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Gerinnungsphysiologische Aktivitt von 3-Arylalkyl-5-phenyl-tetronsuren.

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1020
Rehse und Emisch
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 315, 102&1025 (1982)
Gerinnungsphysiologische Aktivitat von
3-Arylalkyl-5-phenyl-tetronsauren
Klaus Rehse* und Ursula Emisch**
Institut fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin, Konigin-Luise-Str. 2
Eingegangen am 23. November 1981
+ 4, lo00
Berlin 33
Durch Strukturoptimierung gelangt man zur Tetronsaure 7, die nach einmaliger oraler Verabreichung an Ratten in einer Dosis von 40 mgkg die Gerinnungsfahigkeit des Blutes (Quick-Zeit) auf
weniger als 25 % der Norm herabsetzt. Fiinf Tetronsauren zeigen auch direkte antikoagulante Effekte
und verdoppeln in vitro in einer Konzentration von 7 mM die Thromboplastinzeit. Zwei Tetronsauren
waren in der Lage, bereits gebildete Plasmagerinnsel("hanging clot") innerhalb von 24 h vollig
aufzulosen.
Anticoagulant Activity of 3-Arylalkyl-5-phenyltetronic
Acids
Prothrombin levels of less than 25 percent are observed after admistration of a single dose (40 mgkg)
of 3-(l-phenylbutyl)-5-phenyltetroNcacid (7) to rats. Five tetronic acids show direct anticoagulant
effects and in vitro double the prothrombin time in concentrations of 7 mmoYlitre. Two tetronic acids
exhibit strong fibrinolytic activities in the hanging clot assay.
Vor einiger Zeit konnten Rehse und Wagenknechr')tierexperimentell zeigen, daB Tetronsauren mit
geeigneten Substituenten in 3- und 5-Stellung der Stammverbindung erhebliche antikoagulante
Wirkungen aufweisen. Dieser Befund war insofern von Bedeutung, als bislang stets das Vorliegen
einer benzokondensierten Stammverbindung, wie ein 1,3-1ndandion oder 4-Hydroxycumarin, fur
essentiell gehalten wurde. Dariiber hinaus zeichneten sich die gepriiften Tetronsauren durch einen
relativ raschen Wirkungseintritt und damit durch potentiell gute Steuerbarkeit aus. Ferner
durchquerten sie im Gegensatzzu handelsiiblichenAntikoagulantien die Placentaschranke nicht'). Es
erschien daher interessant, weitere Strukturoptimierungen durchzufiihren.
Die mit diesem Ziel synthetisierten 3-Arylalkyl-5-phenyl-tetronsaurensind in Tab. 1
aufgelistet und ihre Wirkung auf den Prothrombinspiegel von Ratten nach einmaliger
oraler Applikation dargestellt. Substanzen wurden als aktiv (+) eingestuft, wenn in den
angegebenen Dosierungen der Prothrombinspiegel noch auf weniger als 25 % der Norm
abgesenkt werden konnte (Vollwirkung, ,,therapeutischer Bereich"). Der Vergleich der
Substanzen 1-4 zeigt, daR die Affinitat zum Enzym Vit-K-Epoxidreduktase stark von der
Art der Substituenten RZundR3abhangt. Die Verbindung 1 (R2 = R3 = H) zeigt bei hoher
Dosierung volle Aktivitat, die jedoch bei Einfuhrung eines Fluoratoms (2, R2 = F)
verschwindet. Ein Chloratom an gleicher Stelle ftihrt zur stark wirksamen Substanz 3. Eine
weitere Erhohung der Lipophilie (4, R2 = R3 = Cl) 1aRt die Wirkung wieder absinken. Das
Wirkungsmaximum wird erst spater als bei 1 bzw. 3 erreicht. Moglicherweise sind beide
Effekte auf eine besonders starke EiweiBbindung von 4 zuriickzuftihren. Die Optimierung
des Substituenten R' fuhrt zur bislang aktivsten Verbindung 8. Bei kiirzeren, langeren
0365-6233/82/1212-1020$02.50/0
0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1982
1021
Gerinnungsphysiologische A ktivitat subst. Tetronsauren
315182
oder verzweigten Alkylsubstituenten R1wird volle Aktivitat erst bei hoheren Dosen
erreicht. Neben den beschriebenen indirekten antikoagulanten Wirkungen, die sich nur ex
vivo demonstrieren lassen, wurden bei einigen Tetronsauren auch direkte, d. h. in vitro
aufzuzeigende Hemmeffekte auf die Blutgerinnung beobachtet, wenngleich dies nur bei
hohen Konzentrationen der Substanzen der Fall war. So war in Konzentrationen von 7
mM bei 2, 3, 8, 9 und 10 die partielle Thromboplastinzeit nahezu verdoppelt. Die
Thromboplastinzeit nach Quick war bei 2 und 3 um 4 abzw. 8 s verlangert entsprechend
einem Prothrombinspiegel von etwa 25 %. Die fiir 3 durchgefiihrte Einzelfaktorenanalyse
ergab, d d insbesondere die Gerinnungsfaktoren 11, VII, X sowie Fibrinogen inhibiert
werden, wahrend fiir 2 die starkste Hemmung bei den Faktoren 11, V und X gesehen
wurde.
Alle Tetronsauren wurden im "hanging clot"-Test nach v. Kaulla4)auf fibrinolytische
Aktivitaten gepriift. In einer Konzentration von 2.5 mM konnte mit 8 und 9 eine
vollstandige Lyse des Plasmagerinnsels innerhalb von 24 h erzielt werden.
Tab. 1:Beeinflussung des Prothrombimpiegels ex vivo bei Ratten durch die Tetronsauren 1-10
R'
Substanz
1
R1
Et
H
H
R2
R3
R4
Dosis
Img/kgl
Aktivitat
Wirkung
max. [h]
2
Ph
3
4
Et
Et
Pr
F
C1
C1
H
H
C
l
Ph
Ph
Ph
5
6
H
Me
9
10
iPr
Bu
Et
Pr
c1
c1
c1
H
Me
H
Me
H
Me
H
Ph
H
Ph
H
Ph
330
165
40
80
330
+
+
+
-
>30
12
12
-
330
55
165
330
+
-
+
+
-
-
20
24
8
cl
295
10
7
-
+
12
c1
cl
Experhenteller Teil
a) Chemischer Teil
Alle Substanzenwurden analog dem Verfahren von Griissner und Hegediis3)in der Modifikation von
Wagenknecht') dargestellt. Die spektroskopischen Daten von 1, 3 und 7 sind bereits mitgeteilt
worden. Die Ausbeuten beziehen sich auf die letzte Synthesestufe.
3-1144-Fluorpheny1) -propy~-4-hydroxy-5-phenyl-2,5-dihydrofuran-2-on
(2)
FarbloseKristalle (EthanollWasser), Schmp. 177",Ausb. 25-28 % d. Th. -C19H,,F0, (312.3) Ber. C
73.0 H 5.49 Gef. C 72.9 H 5.55. - IR (KBr): 3440,3030,2970,2930,2870, 1700, 1615, 1505, 1450,
1390,1255,1220,1190,1160,1100,1050,845 cm-'.- 'H-NMR(CDCI3,60MHz): 6 (ppm) = 7.15 (mc,
9H,aromat.),5.52(s,1H,H-5),3.63(t,1H,J=7Hz,C~-CH~),2.08(m,2H,C~-CH,),0.91(t,3H,
1022
Rehse und Emisch
Arch. Pharm.
J = 7Hz, CH,-C&). -MS (70eV/100"):m/z = 312 (13 %, M:),
294 (9,283 (7), 265 (2), 237(6), 205
(3), 177 (27), 176 (29), 149 (100), 137 (33), 136 (15), 121 (27), 109 (52), 118 (25).
3-[l - (3,4Dichlorpheny1) -butyl]-4-hydroxy-5-phenyl-2,
5-dihydrofuran-2-on(4)
Farblose Kristalle (EthedPetrolether), Schmp. 141",Ausb. 18 % d. Th. - ~ o H l , C I z 0 3(377.3) Ber. C
63.7 H 4.81 Gef. C 63.3 H 4.81. - IR (KBr): 3400, 3040,2960,2830, 2690, 1710, 1660, 1560, 1495,
1470,1380,1330,1310,1195,1120,1085,1030,1010,810,69~cm-'.
- 'H-NMR (CDC13, 60MHz): S
(ppm) = 7.16 (mc, 8H, aromat.), 5.40 (s, lH, H-5), 3.60 (t, lH , J = 7 Hz, CECH,), 1.95 (mc, 2H,
C H C b ) , 1.2 (mc, 2H, CSCH,), 0.95 (t, 3H, CHzC&). - MS (70 eV/14O0):m/z = 376/8/0 (20%,
Mf), 358/0/2 (4), 333/5/7 (8), 315/7/9 (2), 287/9/1 (4), 255/7/9 (3), 242/4/6 (14), ,241 (S), 199/201/3
(100), 176 (34), 1711315 (16), 159 (46), 118 (44), 105 (34), 77 (23), 43 (27).
3-(4-Chlorbenzy1) -4-hydroxy-5-phenyl-2,5-dihydrofuran-2-on
(5)
Farblose Kristalle (EthanoYWasser), Schmp. 138", Ausb. 5 % d.Th. - Cl2Hl1C1O3(238.7) Ber. C
60.5H4.62Gef. C60.2H4.68.-IR(KBr): 1690,1620,1480,1430,1380,1140,1050,795,780cm-'.'H-NMR ([D6]Aceton,60MHz): S (ppm) = 7.21 (s, 4H, aromat.), 4.78 (q,J = 6Hz, CE-CH,), 3.45
m/z = 238/40(47%, Mf), 220(24), 185
(s,2H, CHz), 1.40 (d, J = 6Hz,CH-C5).-MS(70eV/15Oo):
(loo), 182 (50),165 (39), 125 (86).
3-[1-(4-Chlorphenyl)
-ethyl]-4-hydroxy-5-methyl-2,5-dihydrofuran-2-on
(6)
Feine farblose Kristalle (EtherRetrolether), Schmp. 190°, Ausb. 10 % d. Th. - Cl3H1,C1O3 (252.7)
Ber. C 61.9 H 5.16 Gef. C 61.0 H 5.16. - IR (KBr): 3500 - 2500,1710,1660,1495,1460,1400,1300,
1120,1095,1075,1040,1015,825cm-'.
- 'H-NMR ([D6]ACetOn, 60MHz): 6 (ppm) = 10.3 (s, breit,
lH,OH),7.33(d,2H,aromat.),7.26(d,2H,aromat.),4.77(q,J=6Hz,lH,H-5),3.91(q,J=7Hz,
lH, H-1'), 1.53 (d, 3H, J = 7 Hz,l'-CH3), 1.42 (d, 3H, J = 6 Hz, 5-CH3).- MS (70 eV/150"): m/z =
252/4 (26%, M t ) , 237 (lo), 219 (13), 199 (26), 196 (21), 179 (16), 165 (30), 141 (50), 139 (loo), 115
(24), 103 (55).
3-[l - (4-Chlorpheny1) -butyl]-4-hydroxy-5-phenyl-2,5-dihydrofuran-2-on
(8)
Farblose Kristalle (EthanoYWasser), Schmp. 155", Ausb. 8 % d. Th. - C&H19C103 (342.8) Ber. C
70.1 H 5.59 Gef. C 70.1 H 5.63. - IR (KBr): 3400, 3030,2950,2920,2860,2680, 1710,1655, 1490,
1450,1385,1330,1310,1120,1080,1040,1015,815,700cm-'.
- 'H-NMR ([D,]DMSO, 60MHz): 6
(ppm) = 11.83 (s, breit, l H, OH, austauschbar), 7.26 (mc, 9H, aromat.), 5.66 (s, lH , H-5),3.63 (t,
lH, J = 7 Hz, CHCH,), 1.95 (mc, 2H, J = 7 Hz, C HC R ) , 1.20 (mc, 2H, J = 7 Hz, C&CH3), 0.95 (t,
3H, CH2C&). - MS (70 eV/150"): m/z = 342/4 (17 %, Mt),299/1(15), 28113 (4), 253 ( l l ) , 32416 (7),
221/3 (6), 20810 (13), 207 (9), 176 (28), 167 (22), 166 (24), 165 (loo), 137 (17), 125/7 (45), 118
(29).
3-[I -(4-Chlorphenyl)-2-methyl-propyl]-4-hydroxy-5-phenyl-2,5-dihydrofuran-2-on
(9)
Farblose Kristalle (EtherRetrolether), Schmp. 198-199", Ausb. 30 % d. Th. - ~ o H 1 9 C 1 0(342.8)
3
Ber. C 70.1 H 5.58 Gef. C 69.7 H 5.58. - IR (KBr): 3400,3030,2960,2930,2860,2680,1710,1660,
1490,1450,1380,1340,1270,1090,1040,1010,815,765,700cm-'.-'H-NMR([D6]DMS0,60MHz):
6 (ppm) = 11.95 (s, breit, l H, OH, austauschbar), 7.26 (mc, 9H, aromat.), 5.66 (9, lH , H-5), 3.30 (d,
lH, J = 11 Hz, H-l'), 2.6 (mc, lH, H-2'), 0.95 und 0.75 (2d, 6H, J = 7 Hz, C H - C s ) . - MS (70
3I5182
1023
Gerinnungsphysiologiche A ktivitat subst. Tetronsauren
eV1190"): m/z = 34216 (12%, M t ) , 29911 (13),253 (9,221(4),208 (4), 176 (13), 168(18),167(39),
166 (53), 16517(77), 137 (19), 125 (17), 118(loo), 105 (ll), 102 (20), 101 (16), 90 (ll), 77 (14),51
(7)*
3-[1-(4-Chlorphenyl)-pentyl]-4-hydroxy-5-phenyl-2,5-dihydrofn-2-on
(10)
-
Cremefarbene Kristalle (Etherpetrolether), Schmp. la"Ausb.
, 10-20% d. Th. C2,H21CI0,
(356.8)Ber. C 70.8H 5.90Gef. C 70.6H 6.22.- IR (KBr): 3400,3030,2950,2920,2860,2670,1710,
1655,1490,1450,1385,1330,1310,1090,1040,1015,835,820,700cm-'. - 'H-NMR (CDCI,, 60
MHz):6(ppm)=7.23(mc,9H,aromat.),5.43(s,1H,H-5),3.66(t,1H,J=7Hz,C~-CH2),2.0(mc,
2H,C H C S ) , 1.25(mc, 4H,(C&)&H,), 0.86(t, 3H,CH2C&). - MS (70eV1130"): m/z = 25618
(23%, M?), 33810 (6), 299/1(16), 281 (4), 25315 (8), 221 (12), 222/4(16), 18113 (27), 180 (19), 176
(27), 16517 (loo), 137 (24), 12517(67), 118 (44), 102 (23), 77 (25), 41 (100).
b) Pharmakologischer Teil
Thromboplastinzeit-Bestimmung {Ex Vivo)
Mindestens drei mannlichen Albinoratten vom Typ Spraque-Dawley (ca. 180g) wurden nach einer
Eingewohnungszeitvon 3d und 12h nach Entzug der Altromin-Standarddiat, bei weiterer Gabe von
Wasser ad lib., 60mg Testsubstanz, gelost in lproz. wassriger Methylzelluloselosungmit Zusatz von
1 % Tween 80 (mit Ultraschall, Sonicator Cell Disruptor W 185 F, Ultrasonics, homogenisiert) per
Schlundsonde appliziert. In regelmaigen Zeitabstanden erfolgte die Blutabnahme durch Herzpunktion. Unter Vorlage von O.lml einer Mischung aus gleichen Teilen 0.1 M-Natriumcitrat und
physiologischer Kochsalzlosung wurden 0.4ml Blut entnommen. Das entcalcificierte Blut wurde
3min bei 15000U.min-' zentrifugiert (Eppendorf Zentrifuge 5412), das uberstehende Plasma
abpipettiert und zur Messung (Coag-a-pet, Fa. Goedecke) eingesetzt. Verwendet wurden Eppendorf-Pipetten entsprechender Vol. Zu l00pl Citratplasma (1 + 4) werden im Coag-a-pet 200pl
Simplastin@ Automated (Fa. Goedecke) vorgewiirmt auf 37" gegeben und die Gerinnungszeit
ermittelt. Die Blindwerte wurden mit Blut von unbehandelten Ratten ermittelt.
Bestimmung der Thromboplastinzeit (In Vitro)
Fur ca. 70Bestimmungen wurden 25ml Humancitratblut (1 + 10)benotigt. Die Blutentnahme mu8
zugig und das Ausspritzen ohne Schaumbildungerfolgen. Es wurde sichergestellt, da8 der Spender
120h vorher keine Arzneimittel eingenommen hatte. Das Humancitratblut wurde 3min bei
15000U.min-' zentrifugiert, da8 Citratplasma abpipettiert und innerhalb 2h verwendet bzw. max.
5 h bei 0- +5" aufbewahrt. Es wurden die gleichen Gerate wie oben beschrieben verwendet. Zu 100pl
Citratplasma werden 25 pl Tris-Puffer (Blindwert) bzw. Testsubstanz in Tris-Puffer pH = 7.4gelost
(0.1mol .I-') oder fein suspendiert gegeben, 10min bei 37"inkubiert und im hag-a-pet mit 200 pl
Simplastin@Automated (Firma Goedecke), vorgewarmt auf 37",versetzt und die Gerinnungszeit
gemessen.
Bestimmung der partiellen Thromboplastinzeit
Es wurde das gleiche Humancitratplasma wie zur Bestimmung der Thromboplastinzeit verwendet,
das entweder unter kuhler Aufbewahrung innerhalb von 2 h verwendet oder bei unter -20"
eingefroren einige d aufbewahrt wurde. 100 pl Humancitratplasma (1 + 10) werden mit 25pl
Tris-Puffer (Blindwert) bzw. Testsubstanz (0.1M in Tris-Puffer pH = 7.4 gelost oder fein
suspendiert) versetzt und 5 min bei 37"inkubiert. Nach Zusatz von 100~1 Aktin-Reagens (Fa. Merz &
Rehse und Embch
1024
Arch. Pharm.
Dade), vorsichtigem Mischen und einer weiteren Inkubationszeit von 5 min bei 37" erfolgt die Zugabe
von 100p10.02 M-Calciumchlorid (37") uber das Coag-a-pet-Gerat. Die Gerinnungszeit wird digital
abgelesen.
Einrelfaktor-Bestimmung
+
Diese Bestimmungenerfolgen rnit Humancitratblut (1 lo), welches 3 min in einer Eppendorf-Zentrifuge 5412 bei 15O00U.min-' zentrifugiert wurde. Die notwendige Verdiinnung erfolgte rnit den
Reagentien beigefugten Pufferlosungen nach Vorschrift. Es wurden dem Plasma jeweils 25 pl
Testlosung (100mmol. I-') zugesetzt, so daB eine Endkonzentration von 7 mM oder entsprechende
Verdiinnung erreicht wurden. Die Inkubationszeit der Testlosungen zusammen rnit dem Plasma
betrug genere11 10min. Die Vergleichsmessungen wurden rnit entsprechendem Pufferzusatz
durchgefiihrt.
Faktor I1 - Bestimmung
+
+
Das gewonnene Citratplasma (1
10) wurde mit Uwren's Veronal-Puffer 1 9 verdunnt (Fa.
BoehringedMannheim). 100 p1 dieser Plasmaverdunnung wurden mit 30 pl Trispuffer bzw. Testsubstanz in Tris-Puffer gelost (c = 100mM) und 100 pl Faktor 11-Reagensvorsichtig gemischt und 10min
inkubiert (37"). Danach wurden automatisch rnit dem Coag-a-pet (Fa. Goedecke) 200 pl Ca-Thromboplastin (Fa. BoehringertMannheim), vortemperiert auf 37 ', zugegeben. Die gestoppte Gerinnungszeit kann mittels einer Eichkurve in % Gehalt umgerechnet werden.
Faktor V - Bestimmung
Das gewonnene Citratplasma (1 + 10) wurde rnit Uwren's Veronal-Puffer 1 + 9 verdunnt (Fa.
BoehringedMannheim). 100pl dieser Plasmaverdunnung wurden rnit 30 pl Tris-Puffer (Kontrollwert) bzw. Testsubstanz in Tris-Puffer gelost (c = 100mM) und 100pl Faktor V-Reagens gemischt
und 10min inkubiert (37"). Danach wurden automatisch mit dem Coag-a-pet (Fa. Goedecke) ZOO@
Ca-Thromboplastin (Fa. BoehringerMannheim) zugegeben, das auf 37" temperiert wurde. Die
gestoppte Gerinnungszeit kann mittels einer Eichkurve in % Gehalt umgerechnet werden.
Faktor VII - Bestimmung
+
Das Citratplasma (1 10) wurde mit Diethylbarbiturat-Acetat-Puffer(Fa. Behring) im Verhiiltnis 1
+ 20 verdunnt. 100pl dieser Plasmaverdunnung wurden rnit 30 pl Tris-Puffer (Kontrollwert) bzw.
Testlosung (c = 100 mM) und 100pl Faktor VII-Reagens (Fa. Behring) vorsichtig gemischt und
10min inkubiert (37"). Danach wurden automatisch rnit dem Coag-a-pet (Fa. Goedecke) 200pl auf
37" vorgewarmte Thromborel-Losung (Fa. Behring) zugesetzt. Die gestoppte Gerinnungszeit kann
mittels einer Eichkurve in % Gehalt umgerechnet werden.
Faktor X
- Bestimmung
+
Das Citratplasma (1 10)wurde rnit Owren's Veronal-Puffer pH = 7.35 (Fa. BoehringerMannheim)
im Verhaltnis 1 + 9 verdiinnt. 100pl dieser Plasmaverdunnung wurden rnit 30pl Tris-Puffer
(Kontrollwert) bzw. Testlosung (c = 100mM), 100pl Faktor X-Reagens (Fa. BoehringedMannheim)
und 100pl Schlangengift-Thromboplastin(Fa. BoehnngedMannheim) vorsichtig gemischt und
10min inkubiert (37"). Danach wurden automatisch rnit dem Coag-a-pet (Fa. Goedecke) 100pl
0.025M-Calciumchlorid (Fa. BoehringerlMannheim), vorgewarmt auf 37", zugesetzt. Die gestoppte
Gerinnungszeit kann mittels einer Verdunnungsreihe in % Gehalt umgerechnet werden.
31-5/82
Gerinnungsphysiologirche A ktivitat subst. Tetronsauren
1025
Fibrinogen - Bestimmung
+
Das Citratplasma (1 10) wird rnit Pufferlosung pH = 7.35 (Fa. BoehringedMannheim) verdunnt.
200 pl Plasmaverdunnung werden mit 30 pl Tris-Puffer (Kontrollwert) bzw. Testsubstanz, in
Trispuffer gelost (c = 100 mM), vorsichtig gemischt und 10 min inkubiert (37").Danach werden 200 p1
Fibrinogen-Reagens (Fa. BoehringerlMannheim) zugesetzt und die Gerinnungszeit im Coagulometer (Schnitger & Gross) bestimmt. (Das Fibrinogen Reagens ist auf 2G25" temperiert.) Einer
chargenabhangigen Wertetabelle kann das Maa der Inaktivierung entnommen werden.
Hanging clot - Test nach v. Kaulla
Humancitratblut (1 + 10) wurde 10min in einer Eppendorf-Zentrifuge 5412 (15000U. min-')
zentrifugiert und lieferte das plattchenarme Plasma (PPP) fur diese Bestimmung. 900 pl PPP und
200 pl 0.02M-Calciumchlorid wurden jeweils in einem Reagensglas von 13 mm Durchmesser,
versehen mit einem abgeplatteten Glasstab und durchbohrten Korken, gemischt und 70-90 min bei
37"inkubiert. Danach wurden die gebildeten Gerinnsel vorsichtig von der Wand durch Drehen und
Anheben des Stabes gelost, der dann wieder auf dem Boden plaziert wurde. Nach weiteren 90 min bei
37" war der Retraktionsvorgang abgeschlossen. Die ausgewahlten gleichmaaigen Gerinnsel wurden
an ihrem Glasstab in Reagensglaser mit 1.1 ml Losung der Testsubstanz in Tris-Puffer (c = 2.5 mM)
iiberfiihrt (3) und nach 24 h bei 37" Inkubationstemp. beurteilt (4). Als Referenzsubstanz diente
Flufenaminsaure in gleicher Konzentration.
Literatur
**) Teil der Dissertation U.Emkch, FU-Berlin 1981.
1 K. Rehse, J. Wagenknecht und N. Rietbrock, Arch. Pharm. (Weinheim) 311, 986 (1978).
2 K. Rehse, J. Schinke und G. Bochert, Arch. Pharm. (Weinheim) 312, 390 (1979).
3 F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, Base1 (Erf. A. Griissner und B. Hegedus), Schweiz. P.
326.363 (22.4.1954); C.A. 53, 9252 f (1959).
4 K.N. v. Kaulla, J. Med. Chem. 8, 164 (1965).
[Ph 5311
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