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Die Bestimmung von Morphin in wsserigen Lsungen.

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Die Bestimmung von Morphin in wasserigen Losungen
673
prOxybenzoesaureester in der Zahnheilkunde stellte K n e i d i n g e rzs)
fest; die Ester bewahrten sich in der Behandlung von Eiterungen der
Wurzelkanale oder Wurzelhautentzundungen. K n e i d i n g e r sieht
in diesen Estern hochwertige Dauerdesinfizientien fur dic Zahnheil:
kunde, die sich von den bisher meist benutzten Stoffen sehr vorteil:
haft dadurch unterscheiden, dal3 sie nicht riechen, kaum schmeckeii
und nicht farben. Gunstig ist in dcr Zahnheilkunde die Reizlosigkeit
dcr Estcr, die bisher benutzten organischen Desinfizientien uben oft
recht erhebliche Reizwirkungen aus, was schon P. W o 1f f *9 be5
mangelte. K n e i d i n g e r schlagt auch die Anwendung der Ester
in Form von Mundwassern vor.
M. H.! Einleitend habe ich gezeigt, dal3 Studien uber die Beziehung
der chcmischen Konstitution von Stoff en und ihrem Konservierungs:
vermogen nur bei Gegenwart von Nahrmedium ausgefuhrt werden
konnen, wenn sie zu praktisch tatsachlich verwertbaren Ergebnissen
fuhren sollen und da8 Studien uber die Beziehung der chemischen
Konstitution von Stoffen und ihrer DesinfektionswiTkung meist bei
Abwesenheit von Nahrmedium ausgefuhrt wcrden. Dennoch haben
auch meine ursprunglich ausschliel3lich auf das Konservierungsz
vermogen chemischer Stoffe beschrankten Studien nunmehr zu Sub:
stanzen gefuhrt, denen eine bakterizide Wirkung in einem Grade
zukommt, der sie nicht nur zur Sterilhaltung, sondern auch zur Steris
lisation und Desinfektion brauchbar macht. Ubrigens sind fur die
praktische Desinfektion in vielen Fallen gleichfalls nur Beobachtungen
im Nahrmedium maRgebend, wenn namlich die Abtotung der Mikro:
organismen bei Gegenwart von Stoffen erfolgen SOU, welche in gleicher
Weise wie die Bestandteile des Nahrmediums dic bakterizide Sub:
stanz binden und so ihre Wirkung vom Mikroorganismus ablenken
k on nen .
z3)
")
Zahnarztl. Rundschau 39, 1008 (1930).
Zahniirztl. Rundschau 31, Nr. 25/26 (1922).
382. H. BaggesgaardrRasmussen und Svend Aage Schou :
Die Bestimmung von Morphin in wiisserigen Liisungen.
(Mitteilung aus der Pharmazeutischen Hochschule zu Kopenhagen,
Abt. fur organ. Chemie.)
Eingegangen am 18. Oktober 1930.
Eine einfache und schnelle Methode zur Bestimmung von Mor:
phin in wasserigen Losungen fehlte bisher. Man kann zwar, wie
C h r. S c h o u s e n I) vorgeschlagen hat, das Morphin aus der wasse:
rigen Losung durch Zusatz eines Puffers ausfallen, der dcr Flussigs
keit gerade die Reaktion vermittelt, bei welcher es die geringste Lose
-~
1)
Farmacevtisk Tidende, 34, 346, 361 (1924).
674 H. B a g g e s g a a r d s R a s m u s s e n u. S v e n d A a g e S c h o u
lichkeit hat, und das ausgefallte Morphin nach Auswaschen titrieren.
Wenn man auch noch auf Loslichkeit des Morphins in der Fiillungss
flussigkeit korrigiert, erhalt man gute Resultate; die Ausfallung
dauert aber wegen der Neigung des Morphins ubersattigte Losungen
zu bilden lange Zeit - 24 Stunden oder noch mehr.
