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Das gegenseitige Verhalten von Substanzen mit pharmakodynamischen Eigenschaften in Dreistoffsystemen. SystemSulfonal В Э Salipyrin В Э Azetanilid

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,\dditionsverlauf
von Wssserstoff und Brom
519
und im Vakuum getrocknet. Zwecks Reinigung liist man das Dibromid mehrfach aus Ligroin um. Die Ausbeute betragt 80% d. Th. Der
Korper bildet derbe Kristalle vom Schmp. 119O.
Durch siedenden Alkohol und Azeton wird Brom abgespalten
und Nitrostilben zuriickgebildet. Bei Verwendung von Alkohol
osydiert das nascente Brom das Losungsmittel zum Aldehyd; nimmt
man die Bromabspaltung in siedendem Azeton vor, so wird Bromazeton gebildet. Durch Pyridin wird das Brom schon in der Kalte
entf ernt.
Versuche, aus dem Dibromid mit Urotropin oder methylalko
holischem Kali Bromwasserstoff abzuspalten, verliefen erfolglos.
0.1222 g Sbst.: 3.8 ccm N (180, 757 mm).
C,,H,,O,NBr,.
Ber.: N 3.64. Gef.: N 3.63.
719. Konstanty Hrynakowski und Henryk Staszewski:
Das gegenseitige Verhalten von Substanzen
mit pharmakodynamischen Eigenschaften in Dreistoffsystemen.
I. System : Sulfonal - Salipyrin - Azetanilid.
(Institut zur Pharmaz. Chemie der Universitat Pssen.)
Eingegangen am 10. Juli 1936.
Die Untersuchung der gegenwartigen Beeinflussung der Komponenten in Arzneimittelgemischen ist heute eine der aktuellstcn
Fragen der Pharmazie. Die Einfiihrung des Mittels in den Organismus, sein Anpassen an die Absorptionsfahigkeit des Gewebes sol1
durch Kombinieren der Substanzen gefordert werden.
Bis vor kurzem stiitzte man sich bei der Kombination von
Arzneirnittelgemischen auf rein empirische, pharmakologisch und
klinisch geprufte Tatsachen: die Pharmazie aIs Wissenschaft war
daran nicht beteiligt. Es erwies sich jedoch, da8 selbst in solchen
Gemischen, in denen die Komponenten nicht chemisch miteinander
reagieren, eine gegenseitige Beeinflussung der Komponenten stattfindet. Es handelt sich in diesen Fallen urn die Betatigung von Restaffinitaten der Molekiile, die ihren Ausdruck in der Bildung von eutektischen Mischungen, Molekulverbindungen oder Mischkristallen findet.
In den eutektischen Mischungen, Mischungen mit dem tiefstcn
Schmelzpunkt, macht sich der gegenseitige EinfluD der Kornponenten
durch Anderung gewisser physikalischer Eigenschaften kund. Bekannt sind in der praktischen Pharmazie z. B. Loslichkeitsveranderungen, wie sie u. a. bei Koffein durcli Zusatz von benzoesaurem
Natrium bewirkt werden.
520
K o n s t a n t y H r y n a k o w s k i und H e n r y k S t a s z e w s k i
Die Molekiilverbindungen sind zweifellos eine der wichtigsten
Errungenschaften der modernen Pharmazie. Sie entstehen bei Auftreten von Additionskraften zwischen den Molekulen der einzelnen
Komponenten. Bei diesen Molekiilverbindungen kann Synergismus
eintreten: eine Verstarkung der pharmakodynamischen Wirkung eines
Mittels, nicht durch VergroBerung der Gabe, sondern durch Einfuhrung einer neuen Komponente, welche auf die erste aktivierend
wirkt. In beiden Fallen, wie uberhaupt bei dem Gebrauch von pharmakodynamisch wirksamen Substanzen mu6 vor allem darauf geachtet werden, die toxischen Nebenwirkungen des Mittels moglichst
zu verringern, was man durch Verbindung oder Mischung mit entsprechenden anderen Komponenten zu bewirken sucht.
In unserem Institut wird der gegenseitige EinfluB von Arzneimittelkomponenten aufeinander durch Aufahme ihrer Kristallisationsdiagramme untersucht. Au s diesen Diagrammen kann auf das Vorhandensein von Additionskraften und das Verhalten der Komponenten in Gemischen geschlossen werden.
I n der vorliegenden Arbeit berichten wir uber unsere Untersuchungen des Dreistoffsystems: Azetanilid-Salipyrin-Sulfonal, das
nach der Methode der thermischen Analyse bearbeitet wurde. Auf
die pharmakodynamischen Eigenschaften der Komponenten - Azetanilid und Salipyrin sind bekannte Antithermika, Sulfonal ein Hypnotikum - wollen wir hier nicht naher eingehen.
Die zu den Untersuchungen benutzten Praparate wurden als chem. puriss.
von der Firma Th. S c h u c h a r d t -Gorlitz bezogen. Ihre Reinheit wurde
durch Feststellung der Schmelzpunkte mit Normalthermometer (50.20) gepriift.
Wir erhielten fur:
Azetanilid CBHS.N H . CO . CH3 den Schmelzpunkt: 115,0°,
Salipyrin CIIH,, . 0 . N, . CBH4.O H . COOH den Schmelzpunkt: 92.30,
Sulfonal (CH3)z. C . (SO,. C,H& den Schmelzpunkt: 125.00.
Die Zweistoffsysteme der drei Komponenten sind schon fruher
in unserem Institut bearbeitet wordenl).
Im Zweistoffsystem Azetanilid-Salipyrin tritt ein Eutektikum
auf mit 33.6 Gew.-% Salipyrin und der eutektischen Temperatur 64.0°1).
Azetanilid bildet mit Sulfonal ebenfalls ein Eutektikum bei 92.0° mit
50 Gew.-% SulfonaP). Sulfonal bildet mit 75.8 Gew.-% Salipyrin ein
Eutektikum bei 80.0°.
Zur Darstellung aller moglichen Gemische der Komponenten benutzten
wir das G i b s sche Konzentrationsdreieck. Es ist dies ein gleichseitiges Dreieck, dessen Seiten den drei Zweistoffsystemen der Komponenten und dessen
Flache allen ihren moglichen Mischungen entspricht.
Abb. 1 stellt das Konzentrationsdreieck des besprochenen Dreistoffsystems dar. Die drei Scheitelpunkte entsprechen den drei reinen Komponenten. In die drei Seiten wurden die eutektischen Punkte E,, E,, und E,,,
der drei Zweistoffsysteme eingezeichnet.
1)
K. H r y n a k o w s k i i. Fa. Adamanis, Roczniki Chem. 13, 448 (1933.
52 1
Pharmakodynamische Eigenschaften
SULFUNAL
ACE TANlLlO
SALIPYRIN
3
A b b. 1.
Wir untersuchten das Dreistoffsystem, indem wir die Kristallisationsdiagramme eincr Reihe von Schnitten durch das Konzentrationsdiagramm bearbeiteten.
Den Ksistallisatioiisgang im Dreistoffsystem werden wir hier an
Hand von vier Schnitten (s. Schnitt I, 11, 111, IV, Abb. 1) besprechen.
Alle Schmelzen, die Schnitt I entsprechen, enthalten konstant
20 Gew.- % Salipyrin. Die Untersuchung der Erstarrungskurven dieser
Schmelzen ergab folgende Daten:
T a b e l l e 12).
Gew.- 4;
Azetanilid
Temperatur
Temperatur
des Beginnes
des
ier Kristallisation 11. Haltepunktes
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
2)
119.8
117.4
114.5
110.0
105.8
100.8
96.4
92.5
87.8
82.8
84.2
86.5
90.2
94.6
97.8
101.6
106.5
Temperatur
des
111. Haltepunktes
0
0
80.0
-
-
65.2
70.0
70.0
75.2
75.6
78.0
78.2
_80.0
77.8
50.6
50.6
54.8
59.0
57.6
57.4
57.8
62.2
55.8
55.6
72.0
66.8
62.0
92.0
53.8
52.0
52.0
-
-
-
Mitbearbeitet von Frl. B i a 1 o b r z e s k a J a d w i g a.
Archiv und Berichte 1936
34
522
K o n s t a n t y H r y n a k o w s k i und H e n r y k S t a s z e w s k i
Auf Grund der Ergebnisse von Tabelle 1 wurde das Diagramm
Abb. 2 gezeichnet.
A b b. 2.
