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Die Angaben Uber die FlUchtigkeit im Deutschen Arzneibuch.

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L. L o f l e r und H. D o s e r
116
Y64.
L. Kofler und H. Doser:
Die Angaben iiber die Fluchtigkeit im Deutschen Arzneibuch.
(.\us
m Pharmnkognostisrhen Institut der IJniversitat Innsbmck.)
I'ingegangen am 19. Dezember 1941.
I h , 11ril3.6 hebt bei mehreren Substanzen die Fliichtigkeit odrr
Sublimierbnrkeit hervor. Wie auf diese Eigenschaft gepruft werden
soll, ist in den meisten Fallen nicht angegeben, nur bei einigen Substanzen ist vom Erhitzen in einem Probierrohr, bzw. in einem Porella an tie gel und beim Kampfer vom Erwarmen in offener Schale die
Rede. Ober den Grad der Fluchtigkeit ist aus dem Arzeibuch wenig
zu entnehmen. Beim Istizin, Pyrogallol, Terpinhydrat und Vanillin ist
nur von Sublimierbarkeit die Rede ohne irgendwelche Temperaturangaben, bei der Benzoesaure, bei der Salizylsaure und h i m Theophyllin spricht das DAB. 6 von einem Sublimieren nach dem Schmelyen, beim Naphthalin von einem langsamen Verdampfen schon bei
Zimmertcmperatur. Genauere Angaben finden sich nur beim Adalin
(Fp. 120°), das nach dem DAB.6 ,,bereits beim Erhitzen auf 60 bis
80° in geringem MaBe" sublimiert, und beim Koffein, von dem es
heifit: ,,Bei vorsichtigem Erhitzen im Probierrohr verfliichtigt es sich
uber looo in geringer Menge und sublimiert bei etwa 180° ohne zu
schmelzen."
Die Angaben des DAB. 6 ermoglichen infolge fehlender Einheitlichkeit keinen unmittelbaren Vergleich der einzelnen Substanzen;
versucht man sich trotzdem ein Bild zu machen, so gelangt man zu
falschen Vorstellungen. 2. B. erscheint das Adalin nach dem DAB. 6
leichter sublimierbar als die Benzoesiiure, denn bei nahe beisammen
Iiegendcn Schmelzpunkten (Fp. 120° bzw. 122.5") ist beim Xdalin einc
Sublimierbarkeit bei 60 bis 80°, bei der Benzoesaure ein Sublimiercn
uber dem Schmelzpunkt angefiihrt. In Wirklichkeit ist die Benzoesiiure mindestens ebenso leicht oder etwas leichter fliichtig als das
Adalin. Auch die Sublimierbarkeit der Salizylsaure ist durch die
Angabe, sie verfluchtige sich beim Erhitzen uber den Schmelzpunkt,
nicht richtig gekennzeichnet, denn die Salizylsaure sublimiert schon
weit unterhalb ihres Schmelzpunktes.
Unter den Arzneimitteln, bei denen das Arzneibuch keinen Hinweis auf die Fluchtigkeit gibt, finden sich viele (z. B. Azetanilid,
Veronal, Bromural, Sulfonal und Tropakokainhydrochlorid), die
leichter fliichtig sind als manche von den Stoffen, deren Fliichtigkeit
das Arzneibuch eigens hervorhebt. Das Azetanilid wird im Komnientar zum DAB. 6 unberechtigterweise als nicht leicht fliichtig
bezeichnct.
Im Erganzungsbuch zum Deutschen Arzneibuch sind die Angaben
uber die Fliichtigkeit ebenso wie im DAB.6 nicht einheitlich und
geben kein richtiges vergleichbares Bild, z. B. ist bei der Pikrinsaure
und bei der Bernsteinsaure die Sublimierbarkeit hervorgehoben, bei
der leichter sublimierbaren Zimtsaure und Oxalsaure dagegen nicht.
Diese UngleichmaDigkeit des DAB. 6 und des Erganzungsbuches
k t eine Folge der Unordnung, die in den Handbuchern und Sammel-
Die Angaben uber die Fliichtigkeit im Deutschen .4rzneibuch
117
werken bei den Angaben uber die Fluchtigkeit der organischen Substanzen herrscht. Auf die Ursache haben wir vor kurzem hingewiesen. sie liegt u. a. darin, d a8 im Schrifttum haufig einfach einc
Sublimationstemperatur genannt ist, ohne Angabe, wie dieselbe fcstgestellt wurde (1). Nun ist aber bekanntlich die Sublimationstemperatur
weitgehend von den Versuchsbedingungen abhangig. Theoretisch
sind alle festen Stoffe schon bei Zimmertemperatur sublimierbar.