Eine Analysenmethode auf Isolation des Morphins, auf Auss
schuttelung beruhend, hat keine allgemeine Anwendung gefunden,
weil Morphin in den meisten in Betracht kommenden Losungsmitteln
schwer loslich ist. In dem fur die meisten Alkaloide ausgezeichneten
Losungsmittel Chloroform ist Morphin relativ schwer loslich, ebenso
in Athylazetat und noch schwerer in Ather und BenzoP).
J. G a d a m e r schlagt wiederholtes Ausschiitteln mit heiBem
Chloroform vor und macht noch darauf aufmerksam, daB das Auss
schiitteln schnell vorgenommen werden mu& urn ein Auskristallir
sieren des Morphins aus der schwach basischen Losung zu vermeiden,
denn das kristallinische Morphin laBt sich viel schwieriger auflosen,
was wir auch erfahren haben. Fur die toxikologische Analyse ist
ferner der Gebrauch von Athylazetat4), IsobutylalkohoP) oder
Athere) vorgeschlagen worden. S c h a e f f e r T , weist darauf hin,
da8 Morphin in Methylalkohol besonders leicht loslich ist (etwa 1
bis 15); er hat Gemische von Chloroform und Methylalkohol vers
sucht, aber so gut wie aller Methylalkohol ist in der wiisserigen
Schicht zuruckgeblieben, eine Erfahrung, die wir vollig bestatigen
konnen. Ein Versuch, den Methylalkohol durch Sattigung der wasses
rigen Losung mit Kaliumkarbonat auszusalzen, ergab auch keine
guten Resultate. ChloroformamylalkoholsMLchungen losen zwar
Morphin ausreichend, ihre Verwendung ist jedoch wegen des hohen
Siedepunktes des Amylalkohols nicht praktisch.
2)
L. R o s e n t h a 1 e r , Nachweis organ. Verbind., Stuttgart 1914.
S. 705, gibt an, daB ein Teil Morphin sich in 1525 Teilen Chloroform, in 527
Teilen Xthylazetat, in 1600 Teilen Benzol und in 7630 Teilen Xther lost,
welche Zahlen jedoch mit einiger Reservation zu nehmen sind.
Bezuglich der Loslichkeit in Chloroform gibt B e i 1s t e i n , 3. Aufl.,
3. Band, 1897, S. 896, an, da8 100 Teile Chloroform bei 9.4O 0.04 Teile Morphin
losen. E. S c h m i d t gibt im Ausfuhrl. Lehrbuch d. pharm. Chemie, 6. Aufl.,
Braunschweig 1923. S:, 1832, an: .,An offizinellem Chloroform fordert es uber
200 Teile zur Losung. S c h a e f f e r (1. c.) gibt die Loslichkeit 1 bis 2500 an.
E. W i n t e r s t e i n , Arch. exp. Pathol. Pharmakol., 62, 139 (1910) gibt an,
daR 100 ccm Chloroform bei 18O 0.052 g Morphin losen. Wir haben bei einem
einzelnen Versuch gefunden, da8 bei 18" 40 ccm (= 59.26 g) Chloroform
(Pharmakopoeware mit etwa 1% Xth lalkohol) so viel Morphin lost wie
0.0599 g wasserfreiem Morphin entsprich; oder 1,498 g per Liter. Die Loslichs
keit ist sicher in hohem Grade vom Alkoholgehalt des Chloroforms abhiingig.
Lehrbuch d. chem. Toxikologie, 11. Aufl., Gottingen 1924. 544.
E. M a r q u i s , Phnrm. Zeitschr. f. RuBland 35, 549 (1896).
C 1 o e t t a , bei Gadamer zitiert.
G. J o r g e n s e n , Ztschr. analyt. Chem. 49, 484 (1910).
Amer. Journ. Pharmac. 85, 439 (1913).
The Journal of Indust. and Enginer. Chem. 6, 931 (1914).
675
Die Bcstimmung von Morphin in wassenigen Losungen
J. W. M a r d e n und V. E l l i o t s ) haben ebenfalls versucht,
Morphin mittels Mischungen von Chloroform mit Methyls, Athyls
oder Amylalkohol auszuschutteln, ohne besonders gute Resultate
zu erhalten.
Wir fanden keine der bisher genannten Methoden fur den praks
tischen Gebrauch geeignet und auch nicht die Verwendung von
Chloroform mit IsobutylalkohoP). Wir machten deshalb eine Reihe
von Versuchen uber Ausschuttelung mit Gcmischen von Chloros
form und verschiedenen Alkoholen. Das Resultat war, dai3 wir bei
einer Mischung von drei Raumteilen Chloroform und ein Raumteil
Dimethylkarbinol (,,Isopropylalkohol") als einem wohlgeeigneten
Ausschuttelungsmittel fur Morphin stehen blieben.
Dimethylkarbinol hat keinen unangenehmen Geruch, ist billig
und hat einen relativ niedrigen Siedepunkt. der das Abdam fen des
Extraktionsmittels auch auf dem Wasserbade ermoglicht. ber die
Methode und ihre Verwendung fur wasserisge Morphinlosungen sol1
weiter unten berichtet werden.
B
D a s V e r s u c h s m a t e r i a 1.
Morphin. Die gewohnliche Handelsware ,,Morphinum purum'L
wurde in lufttrockenem Zustande angcwandt. Die Aquivalenzzahl des
Praparates wurde durch Losen in uberschussiger Menge nllo Salzs
saure und Titration des Saureiiberschusses mit nllo (0.05 Mol.) Borax
ermittelt; als Indikator wurde eine Mischung von Methylrot und
Methylenblau benutzt. Bei allen Titrationen wurden Mikroburetten,
in 0.02 ccm eingeteilt, verwendet.
Morphin
0.2025
0.2OOo
ccm
nlio
6.60
6.51
HCl
Aquivalenz
306.7
307.2
-
307.0
CI7HleNO3,H20. Ber.: Mol.&ew. 303.2.
Das Praparat hatte also einen etwas hoheren Wassergehalt als
den berechneten, was man auch im allgemeinen bei der Handelsware
findet.
Chloroform. Gewohnliche Pharmakopoeware.
Dimethylkarbinol. Praparat von Merck, Sdp. 81.5 bis 8 2 ,
D. 0.803.
Versuch.
Zunachst wurde die Loslichkeit des Mor hins im oben erwiihnten Ges
misch von 3 Raumteilen Chloroform und 1 iaumteil Dimethylkarbinol be$
stimmt. Das fein zerriebene Morphin wurde 48 Stunden im Thermostat bei
180 mit dem Losungsmittel geschuttelt. 10 ccm der filtrierten Losung wurden
zur Bestimmung des Morphins abgedampft, in nlio Salzsaure gelost und mit
nlio Borax zurucktitriert.
9)
(1912).
E. A n n e l e r , Arch. Pharm. u. Ber. Dtsch. Pharmaz. Ges. 250, 193
676 H. B a g g e s g a a r d ~ R a s m u s s e nu. S v e n d A a g e S c h o u
+
Loslichkeit von Morphin in 10 ccm Chloroform
Dimethylkarbinol
(3 Raumteile
1 Raumteil).
Wasserfreies Morphin
ccm .Ilo HCI
2.75.
0.0787
O.Oi84
2.74
Wasserfreies Morphin 7,855 g per Liter.
Fur die Ausschiittelungsversuche wurde eine Losung von 1.000 g Morphin
in 40 ccm nIio Salzsaure (berechnet 32.50 ccm), mit Wasser auf 100 ccm ver;
diinnt, angewandt. 20 ccm dieser Losung wurden gemischt mit
A. 5 ccm 4%iger Natriumbikarbonatlosung,
B. 5 ccm 4%iger Natriumkarbonatlosung (Na2C0, . 10H,O),
C. 5 ccm einer Mischung gleicher Teile A und B.
und danach viermal mit je 25 ccm des obengenannten Gemisches von Chloros
form und Dimethylkarbinol ausgeschiittelt. In jedem Auszug wurde das Mors
phin nach Abdampfen durch Titration wie beschrieben bestimmt. Die Resuls
tate sind in der untenstehenden Tabelle I aufgefiihrt.
+
Tabelle I. A.
20 ccm Morphinlosung
5 ccm 4%iger NaHCOs, mit 25 ccm Losungsmittel
(3 Raumteile CHCl,
1 Raumteil [CH,],CHOH) extrahiert.
+
I
I
Versuch 1
Extraktion
ccm n/lo HC1
erste
zweite
dritte
vierte
Total:
+
0.29
0.02
-
berechnet
6.48 6.51
1
Morphin
extrahiert
Versuch 2
Ol0
ccm
HC1
I
Morphin
extrahiert
O/o
4.22
1.94
0.29
0.02
6.47
0.3
I
'/lo
64.8
29.8
4.5
0.3
99.4
99-5
PH der wasserigen Losung nach der Ausschiittelung 8,2 (kolorimetrisch).
Tabelle I. B.
Wie A, aber bei Verwendung von Na,CO,
I
ccm n/lo HC1
erste
zweite
dritte
vierte
fiinfteTotal:
*) Das
I
Versuch 1
Ext raktion
I
Morphin
extrahiert
NaHCOJ.
Versuch 2
O/"
0.42
0.14
6.48
berechnet 6 51
. 10HIO statt
ccm
HC1
I elo
Morphin
extrahiert
0.46
99.6
0.06
6.49
99.7
iorphin war vor der Extraktion :eilweise auskristallisiert.
Die Bestimmung von Morphin in wasserigen Losungen
677
Tabelle I. C.
Wie A, aber bei Verwendung einer Mischung gleicher Teile von 4%igen
Losungen von NaHCO, und NapCOs. 1OH,O (PH 9.2).
I
Extraktion
erste
zweite
dritte
vierte
Total:
1
Versuch 1
ccm
n/lo
HC1
0.03
6.52
berechnet 6.51
11
'lo
Morphin
'loextrahiert
Morphin
I
1
Versuch 2
CCm n/lo
HCl
CCm
n/lo HCl
1I
Morphin
extrahiert
Morphin
Ol0
Ol0
0.03
100.2
6.50
99.8
Die geringste Loslichkeit des Morphins in Wasser liegt um PH 910) herum.
weshalb man - wie es die Tabelle auch bestiitigt - durch Anwendung von
Bikarbonat befriedigende Resultate erwarten darf. Der Zusatz eines Am.
moniakrAmmoniumsalzrPuffers, der bei der Analyse von Opium, das Kals
ziumsalze enthiilt, am zweckmafligsten ist, ist hier nicht erforderlich.
Das Ausschuttelun smittel scheidet sich von der wiisseri en Schicht
leicht und vollstandig a t , ohne zur Bildung von Emulsion oder hautchen zu
neigen.
Aus diesen Versuchen sieht man, daB das Morphin, praktisch
gesprochen, vollstandig durch vier Ausschuttelungen mit gleichen
Raumteilen Extraktionsmittel entfernt wird.
