o n a m i d o ) - 5 , 6 - d i m e t h y l - n i c o t i n s ~ u r e ~(X)
zid
1 g des Hydrazids wird unter Riihren in 5O%iger Essigsriuro gelost.. Unter Eiskiihlung
tropft man jetzt eine wiiBrige Losung von 0,3g Natriumnitrit langsam ein. Nach kurzer
Zeit scheidet sich ein.blaSgelber voluminoser Xicdcrschlag aus. Man sttugt ab und kristallisiert aus 50%igem Athanol um. Fp.: 159-161" (Z).
Ausbeute: 87% d. Th.
C,,H,6?U',0,S (388,4) Ber.: C 49,50
H 4,12
?c' 21,64
Oef.: ,, 49,48
4,33
,, 21,70
$,
11.)l-(p-Acetaminobenzolsulfonamido)-2-oxy-5,6-dimethyl-imidazolo(5', 4': 2 , 3 ) - p y r i d i n (XI)
0,9 g dea Azides X werden in 20 ml trockencm Xylol lmgsam erwkrmt. Nach beendeter
Stickstoffentwicklung wird noch 30 Minuten lang am RuckfluBkiihler erhitzt. Daa Azid
setzt sich ohne in U s u n g zu gehen zu dem ringgeachlossenen Produkt um. Man saugt ab
und extrahiert eine halbe Stunde lang mit siedendem Ather. Es hinterbleibt eine farblose
Substam vom Schmp. 236-238' C (Z).
C1eHi&4O,S (360,4)
Ber.: C 63,32
H 4,48
N 15,54
Gef.: ,, 63,17
,, 4.79
15.64
9,
12.)U m s c t z u n g v o n 2-Amino-4-methyl-6-phenyl-nicotinsiiure
mit Acetanh y d r i d : 2-Acetamino-4-methyl-6-phenyl-nicotinstiure*)
3 g 2-Amino-4-methyl-6-phenyl-nicotins&ure2)
wurden mit 16 ml Acetanhydrid auf dem
Wasserbad erhitzt, wobei dio Stiure langsam in Losung ping. Nach 2 Stunden wurde daa
uberschiissige Acetanhydrid im Vakuum entfernt. Der Ruckstand kristcLUisierte beim Anreiben mit dem Glasstab. Der Kristallbrei wurde mit wenig absolutem Alkohol verrieben
und abgeaaugt. Nach Umkristallisieren au8 Acetanhydrid und Wmchen mit Ather betrug der Schmp. 219-221' C (Z).
Ausbeute: 82% d. Th.
C,,H140,N8 (270,3)
Ber.: N 10,36
Gef.: N 10,58
13.)U m s e t z u n g v o n 2 - A m i n o - 6 - m e t h y l - n i c o t i n s l u r em i t A c e t a n h y d r i d :
2-Acetamino-6-methyl-nicotinsiiure*)
3 g 2-Amino-6-methyl-nictinstiure6)
wurden mit 16 ml Acetashydrid 3 Stunden lang
a d dem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Abdestillieren des uberschikigen
*) Diem Versuchc wurden von A . Muller ausgefiihrt.
s, A . Dornow und 0.Hahmmnn, Arch. Phannaz. Ber. dtech. pharmaz. Qes. 290,
8) A . D o m w und P.Karlson, Ber. dtsch. chem. Gee.. 73, 545 (1940).
298 (1967).
291 /63 B d
lgss, P;r. 7 '
uber die Reduktwn von Benzylidenalkylamiwn mit aktdviertem Aluminium
373
Acetanhydrida im Vakuum kristalliaierte der Riickstand beim Kiihlen und Anreiben mit
dem Ghstab. Der Kriatallbrei wurde mit wenig absolutem Alkohol verrieben und abgeaaugt. Ausbeute 57% d. Th. Das Rohprodukt wurde zweimal aus Isobutanol und einmal
aus Essigeater umkristallisiert und schmolz dam bei 183-184" C (Z).
C,H,,O,N,
Ber.: N 14,43
(194,2)
Gef.: 14,91
-.. .. .. ..
Anschrlft: Prof. Dr. A, Dornow, Institut fiir Organiache Chemie der Techn. Hoehechule Hannover.
1686. H. Thies, H. Schonenberger und K. H. Bauer
uber die Reduktion von Benzylidenalkylaminen mit
aktiviertem Aluminium in alkoholischer Losung
Am dem Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universititt Miinrhen
(Eingegangen am 2. April 1958)
Bei der Einwirkung von aktiviertem Aluminium auf Schiffsche Baaen vom
Typ der Benzylidenarylamine entstehen, wie 0.Anselminol) und W.Stiihmer und
G.Mepwarb2) gezeigt haben, dureh reduzierende Dimerisierung Athylendiaminderivate. Dieser Reaktionsverlauf wird auch bei Benzylidenalkylaminen beobachtet, doch bilden sich hier neben Diphenylathylendial kylaminen (I) auch Benzylalkylamine (II)3).
H
I
r
\ C-N
A-4,
/-\,
\-
/'-
/R
\H
&N/
I
H
I R'
R
/-\-CH,--N/
\H
k/
H
I
I1
Diese Reaktion, die uns zur Herstellung von Vergleichssubstanzen beim Studium
des Verhaltens von Schiffschen Basen gegeniiber Grignard~eagenzien~,
4, und
gegeniiber Mischungen von Mg/MgJ,6) sehr dienlich war, ist aber sehr zeitraubend,
wenn sie in der bisherigen Arbeitsweise durch langsames Zutropfen von Wasser
zur atherisohen Losung der Schiffschen Basen in Gegenwart von AIuminiumblech
durchgefiihrt wird. Um einigermaoen ertragliche Ausbeuten zu erhalten, mu13 die
Einwirkungsdauer auf 24 Stunden, besser aber 44b-48 Stunden ausgedehnt werden.
Wir haben nun gefunden, daB man bei Verwendung von ALkohol als Losungsmittel
- .- I ) 0 . Amelmino, Bcr. dtsch. chem. GPS. 41, 623 (1908).
2 ) W.Stiihmer u n d U. Mepwarb, Arch. Pharmaz. Ber. dtseh. pharmes. Ges. 286, 231 (1953).
s, H. Thiea und H . Sc?uknberger, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 289, 408 (1956).
4 ) H . Thiea und H . Schanenberger, Ber. dtsch. chem. Ges. 89, 1918 (1956).
5 ) H . Thies, H . Schanenberger und K . H . Bauer, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges.,
291/63, 248 (1958).
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
8
Размер файла
344 Кб
Теги
mitteilung, synthese, darstellung, xvi, oxy, stickstoffhaltigen, dimethyl, des, heterocyclic, aza, benzimidazole
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа