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Die Bestimmung der Lobelia-Alkaloide.

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41
Spektrographische Untersuchungen iiber Mutterkorn
versagen oder nur mit grofien Schwierigkeiten durchfuhrbar sind, wie
es bei Mutterkornpraparaten bisher der Fall war.
Fur die Apotheke kommt die vorgeschlagene Methodc nicht in
Frage. Es kann hier nur der auch von anderer Seite gemachte Vors
schlag wiederholt werden, bei Mutterkorn ahnlich wie bei Digitalis$
blattern nur standardisierte Ware handeln und verwenden zu lassen
und den Apotheker zu verpflichten, wie es ja heute schon geschieht,
Mutterkorndroge nicht langer als ein Jahr nach Einkauf fur arzneis
liche Zwecke zu verwenden; wenigstens solange als unsere bisherigen
Anschauungen uber die geringe Haltbarkeit auch von gut gelagertem
Mutterkorn keine Anderungen erfahren mussen.
436. W. Peyer und
F. Gstirner:
Die Bestimmung der LobeliasAlkaloide.
(Aus der wissenschaftlichen Abteilung der Firma C a e s a r & L o r e t z und
dem Institut fur Pharmazie und Nahrungsmittelchemie der Universitiit
I-Ialle a. d. S.)
Eingegangcn am 27. Oktober 1931.
Die starke Nachfrage nach Herba Lobeliae, die wir selbst an5
bauten, und die grof3e Bedeutung des Lobelins in der Therapie (die
Firma B o e h r i n g e r S o h n , Ingelheim, hat eine uber 200 Seiten
starke Broschure uber das Lobelin und seine Verwendung herauss
gegeben) waren die Ursachen, sich mit der Lobelinbestimmung in
der Droge zu befassen.
Wenngleich die Droge selbst in der Rezeptur kaum erscheint die Herstellung eines Infuses oder Dekoktes ist unzulassig, weil das
Lobelin sich beim Erhitzen zersetzt -, so ist doch die Lobeliatinktur
offizinell. Es befremdet, d a8 das Arzneibuch wohl eine Hochstgabe
fur Herba und Tinctura Lobeliae vorschreibt, aber keine Alkaloids
bestimmung verlangt. Die Maximaldosis fur die Tinktur betragt 1 g,
fur di,e ColchikumSTinktur hingegen 2 g, und hier ist eine Alkaloids
bestimmung vorgeschriebcn. Dabei ist an die starke, schnelle, o f t
lebensrettende Wirkung der Lobclia zu denken.
In IFrage kommt also nur eine Tinktur mit Spiritus dilutus, oder
nach britischer Vorschrift mit Atherwcingeist bereitet.
Auch das Bestreben, cine stets gleichbleibende, wirkungsvolle
Tinktur herzustellcn und ihr einen Platz in Therapie und Rezeptur
zu sichern, war der Anlafi, kritisch einmal alle bekannten Methoden
der Lobelinbestimmung durchzuprufen und die beste herauszusuchen.
Uber die Alkaloidbestimmung in Herba Lobeliae und deren galenischen
Zubereitungen sind erst in letzter Zeit Arbeiten von L. D a v i d 1 ) und
M. M a s c r C 2) erschienen. Wie M a s c r B berichtet, hat L e s t r a 3) schon im
Jahre 1926 die Alkaloide in Herba Lobeliae nach der Methode bestimmt, wie sie
der Code franqais fur Nux vomica vorschreibt. M a s c r 6 priifte die Methode
-
1)
2)
8)
Pharmaz. Ztg. 25, 419 (1929).
Bull. Sciences pharmacol. 37, 209 bis 219. Chem. Ztrbl. 1930, 11, 277.
Bull. SOC.Pharmac., Bordeaux 33, 16 (1926)
Die Bestimmung der LobeliarAlkaloide
45
nach, glaubt aber, daR sie sich zur Alkaloidbestimmung fur Herba Lobeliae
nicht eignet.
I a. D a v i d extrahiert die Droge in Anlehnung an die Gewinnung des
Lobelins in der Technik mit 0.5%iger Essigsaure unter Erwarmen auf dem
Wasserbade, schuttclt die Alkaloide aus der sauren Losung unter Zusatz von
5:n:Natronlauge, Kochsalz und Kalziumhydroxyd mit Ather aus und wiegt
den Ruckstand nach dem Verdunsten des Athers.