Die Analyse der Morphinlosungen wird nun in folgender Weise
ausgef uhrt :
Einer 0.1 bis 0.2 g Morphin entsprechenden Menge Morphins
losung, die jedoch 20 ccm nicht uberschreiten soll, wird in einem
Scheidetrichter so vie1 Extraktionsmittel (Chloroform drei Raums
teile, Dimethylkarbinol ein Raumteil) zugefugt, wie die Morphins
losung und die Natriumbikarbonatlosung zusammen ausmachen, darauf
werden 5 ccm 4%ige Natriumkarbonatlosung zugefugt und eine
Minute kraftig geschuttelt. Sobald die Flussigkeit - einige Sekunden
in Ruhe gelassen - sich in zwei klaren Schichten geteilt hat, laat
man die ChloroformsDimethylkarbinolschicht ablaufen. Die Trens
nung mu8 so schnell wie moglich vorgenommen werden, weil sonst
Morphin aus der ubersattigten Losung leicht auskristallisiert (s.
Versuch Tab. lB2). Es wird noch dreimal mit derselben Menge
Extraktionsmittel ausgeschuttelt und die gesammelten Auszuge wers
den durch ein kleines Filter filtriert (s. unten), das Filter wird mit
ein wenig Extraktionsmittel ausgewaschen, und der Auszug auf dem
Wasserbade eingetrocknet. Der Ruckstand wird in 10 ccm nIlo Salzs
saure, eventuell bei schwacher Warme gelost. Nach Abkuhlung setzt
10) S c h o u s e n (1. c.) berechnet PH 9.2 bis 9.4. K o 1 t h o f f , Pharm.
Weekbl. 62, 106, 107 (1925). findet PH 9.1. E d e r , Festschrift f. Alexander
Tschirch 1%, 399, findet ebenso 9.1.
Archiv und Berichte 1930
11
658 H. B a g g e s g a a r d $ R a s m u s s e n u. S v e n d A a g e S c h o u
man 15 ccm Wasser, zwei Tropfen Methylrotlosung") und ein
Tropfen Methylenblaulosung (1 bis 1OOO) zu und titriert den Saures
uberschufi mit n/to (0.50 Mol.) Borax, bis die Farbe ins Griine
iibergeht.
Wie aus den angefiihrten Versuchen hervorgeht, ergibt die
Methode gute und reproduzierbare Resultate, sie ist dazu bequem
und schnell auszufuhren; die Ausschuttelungen konnen sehr leicht
in weniger als 20 Minuten beendigt sein.
Die Anwendung der Methode zur Morphins
b e s t i m m u n g.
1. Wasserige Morphinhydrochloridlosungen.
In einer Losung von 10.00 g Morphinhydrochlorid in 300 ccm
Wasser wurde der Morphingehalt durch Ausfallen nach S c h o u s e n
(1. c.) bestimmt.
In 10 ccm wurde gefunden:
0.2229 g und 0.2209 g wasserfreies Morphin, entsprechend 0.2938 g
und 0.2912 g Morph. HCl.3H20.
Bei der Ausschiittelung wurden angewandt: 10 ccm Losung.
5 ccm Natriumbikarbonatlosung 4%ig und viermal 15 ccm Chloror
formdimethylkarbinolsMischung. Fiinf Bestimmungen ergaben:
Tabelle 11.
;O ccm Morphinhydrochloridlosung. 5 ccm 4%i er NaHC03, 15 ccm Extraks
tionsmittel. 4 Ausschutte!ungen.
Morphin
R
8.58
5
8.64
0.2442
0.2452
0.2446
0.2458
0.2463
Die Resultate lassen sich also gut reproduzieren, wenn die an5
gegebenen Mengen angewandt werden. Einige Versuche mit anderen
(galenischen) Morphinlosungen sollen hier mitgeteilt werden.
, , G u t t a e r o s e a e."
Das Praparat enthalt 2.000 g Morphin, entsprechend 1.857 g
wasserfreiem, in 100 ccm sowie 10% Kochenilletinktur (im ganzen
etwa 6 % Alkohol). Es wurde genau wie oben angegeben verfahren,
10 ccm des Praparates und 5 ccm Natriumbikarbonatlosung viermal
mit je 15 ccm Extrnktionsmittel ausgeschiittelt.