Bei den meisten Korpern ist jedoch bei dieser Temperatur die Sublimationsgeschwindigkeit so gering, d a8 die Sublimation nicht wahrnehmbar ist. In der Praxis spricht man daher nur dann yon Sublimierbarkeit eines Stoffes, wenn sich unterhalb des Schmelzpunktes
in absehbarer Zeit wahrnehmbare Mengen verfliichtigen. Die wahrnehmbare Menge ist dabei ein sehr dehnbarer Begriff. In manchen
Fallen versteht man darunter wagbare, bei der Mikrosublimation
mikroskopisch sichtbare Mengen. Unter den Vcrsuchsbedingungen
spielen u. a. die Temperatur, der Druck, die Zeit, der Sublimationsabstand, die Oberfllche des Sublimationsgutes und die Temperaturdifferenz zwischen dem Sublimationsgut und der Vorlage eine Rolle.
Die Gbernahme der Werte in die Handbiicher ohne Rcifiigung der
Versuchsbedingungen fuhrt zu verschiedenartigen Linstimmigkeiten.
Einerseits trifft man bei ein und derselben Substanz widcrsprechende
Anqabcn, andererseits kommt dadurch mancher Stoff ohne Bcrechtigung in den Ruf, besonders leicht oder besonders schwer sublimierbar zu sein. Das spieqelt sich im DAB.6 und im E r ~ ; i n / u n ~ s b u c l i
wider.
Auf pharmazcutischem Gebiet liegen aber von M a y r h o f e r (2)
sorgf3ltige Untersuchuiigen vor, die eine bessere Reurteilung der Suhlimierbarkeit organischer Arzneimittel ermoglichen. M a y r h o f e r
bestimmtc auf seinem Schmelzpunkt- und Sublimationsapparat die
Sublimationstemperaturen der gebrauchlichsten Arzneimittel.
Vor einigcr Zeit haben wir die Schmelzpunkt-Mikrobestimmung
fiir das Arzneibuch empfohlen, weil sich dadurch die Identitats- und
Reinheitsprufung bei vielen organischen Arzneimitteln wescntlich
vereinfachen 1aBt (3). Es wurde darauf hingewiesen, daf3 man durch
die Mikromethode auRer dem Schmclzpunkt noch mancherlei andere
Eigenschaften einer Substanz feststellen kann. U. a. 1aBt sich miihe10s die Temperatur beobachten, bei dcr die Substanz zu sublimiercn
beginnt. Um dabei reproduxierbare i:nd vcrgleichbare Werte zu erhalten, mussen die Bestimniunpen stets unter den gleichen Versuchsbedingungen durchbefiihrt \\-crden.
Zu diesem Zwecke hat sich uns folgende .\rbeits\vcise bewahrt. Die zu
untersuchende Substanz wird auf einen Objekttrager gebracht und mit einem
Deckglas bedeckt. GroDere Kristalle und Partikelchen miissen vorher 7erkleinert werden. In der Reeel verwenden wir fur ein mikroskopisches Praparnt etwa 0.1 mg. Das Praparat wird auf die Heizplatte des Mikroschmclzpunktapparates aufgelagt und dabei eine Stelle ins mikroskopische Gesichtsfeld gebracht, auf der die Substanz so verteilt ist, daB die von der
Substanz bedeckte Flache inscesamt ungefahr die Halfte des Gesichtsfeldes
ausmacht. Eine vollstandiee Redeckung des Gesichtsfeldes mit Substanz ist
fiir die Reobachtung der Sublimationrvoagange ungeeilgnet. .4m besten sieht
118
L. K o f l e r und 13. D o s e r
man das Entstehen der Sublimate an subshnzfreien Hiifen, in deren Unigebung sich groBere Mengen von S u b t a n z befinden.
Der Regulierwiderstand wird so eingestellt, d a 8 der Temperaturanstieg;
des Heiztisches im Bereich des Schmelzpunktes ungefahr 40 pro Minute betriigt. Wenn man z. 8. einen Schmelzpunkt bei 1000 zu bestimmen hat, stellt
man den Widerstand auf )die entsprechende Marke ein und verandtert die Einstellung des Widerstandes im Laufe dieses Versuches nicht mehr. Dalbei erfolgt nach Einschaltcn des Stromes der Temperaturanstieg anfangs ziemlich
rasch, verlangsamt sich dann aber allmahlich und betragt bei lW ungefahr
40 pro Minute. Bei einem voraussichtlichen Schmelzpunkt von 2ooo wird der
Widerstand gleich zu Beginn des Versuches auf die entsprechende Stellung
gebnacht, so daR dann bei 1ooO die Temperatur um ungefiihr 40 in der Minute
ansteilgt. In diesem Falle erfolgt naturgemaB der Ternperaturanstiq in der
(iegend von loo0 sehr vie1 rascher als beim vorigen Beispiel, verlangsamt sich
dann allmahlich und betragt bei 2ooo ungefahr 40 in der Minute. Alle Angaben unserer Tabellen uber das erste Auftreten von Sublimaten beziehen
sich auf diese Art des Temperaturanstieges.
Wahrend dcs Erhitzens wird nun das mikroskopische Praparat beobachtet.
wobei wir tbei der Sohmelzpunktbestimmung nicht nur die Sublimation, sondern
gegebenenfalls auch das Entweichen von Kristallfliissigkeit. Zersetzung und
andere Erscheinungen verfolgen. Die ursprungliche Substanz, d i e wir der
Kurze halber im folgenden als ,.Ursubstanz" bezeichnen wollen. lie# auf dem
Ohjekttrager, die Suiblimate bilden sich an der Unterseite des Deckglases.
Am einfachsten ware es nun, das Mikroskop scharf auf die Unterseite des D e c l glases einzustellen und rtbzuwarten, bis man Sublimate entstehen sieht. Eine
Scharfeinstellung auf die Unterseite des Deckglases ist dann leicht zu bewerkstelligen, wenn sich dort irgendrwelchc Verunreinigungen. z. B. ein Fingerabdruck, ein Staubchen. eine Stoffaser usw. befinden. 1st das Deckglas hingegen vollstandig rein und bietet keine Anhaltspunkte fur die Scharfeinstellung, dann hilft man sich in foLgender Weise: Man stellt auf die UrsubstanL
ein und hobt nun den Tubus langsam so weit. bis man sicher ist, iiber die
Unterseite des Deckglases hinaus zu sein. Diesen Vorgang wiederholt man
in kurzen Abstanden. wobei man sein Augenmerk moglichst auf das p n z e
Gesichtsfeld richtet. Plotzlich wird man dann irgendwo einen Kristall entdecken und gleich darauf einen zweiten und dritten und viele andere. A n
Stelle von Kristallen oder neben ihnen treten in den Sublimaten oft auch
Tropfchen auf. Sie sind meist klein und sehr zahlreich und treten mit Vorliebe kurz vor dem Schmelzpunkt, aber nicht selten schon vie1 friiher an der
Unterseite des Deckglases auf. Man bezeichnet sie oft als Sublimationstropfchen, besser a b e r als Kondensationstropfchen. Zuweilen kann man beobachten,
wie kleinene oder groBere Partien von Triipfchen von selbst oder durch Beriihrung mit einem Knistall zum ISrstarrcn gebracht werden. Wenn vor den
Kristallen oder iiberhaupt nur Kondensationstriipfchen erscheinen, so wird
ihr erstes Auftreten als Beginn der Sublimation gewertet.
Die Werte, die wir auf diese Weise ermitteln, sind nicht die niedrigsten Temperaturen, bei denen iiberhaupt eine Sublimation moglich ist. Niedrigere Werte erhalt man unter vermindertem Druck,
wozu sich u. a. dic Mikrovakuumglocke von K o f 1 e r und D e r n b a c h (4) eignet, oder bei langdauernder Sublimation ( K e rn p f [51)
Nun ist aber die Beobachtung der Sublimation, wie erwahnt,
nur ein Nebenbefund bei der Schmelzpunkt-Mikrobestimmmung,
wobei wir uns auch aus anderen Griinden bemuhen, moglichst gut reproduzierbare Bedingungen anzuwenden. Das errrichen wir durch die oben geschilderte Art der Herstellung
und Bcobachtung der niikroskopischen Priiparate und insbesondere
Die Angaben iiber die Fliichtigkeit im Dcutschen .\rzncibuch
119
durch die angegebene Art des Temperaturanstiegs. Man kann auf
diese Weise die Versuchsbedingungen gleichmaaiger gestalten als
bei vielen anderen Sublimationseinrichtungen. Trotzdem sind die
,,Sublimationstemperaturcn" nicht als physikalische Konstanten zu
werten und konnen nicht etwa den Schmelzpunkten an die k i t e gestellt, werden. Wir geben sie dnher in unseren Tabellen auf 5 O zu 5"
gekurzt an und bctonen immer wieder, da13 die Werte nur unter
unseren Versuchsbedingungen gelten.
Durch die Untcrsuchung einer grofien Zahl von Substanzcn bisher ungefahr 600 - konnte ein MaRstab fur die Fluchtigkeit gewonnen werden. mit dern sich die einzelnen Substanzen vergleichen
lassen. Zu diesem Zwecke haben wir aus unseren Tabellen fur die
Schmelzpunktsbereiche von 20" zu 20° die durchschnittlichen Sublimationstemperaturen berechnet und in cin Diagramm eingetragen (1).
t
zlo
Fa
$.2UU
z3 780
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9
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3 740
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7m
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W
S&m%/zpunhte
-
Durchschnittliche Sublimationstemperatur.
Die Schmelzpunktstcriiperaturcii wurden auf der Abszisse, die Sublimationstemperaturen auf der Ordinate eingezeichnet. Die Resultierende ergibt .eine Gerade, deren Winkel mit der Abszisse kleiner
ist als 45O. Die Differcnz zwischen Schmelz- und Sublimationstempcratur laBt sich durch Eintragen der Diagonale in das Diagramm
leichter erkennen. Sic entspricht den Grenzfallen, bei denen vor dem
Schmelzen keine Sublimation zu beobachten ist. Aus dem Diagramm
ergibt sich, dal3 mit steigendem Schmclzpunkt der A(bstand zwischen
Schmelzpunkt und Sublimationstemperatur standig zunimmt.
Im Folgenden sin,d die Mikro-Schmelzpunkte und die Temperaturen des Sublimationsbeginns einiger offizineller Substanzen zusammengestellt. Durch Vergleich mit dem Diagramm ersieht man,
ob eine Substanz in ihrer Fluchtigkeit dem Durchschnitt entspricht
(Physostigminsalizylat. Py-rogallol), ob und wieviel sie 1eicht.er
(Kampfer, Koffein, Salizylsaure) oder schwcrcr (Novatophan, Are-
L . K o f l e r und H . D o s e r
120
kolinhydrolbromid. Vanillin) sublimierbar i s t als der jeweilige Durch-
schnitt.
Mikro-Fp
Substanz
OC
.
Sublimationnbq#m
'C
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Azctanilid
. .
. . .
Aspirin . . .
. . .
Benzoesaure
. . . . .
Verona1 .
. . . .
.
Gallussaure .
. . . .
Luainal
. . . . . ..
Atoph.an
. . . . .
Salizylsaure . . . . . .
Adalin . .
. . .
Alypinhydrochlorid . . .
Alypinnitrat . . . . . .
Anasthesin . . . . .
Arekolinhydrobromid . .
Bromural . . .
. . .
Kampfer .
. . .
Kckainhydrouhldrid
. .
Koffdn . . . . . . . .
Pyramidon . . . . . .
Istizin . . . . . . .
.
Dulzin . . . . . .
Guajakolkarbonat . . . .
Homatropinhydrobromid .
Jodoform
. . . . . .
Laktophenin . . . .
.
Menthol . . . . . . .
N'ovatoDhan . . . . . .
Trional'
. . . .
Momh~imhvdrochiorid . .
Nap'hthalfn . . . . . .
.
&N6phthol .
.
Novokainhydrochlo*rid
.
Novokainnitrat . .
.
Papaverinhydrochlonid
Pellidol
.
Phenazetin . . . .
Phenolphthalein . . .
.
Antipyrin . . . . . . .
Salipyrin . . . . . . .
Salol . . . . . . . . .
Physostigrniasalizylat . . .
Pilokarpinhydrochlorid . .
Pyrogallol . . . . . . .
Santonin . . . . . . .
Sulfonal . . . . . .
I'erpinhydrat
Theophyllin . . . . . .
Thymol . . . .
.
Tropakohinhvdrochlorid .
Ur et han . . . . . . . .
Vanillin . . . . . . . .
. . . .