Die Temperaturen des Beginnes der Kristallisation bilden die
Kurve der primaren Kristallisation, die aus zwei Xsten besteht. Ihr
Schnittpunkt p entspricht 43 Gew.- % Azetanilid und 80.5O. Langs
der Kurve o-p
befinden sich ausscheidende Sulfonalkristalle im
Gleichgewicht mit der fliissigen Schmelze, Iangs p-r-Kristalle von
Azetanilid.
Wahrend der zweiten Haltepunkte der Temperatur in den Erstarrungskurven erfolgt die Ausscheidung der binaren eutektischen
Mischungen - langs e2 r kristallisiert Sulfonal mit Salipyrin, liings
ri p rdhlfonal mit Azetanilid als eutektische Mischung, langs rs e3Azetanilid mit Salipyrin. Die Kurve der sekundaren Kristallisation
schneidet die eutektische Gerade, die bei 59.6O verlauft, in den zwei
Punkten r1 und rz. Wie aus Abb. 1 ersichtlich ist, liegen diese Pbnkte
auf den Verbindungslinien der Scheitelpunkte mit dem ternaren
Eutektikum. Wahrend der dritten Haltepunkte der Temperatur befindet sich die ternare eutektische Mischung im Gleichgewicht mit der
flussigen Restschmelze. Die ternare Mischung neigte jedoch haufig zu
Unterkiihlungen, wie aus dem Diagramm ersichtlich ist.
Schnitt I1 entspricht einer Konzentration von konstant 20 Gew.- %
Sulfonal. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen der Schmelzen
dieses Schnittes sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
523
Pharmakodynamische Eigenschaften
T a b e l l e 2.
~
Gew-- %
Azetanilid
Temperatur
des Beginnes
der Kristallisation
Temper atur
des
11. Haltepunktes
Temperatur
des
111. Haltepunktes
0
0
0
82.5
77.9
75.0
73.6
71.8
69.0
65.6
70.8
75.8
81.2
85.0
91.8
93.4
95.0
101.0
104.2
106.4
80.0
74.8
70.0
65.4
65.0
-
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
-
-
51.2
56.3
59.2
59.0
59.0
58.8
59.4
58.3
58.7
-
63.0
64.9
66.3
70.0
70.0
74.2
75.7
77.0
76.2
80.0
92.0
57.8
56.6
56.2
58.0
-
wurde das Diagramm Abb. 3 des
s.
A b b. 3.
A.
Die Kurve der primaren Kristallisation besteht aus drei Xsten,
die sich in ,den Punkten p2 und pi schneiden. Langs der Kurve bis ps
(mit 10 Gew.- % Azetanilid) erfolgt primar die Ausscheidung von
Salipyrin aus den Schmelzen, langs pz pi kristallisiert primar Sulfonal.
Aus den Schmelzen mit mehr als 32 Gew.-% Azetanilid (pi) kristdisiert dieses primar.
Die Kurve der sekundaren Kristallisation besteht aus vier Xsten,
die zwei verschiedenen eutektischen Kristallisationen entsprechen.
34.
524
K o n s t a n t y H r y n a k o w s k i und H e n r y k S t a s z e w s k i
Langs ez p2 r4 erfolgt die Ausscheidung der eutektischen Mischung
Salipyrin-Sulfonal langs 1 4 pi e3 der eutektischen Mischung SulfonalAzetanilid. Auch in den Schmelzen dieses Schnittes wies die ternare
eutektische Kristallisation starke Unterkuhlungen auf.
Die Daten zu Schnitt 111mit konstant 10 Gew.-% Sulfonal sind in
Tabelle 3 zusammengestellt, nach der das Kristallisationsdiagramm
Abb. 4 gezeichnet wurde.
T a b e l l e 33).
Gew.- %
Azetanilid
Temperatur
des Beginnes
der Kristallisation
Temperatur
des
11. Haltepunktes
Temperatur
des
HI. Haltepunktes
0
0
0
86.6
82.2
77.0
74.8
72.0
65.4
62.2
67.2
75.0
78.2
82.4
84.6
89.8
95.6
98.0
99.4
104.8
107.9
110.5
0
5
I0
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
s.
3)
-
80.0
-
52 4
52.7
53.6
58.2
59.2
59.0
59.4
59.4
59.2
56.2
59.4
60.2
52.4
51.6
70.0
62.5
62.0
__
62.0
-
__
-
63.7
-
69.3
-
-
80.0
-
L
92.0
A b b. 4.
Mitbearbeitet von Frl. Szumowska A 1 e k s a n d r a.
