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Die Umsetzung von Emetin mit Formaldehyd 6. Mitt.Ipecacuanha-Alkaloide

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291.i63. Bd.
1958, Nr. u l i a
Die Umetzung von Emetin mit Formaldehyd
566
1705. H. Auterhoff und F. Moll*)
Die Umsetzung von Emetin mit Formaldehyd
6. Mitt. t Ipecacnanha-Alkaloidel)
Aus dem Pharmazcutisch-ChemkchenInstitut der Universitiit Tubingen
(Eingegangcn am 11. Juni 1958)
Bei Vcrsuchen zur Aufkliirung der Konstitution des 0-Methylpsychotrins stellten 23. Auterhoffund K . Merzl) fest, daB Salze des Emetins im Gegensatz zu denen
des 0-Methylpsychotrins in waBriger Losung mit Formrmldehyd reagieren. Einerseits ist dies ein weiteres Argument fiir die C=N-Bindung im O-Methylpsychotrin, andererseits interessiert die Reaktion aber als solche, denn bisher sind nm
Umsetzungen von Formaldchyd mit relativ' einfach gebauten sekundiiren Aminen
beschrieben worden.
Die eingehende Untersuchung der Reaktion hat nun gezeigt, da13 bei der Umsetzung von Emetin mit Formaldehyd prirnar N-Methylol-emetin (I) entsteht, das je nach den Versuchsbedingungen als solches gewonnen oder in Bisemetin o - m et h a n (11) ubergefiihrt werden kann.
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A b g e k i h t e Schreibweise:
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I k O C H 3
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.
I
N
\/\A/
I
I. RN-CHBOH
11. RN-CH,-NR
I.
L.Henry2) beschrieb 1894 erstmals N-Methylol-Verbindungen von Aminen.
Er setzte fltissige aliphatische und alicyclische Amine in wiiariger Losung mit
Formaldehyd urn und erhielt dabei bis a d zwei Ausnahmen - Derivate des
Mono- und des Di-benzyl-amins - olige Produkte. Neben der oligen Konsistenz
schrieb er den N-Methylol-aminen als allgemeine Eigenschaften zu, daS diese
nicht destillierbar und von stechendem Geruch seien.
T.B. Shward und W.E. Bradleys) zweifelten die Ergebnisse der Henrywhen
Arbeiten mit der Behauptung an, daB N-Methplol-amine in wiil3riger Losung
zwar existieren konnten, in wasserfieier Form aber nicht darstellbar seien.
K . Bodendorf und G. Koralmska~)gelang es durch Herstellung von Pikraten
und Hydrochloriden von N-Methylol-aminen die einheitliche Natur dieser Ver~*) Herrn Prof. Dr. K . Bodendorf zum 60. Geburtstag gewidmet.
l ) 5. Mitt.: H . Aecterhff u. K . Merz, Arch. Pharmas. Ber. dbch. pharmaz. Ges. 291/63, 326
(1958).
8,
8)
4)
L. Henry, Bull. Acad. Roy. Bolg. 28, 366 (1894).
T . D. Steward u. W . E . Bradley, J. Amer. chem. SOC.54, 4175 (1932).
K . Bodendorf u. Q. Koralewski, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Gee. 271143, 101
(1933).
37 *
556
A u t e r h o f f und &loll
Archiv der
-.
Pharmazie
bindungen zu beweisen. So stellten sie aus dem nach Henry gewonnenen N-Methy101-piperidin, das als solches unbestandig ist, erstmals ein bei trockencr Aufbewahrung langerc Zeit haltbares Hydrochlorid dar .
H . Boehnze und X . Kreulzkamp6) gaben eine Methode zur Darstellung von K-Methylol-piperidin in wasserfreiem Milieu an und beschrieben das Hydrobromid.
€I. Hellmunn und G . Opitze) arbeiteten die Vorschrift von H e w y zur Darstellung des N-Methylol-piperidins weiter aus.
Abweichend von den bisher mit Formaldehyd umgesetzten einfachen sekundaren Aminen handclt es sich bei der Emetinbase um einen festen Stoff, der seiner
Wasserunloslichkeit wegcn als Base in wiiBrigem Milieu mit Formaldehyd nicht
rationell zur Reaktion gebracht werden kann. A19 beste Methodc ergab sich die
Umsetzung in atherischer Losung bei leicht erhohter Temperatur und in Gegenwart von Kaliumkarbonat. Eine Umsetzung ist aber auch in athanolischer Losung bei Rnumtemperatur moglich ; dabei entsteht im Gegensatz xu entsprechenden Rpaktionen einfncher Amine wie Piperidin, das hicrbei N-Athoxymethylpiperidin Eildet'), K-Methylol-emetin in nichtveriithertcr Form. N-Methylol-emetin lal3t sich von seinem bhylather, der kein aktives Wasseretoffatom mehr
enthalt, bequem durch eine 2ereic.itznoff-Bestimmung unterschciden.
N-Me thylol-eme t i n ist zum Unterschied von N-Methylol-Derivaten einfacherer Aniine fest und recht bestandig. Der Schmelxpunkt ist rnit 1 1 G 1 1 9 "
gegeniiber dem des Enletins rnit 74" stark erhbht ; das Dihydrochloiid schmilzt
bei 214-21'7". N-Methylol-emetin spaltet beim Erwarmcn rnit 5%iger Schwefel-'
saure quantitativ Formaldehyd ab. Wir bestimmten diesen mit der Chromotropsaure-Methode und fiihrten die Reaktion nach der Vorschrift von H . Auteihoff
und 77. Lohmanii*) durch. Rci der Spaltung entsteht Emetin, das stets rnit 0-Methylpsychotrin verunreinigt ist. Der Gehalt an 0-Methylpsychotrin la fit sich
fluorometrisch bestimmens). Mit der Chromotropsaure-Methode kann das K-Methylol-emetin auch auf seinen Gehalt an freiem Formaldehyd gepriift werden,
denn es ist gegen etwa 65%igc Schwefelsaure unter den Bedingungen, wie sie bei
der Farbreaktion Verwendung finden, uberraschend stahil und spaltet keinen
Formaldehyd ab.
Die zwischendurch sich aufdriingende Vermutung, dal3 bei der Behandlung
mit konzentrierterer SPure eventuell eine Methylenbriicke zwischen dem N-Atom
1 und dem C-Atom 13 gebildet wiirde, bestatigte sich nicht. Bei der anschliel3enden Spaltung rnit verdunnter Saure entstehen auch a m dcm rnit konzentrierterer
Siiure vorbehandelten Produkt Formaldehyd, Emetin, 0-Methylpsychotrin und
nur wenig undefinierte Stoffe. Eine Verbindung mit einem neuen heterocyclischen
Ring diirfte nicht so leicht Pormaldehyd abspalten.
H . Eoehme u. N . Kreuzkamp, Marburger Sitzungsber. 76,3 (1953).
H . Hellmnunn u. G . Opitz, Chem. Brr. 89, 91 (1956).
') Ch. 171. M c l e o d u. N . C. Robimon, J. chem. SOC.(London) 1921, 1447.
*) H . Auterhoff u. V . Lohmnunn, Dtsch. Apotheker-Ztg. 97, !J04 (1967).
8 , H. Aocterhoff u. H . Dielz, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Gcs. 289/61, 422 (1956).
6,
6,
291./63. Bd.
1958, Nr. 11~32
Die Umsetzung von Emetin mil Formldehyd
557
Erhitzt man N-Methylol-emetin uber seinen Schmelxpunkt hinaus, so entsteht B i s - e m e t i n o - ' m e t h a n . Es laBt sich aber rationeller so darstellen, da13
man eine atherkche Losung von N-Methylol-emetin wiederholt mit Wasser wascht,
eine Methode, zu der wir kamen, als ein N-Methylol-emetin, das freien Formaldehyd cnthielt, durch Waschen gereinigt wurde. Wir deuten die Reaktion so, daB
N-Methylol-amin zu einenem kleinen Teil stets im Gleichgewicht mit freiem
Amin und Formaldehyd steht (l),drr Formaldehyd vom Wasser entzogen wird
und das gebildete Amin mit dem N-Methylol-amin reagiert (2) :
L: RliH + HCHO
+- HOH,C-NR -+ RN-CH,-NR
( 1 ) RK-CH,OH
( 2 ) RNH
-t H,O
Diese Reaktionen lassen sieh auch ubrr ein Carbeniumion analog Boehmel
Kreutzkamps) bzw. HelZmann/Opitz6)formulieren.
Bis-emdino-methan kann auch direkt aus 2 Molen Emetin und 1 Mol Formaldehyd in atherischer Losung dargestellt werden. Es ist eine reeht stabile kristrtlline Verbindung vom Schmelxpunkt 176°-1790. Formaldehyd kann unter den
gleichen Bedingungen wie beim N-Meth ylol-emetin quantitativ abgespalten werden.
Bwhreibung der Versuche
Schmelzpunkte wurden untcr dem Mikroskop auf dem Kofler-Heiztisch beatimmt.
Pa pier c hro matogr a p hie: Absteigende Methode, Schleicher & Schiill-Papier204313
Mgl, FlieBmittel: Partridge-Gemisch.
Xo 1e kularg ew i ch t s best immung en wurden nach der kryoskopischen Methode
mit Benzol als Iliisungsmittel durchgefiihrt.
Bestimmung des nach Spaltung vorhandenen Formaldehyds bei N-Methylol-emetin, Bis-emctino-methan und deren Hydrochloriden
10 bis 20 mg der zu untersuchenden Verbindung werden genau gewogen und in einem
100 ml-Rundkolbchen (NS 29) mit 40 cm-Liebigkiihler und aufgesetztem, mit Wasser
gefiilltem Waachaufsatz mit 20 ml 5%iger Schwefelsiiure 20 Min. zum Sieden erhitzt.
Man kiihlt in Eiswasser, gibt daa Waschwasser hinzu, spiilt Aufsatz und Kiihler rnit Wasser nach und fiillt rnit Wasser in einem MeBkolbcn auf 100 ml auf. 1 ml der Lasung wird
mit 1 ml 1,5%iger Chromotropsiiurelosung und 8 ml 81yoiger Schwefelseure versetzt,
die Mischung in einem Reagenzglas 20 Min. bei 80' gehalten, darauf im stromenden Wasser abgekiihlt und 10 Min. bei Raumtemperatur stehen gelaasen. Die Farbintensit&
wird in einem Lange-Kolorimeter mit Griinglasfiltern VG 9 unter Verwendung von Reagenzglaakuvetten gemessen und der Formaldehydgehalt an einer Eichkurve abgelesen.
Vgl. 8 ) .
Be s t immung des fr eien For maldeh yds bei N -Met h ylol-em etin, Bis -em etino methan und deren Hydrochloriden
0,5 bis 1,0 mg der zu untersuchenden Verbindung werden in einem Gemisch von 1 ml
Wasser, 1ml 1,50/,ige Chromotropsiiurelosung und 8 ml 8lo/,iger Schwefelsaure gelost.
Man halt 20 Min. bei 80° und fiihrt die Beatimmung weiter durch wie vorstehend beschrieben. - DaB es sich bei dieser Bestimmung um den freien Formaldehyd handelt, zeigt
dessen Auswaachbarkeit in der Ausgangssubstanz bis hinab zu einem Gehalt von etwa
0,3% HCHO.
558
AFchiv deer
Pharmazie
Auterhoff u7Ld M o l l
N- Met h ylol - e m e t i n
a) D a r s t e l l u n g i n i i t h e r i s c h e r L o s u n g
0,908 g frisch bereitete Emetinbaae wurden in 25 ml absolutem, peroxydfreiem Ather
gelost, 0,20 ml 35y0$e Formaldehydlosung und 1g frisch gegliihtes Kaliumkarbonat
zugegeben und die Muchung 30Min. bei 3 7 4 ' Wasserbadtemperatur gekocht. Nach
dem Erkalten wurde erneut etwa 1g Kaliumkarbonat zugegeben, filtriert und der Ather
im Vakuum abdestilliert. Den Riickstand loste man 2mal in je 25ml Ather, destillierte
den Ather jeweils vorsichtig ab und trocknete den Ruckstand bei 3 7 4 0 " im Vakuum.
Ausbeute: 0,961 g; Smp. 114-119°;
Rf-Wed: 0,61 (zum Vergleich: Emetin - 0,M);
[a3Ao0 - 17' (c=2; Chloroform).
Formaldehyd nach Spaltung :
Freier Formaldehyd:
Gebundener Formaldehyd:
Ber. 5,87y0
Ber. 610.66
C,,H,,O,N,
M. G.
Ber. C 70,60
H 8,27
Gef. ,,70,63
,, 828
Gef.
Gef.
Gef.
Gef.
6,94y0
1,16y0
6,79%
466
N 5,48
,, 6.68
Die nach Abspaltung des Formaldehyds gewonnene Base hatte Smp. und Rf-Wert
des Emetins ; Gehalt an 0-Methylpsychotrin: O,lyo.
b) D a r s t c l l u n g i n t i t h a n o l i s c h e r L o s u n g
0,293 g frisch bereite Emetinbase wurden durch 0.6 ml absolutes Athanol verfliissigt
und 0,016 g Calciumhydroxyd sowie 0,M g 35yoige Formaldehydlosung zugegeben. Die
Miechung wurde 8 Std. bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Umschutteln stehen
gelassen. Dann wurde mit Ather und &.isoh gegliihtem Kaliumkarbonat versetat. Daa
Filtrat wurde bei 36" im Vakuum xur T r o c h e gebracht, der Ruckstand rtnschlieBend
noch 3mal in Ather aufgenommen und jeweils im Vakuum vom Ather befreit. SchlieBlich wurde 1 Std. bei 36" im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0,296 g; Smp. l l P 1 2 2 ' ;
Rf-Wert: 0,61 (zum Vergleich: Emetin-
Formaldehyd nach Spaltung :
Freier Formaldehyd :
Gebundener Formaldehyd :
Ber. 6,87%
Aktiver Wasserstoff nach Zerewitinoff: Ber. 0,19Yo
0,s).
Gef. 6,90y0
Gef. 1,01yo
Gef. 5.89%
Gef. 0.15%
N - M e t h y l o l - e m e t i n - d i h ydroohlorid
0,213g N-Methylol-emetin wurdcn in 10.ml absolutem Ather geliist und mit einer
b u n g von Chlorwasserstoff in absolutem Ather bis zw..sauren Reaktion versetet. Der
Niederschlag wurde abgetrennt und 3mal mit je 10 ml Ather gewaachen.
Ausbeute: 0,242g; Smp. 214-217'.
Formaldehyd nach Spaltung:
Freier Formaldehyd:
Gebundener Formaldehyd :
C,,H,,O,N, * 2 HCl Chloridgehalt:
Ber. 6,14y0
Ber. 12,16%
Gef.
Gef.
Gef.
Gef.
4,60y0
0,o
4,6
%
ll,6y0
Die nach Abspaltung des Formaldehyda gewonnone Baae enthielt 0,8% 0-Methylpsychotrin.
Zersetzung v o n N-Methylol-emetin beim E r h i t z e n
Erhitat man N-Methylol-emetin auf dem Kofler-Heiztisch uber den Smp. hinaus, im
bilden sich ab etwa 160" Krietalle von rechteckigem UmriB, die bei 179-181'
schmelzen.
291./63. Bd.
19x3. Nr. ll.12
669
Die Umsetzung von Emetin mit Fonnaldehyd
Z e r s e t z u n g von N-Methylol-emetin in Gegenwart v o n W a s s e r u n d A t h e r
1,390 g N-Methylol-emetin wurden in 20 ml Ather gelost und die citherische Losung
10-1
rnit insgesamt 76ml Wasaer auageachiittelt. Nach Trocknen der Atherphase mit
Natriumsulfat wurde daa Liisungsmittel bei 66' Waaaerbadtemperatur abdestilliert. Bereita wtihrend dea Einengens der Lijsung kristallisierte ein Teil der Substanz aus. Der
Riickstand m d e in einen iitherlaslichen und iitherunloslichen Teil getrennt.
a) A t h e r l t i s l i c h e r A n t e i l
Ausbeute: 0,749 g; Smp. 119-121'.
Gef. 6,76y0
Formaldehyd nach Spaltung :
Freier Formaldehyd:
Gef. 0,33y0
Gebundener Formaldehyd: Ber. (fib N-Methylol-emetin) 5,87%
Clef. 5,42%
b) h i t h e r u n l o s l i c h e r A n t e i l
Ausbeute: 0,321 g; Smp. 178'.
Gef. 3,73y0
Formaldehyd nach Spaltung :
Freier Formaldehyd:
Gef. 0,O
Gebundener Formaldehyd: Ber. (ftir Bis-emetino-methan) 3,08y0
Gef. 3,7%
c) F o r m a l d e h y d i m W a s c h w a s s e r
Gef. 14,6 mg, dm sind etwa 4 mg mehr als berechnet; die Differenz ist auf den freien
Formaldehyd der Ausgmgssubstanz zuruckzufuhren.
Bis-emetino-methan
0,707 g frisch bereitete Emetinbase wurden in 6 ml abaolutem Ather geliist, mit 0,06 ml
35%iger Formaldehydlosung versetzt und die Mischung 20Min. auf dem Wasserbad
gekocht. D a m wurde der Ather bei Atmosphikendruok abdestilliert, vom Ruckstend
die iitherunliislichenh t e i l e abgetrennt und 3mal rnit j e 1ml eiskaltem Ather gewaachen.
Der iitherlosliche Antail wurde in 5 m l hither gelost, 0,2ml Wasser zugegeben und die
Mischung erneut auf dem Wmserbad gekocht und anschlieI3end da9 Liisungsmittel abdaetilliert. Der ittherunlosliche Anteil dea Ruckstandes wurde mit dem ersten vereinigt.