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115
130-136
122.5
190
258-265
174.5
213
157
120
172
163.5
90.5
177
148-150
174-176
189-191
236.5
108
194
173
89
215-217
123
118
42
59
76
285-300
81
122
156
107103
215-220
71.5
135
260-263
111.5
92
42.5
179
200
133.5
174
126.5
106.5
272
50
285-288
48
81.5
60
100
60
100
210
135
165
65
70
125
140
75
165
105
25
155
95
80
120
135
80
195
70
110
35
nicht vor Fp .
65
210
45
90
135
nicht vor Fp .
160
nicht vor Fp.
100
121
Die Angaben uber die Fliichtigkeit im Deutschen Arzneibuch
Die Angaben des Deutschen Arzneibuches und des Erganzungsbuches uber die Fluchtigkeit einzelner Arzneimittel haben infolgc
ihrer Ungenauigkeit wenig Zweck. Es ist daher zu uberlegen, ob sie
ganz entfallen oder anders gefant werden sollten. Ein gewisser Wert
ist der Kenntnis der Fluchtigkeit nicht abzusprechen, weil sie zur
Kennzeichnung der Substanzen, zum Nachweis, zu ihrer Trennung
und unter Umstanden zur Beurteilung ihrer Reinheit dienen kann.
Fur alle diese Zwecke sind die Angaben uber die Fluchtigkeit nur
dann brauchbar, wenn sie miteinander vergleichbar sind, untd das setzt
die Priifung unter den gleichen Versuchsbedingungen voraus. Hierfur
stehen die verschiedensten Verwuchsanordnungen zur Verfugung, u. a.
die oben beschriebene Prufung #auf dem Heizmikroskop. Vor den
anderen Methoden hat unser Verfahren den Vorteil, da8 man nicht
eigens auf die Fluchtigkeit prufen mu& sondern daR sich die Fluchtjgkeit als Nebenbefund bei der Schmelzpunkt-Mikrobestimmung ergibt. Wenn man die Schmelzpunkt-Mikromethode ins Arzneibuch
einfuhrt, konnten bei den Substanzen, wo es von Interesse ist, die
oben angefuhrten Temperaturen fur den Sublimationsbeginn angegeben werden. Dadurch ware die Fluchtigkeit am besten vergleichbar.
Andernfalls konnte man auf Grund unserer Werte die Fluchtigkeit
durch irgendwelche Abstufungen zum Ausdruck bringen, indem man
z. B. von sehr leichter, leichter, mittlerer (Durchschnittswert),
schwerer oder sehr schwerer Sublimierbarkeit spricht.
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
L i t e r a t u r.
L. K o f 1 e r und H. D o s e r , Die Chemie 55, 13 (1942).
A. M a y r h o f e r , Mikrochemie der Arzneimittel und Gifte, 1923 u. 1928.
L. K o f 1 e r , Arch. Pharmaz.' Ber. Dtsch. Phamaz. Ges. 278, 350 (1940).
L. K o f 1 e r und W. D e r n b a c h , Arch. Pharmaz. Ber. Dtsch. Pharmaz.
Ges. 9, 345 (1931).
R. K e m p f , Z. analyt. Chem. 62, 284 (1923); in Methoden der organischen
Chemie, herausgegeben von Houben, S. 699. 1925.
Biicherschau.
Die Methoden der Fermentforschung. Herausgegeben von Prof. Dr.
E. B a m a n n und PTof. Dr. K. My r b a c k. Lieferung VI-X.
Georg
Thieme, Leipzig, 1941. Geh. VI. 33.60 RM., VII. 41.60 RM., VIII. 46 RM.,
TX. 27.30 RM., X. 8 RM. Gesamtpreis des Werkes 409 RM., in vier Ganzleinenbande geb. 421 RM. (Zu den broschierten Lieferungen sind vier Einbanddecken B 1.50 RM. heferbar.) - Berichterstatter: G. S i e w e r t , Berlin.
Lieferung VI-VIII setzen die Einzeldarstellung der Methadik der Fermente fort (vgl. die Besprechung der friiheren Lieferungen in diesel Zeitschrift). D a b d erfiihrt u. a. die Untersuchung der Assimilationsvongiinge
eim ausfiihrliche Behandlung. Zum SchluD wird die Bearbeitung der Fermentmodelle kurz gestreift.
Der dritte Hauptteil behandelt hd5e Enzyme in dtx Industme mit besonderer Beriicksichtigung der in der Technik bevorzugten Methoden. Dabei
sind auch die pharmazeutisch wichtigen Fermente besonders behandelt und
Archiv und Berichte 1942
9
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