11)
0.2 g Methylrot, 14 ccm nllo NaHO in Wasser auf 1 Liter.
Die Bestimmung von Morphin in wasserigen Losungen
679
Tabelle 111.
Extraktion einer wiisserigen Losung, die 10% Tinctura Coccionellae enthalt.
Morphingehalt 0.1857 g in 10 ccm. 4 Ausschuttelungen.
Versuch
ccrn n/,,,HCI
Morphin
g
0.1905
0.1908
0.1908
0.1908
0.1909
1
2
3
4
5
6.68
6.69
6.69
6.69
6.70
Versuch
ccm nllo HC1
Morphin
6.66
0.1902
0.1916
0.1899
0.736
0.716
0.721
0.0379
1
2
3
0.542
0.542
Aus den Versuchsresultaten ergibt sich die Anwendbarkeit der
Methode bei relativ kleinen Morphinmengen.
)'1
Die in Danemark gewohnlich angewandte Losung enthalt 5 g Morl
phinhydrochlorid in 100 ccm und etwa 50% Glycerin.
44'
680
Die Bestimmung von Morphin in wassenigen Losungen
Die in den Tabellen 111, IV und V aufgefuhrten Resultate liegen
durchschnittlich um ungefahr 2% zu hoch. Der Grund konnte sein,
da8 kleine Mengen basischer Stoffe von der wasserigen in die
Dimethylkarbinolschicht ubergingen, entweder durch direktes Aufi
losen von Natriumbikarbonat oder durch Suspension kleiner Wasserr
tropfen. Blinde Versuche zeigten, da13 das Extraktionsmittel ganz
kleine Mengen basisch reagierender Stoffe von der wasserigen
Schicht aufnahm, jedoch nur soviel wie 0.03 ccm nlin Saure entspricht.
Da der Auszug nach der Abtrennung oft ein ganz wenig trube war,
lag es nahe anzunehmen, dal3 kleine Wassermengen darin emulgiert
waren, und da8 die Auszuge durch Filtration geklart werden
konnten; bei den fnuheren Versuchen wurden die Auszuge nicht
filtriert. Ein paar Versuche zeigten, daO dies sich machen lie& In
einer Morphinlosung wurden so gefunden:
0.1862 g und 0.1856 g Morphin.
Ber.: Morphin 0.1857.
Man sol1 also die Auszuge durch ein ganz kleines Filter filtrieren
und das Filter mit einigen Kubikzentimetern des Extraktionsmittels
auswaschen.
Bei der Bestimmung von Morphin in mehr verdiinnten Losungen
sollten dieselben vor der Ausschuttelung, wenn moglich, zu 10 bis
20 ccm konzentriert werden. Es laat sich zwar machen, das Mors
phin aus sehr verdunnten Losungen auszuschutteln, es fordert aber
groBe Mengen Extraktionsmittel. Beispielsweise kann angefiihrt werr
den, da8 50 ccm Morphinhydrochloridlosung 0.20% nach Zusatz von
5 ccm Natriumbikarbonatlosung viermal mit je 15 ccm Extraktionss
rnittel ausgeschuttelt wurde, wobei eine 0.0956 g Morphinhydros
chlorid entsprechende Menge Morphin gefunden wurde. Bei Verr
wendung von 4x25 ccm Extraktionsmittel wurden 0.0991, und bei
4x35 ccm 0.0999 gefunden. Bei Morphinsaften, die nur kleine Morr
phinmengen enthalten, haben wir keine guten Resultate erreicht, weil
der groBe Zuckergehalt bei der Ausschuttelung storend wirkt. Sonst
glauben wir die Methode als eine leichte und vie1 schnellere als die
anderen empfehlen zu durfen.
In Ausarbeitung ist die Anwendung des beigegebenen Prinzips
auf Mischungen von Opiumalkaloiden (Pantopon und dergleichen)
sowie auf Opium.
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