I b. U m die Bestimmung in der Tinktur durchzufuhren, dampft D a v i d
dieselbe auf dem Wasserbade ein, nimmt den Kiickstand in 0.5%iger Essigs
saure auf und verfahrt weiter wie beim Kraut.
M a s c r d aut3ert zu dieser Methode zwei Bedenken:
1. Durch das Eindampfen der Tinktur auf dem Wasserbade und durch die
Mazeration der Droge mit 0.5%iger Essigsaure auf dem Wasserbade
wiirden die hitzeempfindlichen Lobeliaalkaloidc teilweise zerstort.
2. Die mit Ather extrahierten Alkaloide wiirden keiner Reinigung unterr
zogen, und dadurch konnten auch nichtalkaloidartige, atherlosliche Stoff e
mitbestimmt werden.
Da D a v i d auRerdem von nur 5 g Droge ausgeht, gelangt nur eine sehr
geringe Alkaloidmenge von 1.25 g Droge, das sind nur einige Milligramm,
zur Wagung. Dadurch ergeben bei Doppelbestimmungen schon geringfugige
Differenzen der gewogenen Alkaloidmenge gro8e Schwankungen im Prozentr
gehalt.
M a s c r 6 arbeitete auf einer ganz anderen Grundlage eine Methode zur
Alkaloidbestimmung in Extrakten und Injektionslosungen aus, wobei er die
Fallbarkeit der Alkaloide mit Siliziumwolframsaure benutzt. A u s Versuchen
mit reinstem Lobelin ergab sich, d a 8 die Lobeliaalkaloide in
salzsaurer
Losung durch eine 5%ige Siliziumwolframsaure bei Zimmertemperatur quantis
tativ gefallt werden.
Auf Grund dieser Versuche verlauft der Gang folgendermanen:
11. Extrakt oder Injektionsliisung werden in Alkohol gelost bzw. mit
Wasser gemischt, und nach Alkalisieren mit Ammoniak werden die Alkaloide
mit Xther ausgeschuttelt. Der nach dem Abdestillieren verbleibende Ruckstand
wird in nli Salzsaure aufgenommen und mit Siliziumwolframsaure versetzt.
Die entstehende Fiillung wird abfiltriert, verascht und das Gewicht der Asche
mit 0.414 multipliziert. (Empirisch gefundener Faktor.)
M a s c r d bestimmte die Alkaloide noch nach anderen Methoden und
verglich die Kesultate. So fuhrte er die Bestimmung nach A r t der Vorschrift
der franzosischen Pharmakopoe fur Extractum Belladonnae aus:
111. Die Injektionslosung wird nach Alkalisieren mit Natriumkarbonat
mit Ather ausgeschuttelt, die atherische Losung abermals mit einer bestimmten
Menge n/loo Schwefelsaure ausgeschuttelt und die uberschussige Saure mit
Natronlauge zuriicktitriert.
M a s c r 6 anderte die Methode noch auf zweierlei Weise:
1V. Die Alkaloide werden wie in I1 extrahiert, der Ather zuerst auf
dem Wasserbade abdestilliert. dann im Vakuum uber Schwefelsaure vers
dampft und der Ruckstand gewogen. Diese Methode entspricht derjenigen
von L. D a v i d.
V. Der in I V gewogene Ruckstand wird in 2 ccm 90%igem Alkohol ges
lost, mit 25 ccm
Schwefelsiiure versetzt und in Gegenwart von Methylrot
die uberschussige Saure mit nlloo Natronlauge zuriicktitriert.
Ein Ersetzen des Natriumkarbonates durch Ammoniak hatte keinen
EinfluD auf die Resultate.
Hierbei zeigte sich. daR die durch Fallung mit Siliziumwolframsiiure ges
fundenen Werte die niedrigsten sind. Da aher die Lobeliaalkaloide durch
Siliziumwolframsaure quantitativ gefallt werden. so mussen bei den ubrigen
Methoden - wie M a s c r B folgert - noch andere Basen und nichtalkaloid5
W. P e y e r und F. G s t i r n e r
46
artige Stoffe mitbestimmt werden. Er empfiehlt deshalb die von ihni aus:
gearbeitete Methode zur Alkaloidbestimmung in Extrakten und Injektions;
losungen.
VI. Im Kommentar des D.4B. VI ist auch fur Herba Lobeliae eine
Alknloidbestimniung angegeben, die nuf demselben Prinzip beruht wie die
Bestimmung 1V und die Hyoszyaminbestimmung in Folia Belladonnae d e s
DAB. VI.
Bei dieser Gelegenheit sei auf einen Druckfehler im Kommentar him
gewiesen, der in den Druckfehlerberichtigungen nicht erwahnt ist. Im I. Band,
S.763, erste Zeile von oben. muR es 5 ccm und nicht 10 ccm
Salzsaure
he i R e n .
Uei dieser Vorschrift ist zu bemangeln, daD das Ammoniak aus der athe5
rischen Losung durch 2 Minuten wahrendes Einblssen von Luft entfernt
wcrden soll. Line restlose Entfernung ist auf diese Weise jedoch nicht mogs
lich. und die Reste von Ammoniak stiircn die Titration und tauschen vie1 zu
hohe Werte vor.
Auf die eleiche Ursache elauben wir die zu hohen Werte bei den azidi:
mctrischen Mithoden, wie sie "M a s c r i: ausfiihrte. zuriickzufiihren. Auf Kcste
von Ammoniak in dcr iitherischen Liisung, die unwahrscheinlich hohe Werte
ergeben, hat auch B o e h m 4 ) in seiner Arbeit iiber die Hyoszyaminbestims
mung in Folia Belladonnae nach DAB. V I hingewiesen. Er empfiehlt ein voll~
kommenes hbdestillieren des Athers und nicht nur zwei Drittel desselben.
wie es das Arzneibuch vorschreibt, um SO das Ammoniak restlos zu entfernen.
VII. Wir bestimmten auch die Alkaloide in Herba Lobeliae genau nach
der Vorschrift des DAB.VI fur Folia Belladonnae mit der Abanderung von
B o e h m. Aber auch hier erhielten wir ebcnfalls noch unwahrscheinliche
Werte uber 1%.
F r o m m e hat in den Jahresberichten von C a e s a r & L o r e t z 1924,
S. 269, eine Methode fur Folia Belladonnae angegeben, die diesen Ammoniak.
fehler vollkommen ausschlieI3t. Er extrahiert wie iiblich die Alkaloide mit
Ather und schuttelt die atherische Losung mit verdiinnter (1 -k 99) Salzsaure
aus, alkalisiert die saure Liisung schwach mit Ammoniak und schuttelt dann
wieder die Alkaloide mit Chloroform aus. Durch ein Alkalisieren der sauren
Losun mit Ammoniak gerade nur bis zur eben alkalischen Reaktion wird
ein U f erschul3 desselben vermieden, der spater bei der azidimetrischen Be$
stimrnung eine zu groBe Mcnge Alkaloidc vortauschen k6nnte.
In Anlehnung an F r o m m e verfuhren wir folgendermaRen:
VIII. 10 g Droge wurden mit 100 g Ather und 7 g Ammoniak
einc halbe Stunde lang geschuttelt und 70 g atherische Fliissigkeit mit
15, 10, 10 ccm Salzsaurc (1 Teil 25%ige Salzsaure und 99 Teile Wasser)
ausgeschuttelt. Die saure Losung wird mit Ammoniak alkalisiert
(etwa 10 Tropfen notig), dann vierrnal mit je 25 ccm Ather auss
geschuttelt, der Ather uber trockenes Natriumsulfat filtriert, dann
abdestilliert, der Ruckstand in Alkohol und Wasser gelost und mit
4 1 0 Salzsaure titriert. 1 ccm ~ , ' I oSalzsaure entspricht 0.0337 Alkaloide,
berechnet auf Lobelin. Wir fanden:
7
7
7
7
g
g
g
g
Droge:
Droge:
Droge:
Droge:
0.68
0.70
0.68
0.72
ccm
ccm
ccm
ccm
nllo
.Ilo
n/lo
n/lo
HCl,
HCI,
HCI.
HCI,
0.02292 g
0.02360 g
0.02292 g
0.02427 g
Alkaloide
Alkaloide
Alkaloide
Alkaloide
(0.327%).
(0.337%).
(0.327%).
(0.346%).
Zur Kontrolle extrahierten wir die Droge mit 200 g Ather, schiitr
telten 2 Stunden in der Schuttelmaschine, schiittelten fiinfmal mit
-
4)
Apoth.iZtg. 50, 793 (1931).
Die Bestimmung der LobeliasAlkaloide
47
+
Salzsaure (1 99),auch mit 3%iger Salzsaure, und funfmal mit Ather
aus und crhielten irnmer dieselben Resultate (0.32 bis 0.34%). Ebenso
waren die Ergebnisse, wenn wir den Atherruckstand in wenig Alkohol
losten und mit nlio Salzsaure versetzten. Auch wenn wir den Ather
auf cinige Kubikzentimeter abdestillierten, nllo HC1 hinzufugtcn und
dann erst den Ather mit dem Handgeblase ganzlich entfernten (um
ein vollkommcnes Eindampfen zur Trockenc zu vermeiden) und die
uberschussige Salzsaure mit nllo Kalilauge zuriicktitrierten, erhielten
wir immcr dieselben Werte.
Zum Vergleich bestimmten wir noch die extrahierten Alkaloide
nicht durch Titration, sondern folgcndermaaen durch Fallung mit
Siliziumwolframsaure nach M a s c r C.
IX. Die Methode VII wird bis zum Abdestilliercn des Athers
durchgefuhrt und dann der Ruckstand nicht in Alkohol, sondern in
25 ccm nIl Salzsaurc gelost. Die Losung wird filtriert und 20 ccm des
Filtrates rnit 10 ccm 5%iger Siliziurnwolframsaure versetzt. Nach zwolfs
stundigem Stehen wird der Niederschlag in einem aschefreien Filter
von 9 cm Durchmesser gesammelt und mit nII Salzsaure so lange ges
waschcn, bis das Filtrat mit einer 1%igen Losung von Chininum hydro:
chlorium k'eine Triibung mehr gibt. Dann wird das Filter mit Inhalt
bei loo0 getrocknet und in eincm Porzellantiegel verascht und ges
wogen.
Das Gewicht X 0.414 gibt die Menge Alkaloide in 5.6 g Droge an.
5.6 g Droge: 0.0480 g Asche, 0.01987 g Alkaloide (0.354%).
5.6 g Droge: 0.0448 g Asche. 0.01854 g Alkaloide (0.331%).
Auch auf folgende kurzere Weise erhielten wir dieselben Wertc:
X. Der Auszug der Droge rnit Ather und Ammoniak wird gleich
mit 15.10,lO ccm nil Salzsaure ausgeschuttelt und filtriert. Das etwas
gelblichc Filtrat wird mit 10 ccm 5 %iger Siliziumwolframsaurc ver:
setzt und die Fallung wie in IX weiter behandelt.
7 g Droge: 0.0583 g Asche, 0.02413 g Ather (0.344%).
7 g Droge: 0.0592 g Asche, 0.02450 g Ather (0.350%).
Man sieht, dafi die Resultate von VIII, IX und X ubereinstimmen.
Diesc Ubereinstimmung der auf verschiedene Methoden und vers
schiedene Berechnungsweise erhaltenen Zahlen beweist die Richtigs
keit beider Bestimmungsarten. Ein g r o k r Vorteil der azidis
metrischen Methode (VIII) gegenuber der Fallung rnit Siliziums
wolframsaure (IX) ist die Einfachheit derselben. Nach ihr kann
eine Doppelbestirnmung leicht in vier Stunden ausgefuhrt werden,
wahrend die Fallung der Siliziumwolfrarnsaure allein schon zwolf
Stunden stehen mufi und nachher noch ein langwieriges Auswaschen
erfordert.
Schliealich anderte einer von uns (G.) die MethodeVIII noch
auf folgende Weise urn, die noch kurzer und einfacher ist und dies
selben Resultate liefert. Diese Methode mijchten wir als endgultig
empfehlen.
XI. 10 g grob gepulverte Droge werden in einer 200rccmsArzneis
flasche mit 100 g Ather und 7 g Ammoniak versetzt und bei halbs
stundiger Mazeration oft und kraftig geschuttelt. Dann wird der
Ather mit einem mit einer Glasplatte zu bedeckenden Trichter von
48
Die Bestimmung der Lobe1ia:Alkaloide
etwa 9 cm Durchmesser durch Watte in eine 150rccmrFlasche filtriert.