A.
525
Pharmakodynamische Eigenschaften
Langs m p3 erfolgt primar die Ausscheidung von Salipyrin, langs
psn - von Azetanilid aus den fliissigen Schmelzen. Wahrend der
zweiten 'Haltepunkte der Temperatur von ez bis r3 erfolgt die Kristallisation der binaren eutektischen Mischung Sulfonal-Salipyrin, langs
r3 p3 rz - des Eutektikums Azetanilid und Salipyrin, langs r2 e3 von
Azetanilid und Sulfonal.
Die ternare eutektische Mischung weist mit abnehmender Kionzentration starke Neigung zu Unterkuhlungen auf.
Wir fugen noch das Diagramm (Abb. 5) von Schnitt IV mit konst.
60 Glew.-% Silipyrin bei. Die Daten sind in Tabelle 4 enthalten.
T a b e l l e 49.
Gew.- %
Sulfonal
Temperatur
des Beginnes
ler Kristallisation
Temperatur
des
11. Haltepunktes
Temperatur
des
111. Haltepunktes
0
0
0
98.0
94.6
88.8
80.0
72.0
63.2
64.5
72.2
75.6
80.0
73.4
69.0
64.2
61.2
0
5
10
15
20
25
30
35
40
-
62.2
64.0
In diesem Diagramm schneiden sich die Kurven der primaren und
sekundaren Kristallisation mit der eutektischen Geraden des Drefstoffsystems; der Schnittpunkt entspricht dem ternaren Eutektikum.
e
A.
A b b. 5.
s.
Durch Ubertragung der Ergebnisse aus den Schnittdiagrammen
wurde das vollstandig bearbeitete Konzentrationsdreieck (Abb. 6) des
Systems erhalten. Die Komponenten bilden ein ternares Eutektikum
9 Mitbearbeitet
von Herrn Szulc B o g d n n.
526
Pharmakodynamische Eigenschaften
A b b. 6.
der Zusammensetzung 60.0 Gew.- % Salipyrin, 27.8 Gew.-% Azetanilid
und 12.2 Gew.-% Sulfonal und der Temperatur 59.6O. Die Komponenten bilden also nur Gemenge.
Die ternare eutektische Mischung wurde auch mikroskopisch
untersucht. Wegen der langsamen linearen Kristallisationsgeschwindigkeit (ungefahr 1 mm pro Stunde) dauerten die Beobachtungen
mehrere Stunden. Wie aus der Abb. 7 hervorgeht, wird die Kristallbildung der einzelnen Komponenten durch die Anwesenheit der
beiden anderen derart beeinflufit, dafi man unter dem Mikroskop
schlieI3lich nur ein Aggregat von Mikrokristallen aller drei Komponenten erhalt. Die feinkornige Masse der Salipyrinkristalle ist von
feinen Nadeln der Azetanilidkristalle und von spezifischen Sulfonalkristallchen durchsetzt. Da die Form und Art der Kristalle U. a. eine
Punktion der Oberflachenspannung ist, so ist diese Mikrophotographie
noch ein Beweis fur die gegenseitige Beeinflussung der physikalischchemischen Eigenschaften der Komponenten (Abb. 7).
Die berechnete Schmelzwarme des Eutektikums betragt 16.6 cal/g.
Wie aus dieser GroBe hervorgeht, findet im Eutektikum keine Veranderung der Molekulargewichte statt.
Das untersuchte Dreistoffsystem, in dem vollstandige Mischbarkeit der Komponenten im flussigen Zustande sowie Bildung von
kristallinischen Mischungen im festen Zustande stattfindet, gehort zu
dem I. Typus unserer Klassifikation von Dreistoffsystemen. (Der
11. Typus umfaDt Systeme mit Mischkristallbildung, der 111. Typus die
Systeme mit Mischungsliicken im fliissigen Zustande)s).
6 ) K. H r y n a k o w s k i , 2. physk. Chem., Abt. A, 171, 99-118
(1934).
A b b . 7.
Die Abbildung zeigt die S t r u k t u r des Eutektikums. Die feinkornigen Salipyrinkristalle ,,a" (60 Gew.-?i) bilden den Untergrund, auf dem die federartigen Azetanilidkristalle ,,b" (27.8 Gew.-?,;) und kleine Tafelchen von
Sulfonalkristallen ,,c" (12.2 Gew.-"6) sichtbar sind.
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