Ausbeute: 0,64g; Smp. 176-179';
Formaldehyd nach Spaltung:
fieier Formaldehyd :
Gebundener Formaldehyd :
C,,H8,08N,
M. G.
- 14'
Rf-Wert: 0,61; [a]hoo
(c=2; Chloroform).
Ber. 3,08y0
Gef. 3,62y0
Gef. 0,o
Gef. 3,6%
Ber. 973,2
Gef. 902
Ber. C 72,80
H 8,29
N 5,76
Gef. ,, 72,61
,, 8,20 ,, 6.68
Die nach der Spaltung gewonnene Base hatte Smp. und Rf-Wert dea Emetins; 0-Methylpsychotringehalt : 0,7y0.
Bis-emetino-methan-hydrochlorid
0,121 g Bis-emetino-methan wurden durch Kochen in 25 ml absolutem Ather geltist
und mit einer %sung von Chlorwasserstoff in absolutem Ather bis fast zur Neutralisation versetzt6). Der Niederschlag wurde abgetrennt und 3mal mit je 10ml ab~olutem
Ather gewaschen.
Ausbeute: 0,132 g; Smp. 202-207'.
Formaldehyd nach Spaltmg:
Gef. 2,01y0
fieier Ebrmaldehyd:
&if. 0,o
560
Archiv der
Schneider und M W e r
aebundener Formddehyd:
C,,H,,O,N,
..xHCl
Pharmazle
Ber. (fiir B. 3 HCl) 2,08y0 Gef. 2,0%
Ber. (fur B. 4 HCI) 2,780/,
Chloridgehalt: Ber. (fiir B. 3 HCI) 9,85Y0 Gef. 10,3y0
Ber. (fur B. 4HC1) 12,72y0
V e r h a l t e n v o n N - M e t h y l o l - e m e t i n u n d B i s - e m e t i n o - m e t h a n g e g e n 65%i ge
Schwe fel s i u r e
Etwa 100 mg N-Methylol-emetin bxw. lkemetino-methan wurden in einem Gemisch
von 4 ml 81yoiger Schwefelsiiurc und 1 ml Wasser gelost. Die U s u n g wurde 20 Min. bei
80' gehalten. Dann wurden unter Eiskuhlung und kriiftigem Ruhren 45 ml Ekwasser xugegeben.
a) Mit 0.1 ml dieser Verdunnung wurde direkt die Chromotropsiiurereaktion durchgefuhrt. Es war kein Formaldehyd nachwekbar.
b) 0,l ml der Verdunnung wurde mit 0,9 ml Wasser versetzt und 20 Min. bei 80' am
RuckfluBkuhler erhitzt. Nit der Chromotropsiiurereaktionwaren nun etwa 90% des in
den Ausgangsstoffen vorhandenen abspaltbaren Formaldehyds nachweisbar.
c) 0,l ml der Verdunnung wurde alkalisiert. Es war Forn~aldehydin der gleichen Menge
wie bei b) nachweisbar.
Anschrlft des Verfassers: Prof. Dr. H. Auteriioff, Tiibingen. Wilhelmstr. 90.
1706. W o l d e m a r S c h n e i d e r und B e r t o l d M u l l e r
Beitrage zur Chemie der Carbinolamine I1 ')
Syntheren von Hydroisocarbostyrilen*)
Aus dem Pharmaz.-chem. Institut der Technischen Hochschule Karlsruhe
und dem Pharmazeutischen Institut der Univereitilt Freiburg/Brsg.
(Eingegangen am 1 . August 1958)
Zus Synthese cyclischer Carbinolamine vom Typus der Py-Tetrahydro-isochinoline ist, wie in der 1. Mittcilungl) am Beispiel des Hydrastinins gezeigt werden
konnte, die partielle Reduktion der entsprechenden L a k t a m e mit
Mol Lithiumaluminiumhydrid geeignet. Fur die Synthese von Carbinolaminen der T y p e n I
und I1 nach diesem Verfahren benotigten wir das 3,4-Dihydro-isocarbostyril (111)
sowie d a s 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-isocarbostyril (IV).
I
I1
I11
IV
3,4-Dihydro-isocarbostyrilelassen sich allgemein aus 2-Carboxy-~-phenyl-athylaminen durch therrnische Wasserabspaltung gewinnen. Die einfachste derartige
Dr.K . B&ndorj zuni 60. Geburtstag gewidmet.
I. Mittcilung: W. Schneider, B. MiilEer, Liebigs Ann. Chem. 616,34 (1958).
*) Herrn Prof.
1)
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