Durch Aufgiefien von einigen Kubikzentimetern Wasser auf den Brei
im Trichter verdrangt man den Ather. Von 70 g atherischer Fliissig
keit (= 7 g Droge) wird der Ather in einem 250~ccmrKolbenvolls
kommen abdestilliert und der Kolben nach dem Erkalten gewogen.
Dann lost man den Ruckstand in 10 ccm Ather, fugt 30 ccm Salzs
saure (1 Teil 25 %igeSalzsaure 99 Teile Wasser) hinzu, schwenkt den
K,olben einige Male kraftig um und vertreibt den Ather auf dem
Wasserbade. Nach dem Erkalten erganzt man das Gewicht der
Flussigkeit auf 35 g mit Salzsaure (1 -I- 99) und filtriert durch ein
Faltenfilter (0 = 10 ccm). 30 g Filtrat (= 6 g Droge) werden mit
10%igem Ammoniak schwach alkalisiert und dreimal mit je 25 ccm
Ather je 2 Minuten lang ausgeschuttelt und die atherische Flussigkeit
filtriert.
durch ein glattes Filter (0 = 7 cm) in einen 20U~ccm~Kolben
Dann destilliert man den Ather auf dem Wasserbade ab, lost den
Ruckstand in 10 ccm Alkohol, fugt 25 ccm Wasser und 3 Tropfen
Methylrotlosung hinzu und titriert mit n/io Salzsaure bis zum Farbenr
umschlag. 1 ccm nllo Salzsaure entspricht 0.03372 g Alkaloide, ber
rechnet auf Lobelin.
Berechnung : Anzahl verbrauchter Kubikzentimeter ~ / I O Salzs
ssure X 0.562 gibt den Prozentgehalt Alkaloide an, berechnet auf
Lobelin. Wir fanden:
+
6 g Droge: 0.61 ccm n/io HC1 (0.342%).
6 g Droge: 0.61 ccm nlio HCI (0.342%).
Von den 11 besprochenen Methoden eignet sich demnach die
unter XI aufgefuhrte am besten zur Alkaloidbestimmung in Herba
Lobeliae inflatae.
Die Alkaloide in T i n c t u r a L o b e 1 i a e konnen auf folgende
Weise bestimmt werden:
50 g Tinktur werden in einem 300sccmrDestillierkolben im
Vakuum bei 30 bis N o auf einige Kubikzentimeter eingeengt. Der
Ruckstand wird in 10 ccm Salzsaure (1 Teil 25%ige HC1-I-99 Teile
Wasser) aufgenommen und durch ein glattes Filter von 7 cm 0 in
einen Scheidetrichter filtriert. Der Kolben und das Filter wird noch
dreimal mit je 5 ccm Salzsaure (1 99) ausgewaschen. Die vereinigten
salzsauren Losungen werden mit 10%igem Ammoniak schwach alkalis
siert (etwa 10 Tropfen) und dreimal mit je 25 ccm Ather zwei Minuten
lang ausgeschuttelt. Die atherische Losung wird durch ein Filter von
7 cm 0 in einem Erlenmeyerkolben filtriert und der Ather vorsichtig
abdestilliert. Der Ruckstand wird in 10 ccm Alkohol gelost, mit
3 Tropfen Methylrot und 25 ccm Wasser versetzt und mit n / t ~Salzs
saure titriert. 1 ccm n/lo Salzsaure entspricht 0.03372 g Alkaloiden, be5
rechnet auf Lobelin.
Berechnung: Anzahl verbrauchter Kubikzentimeter n110 Salzr
saure X 0.0674 = Prozentgehalt Alkaloide, berechnet auf Lobelin.
+
50 g Tinktur: 0.40 ccm
nllo
HC1, 0.01348 g Alkaloide (0.027%).
Das Einengen der Tinktur im Vakuum ist wegen der Iiitzes
empfindlichkeit der Lobeliaalkaloide erforderlich. Beim Eindampfen
auf dem Wasserbade werden die Alknloide teilweise zerstort.
50 g Tinktur: 0.30 ccm nnll0 HCl, 0.01011 g Alkaloide (0.020%).
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