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Gerinnungsphysiologische Aktivitt von 35-disubstituierten Tetronsuren.

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986
Rehse, Wagenknecht und Rietbrock
Arch Pharm.
CIOHI3N(147,2). IR (Film): 3300 (=CH), 2120 (C=C), 1615 (C=N), 1580 ( O C ) cm''. W
(MeOH): hmax(log E ) = 263 (s, 4,30), 253 nm (4,39). MS (70 eV): m/e (rel. Int.) = 147 (69 %M+),
146 (29 7% M+-H), 132 (88 % M+-CH3), 117 (21 %, 132-CH3), 91 (100 %, M+-C4Hs). NMR:
6 (ppm) = 1,11(s, 6H, CH3), 2,39-2,53 (m, 2H, C-3'), 3,23 (d, lH, J = 2Hz, C-l), 3,71-3,79
(m, 2H, C-5') 5,93,6,91 (AB-System, 2H, JAB = 16Hz, A-Teil aufgespalten zum d, J = 2Hz, C-3,
c-4 1.
Anschrift: Dr. G. Dannhardt, Postfach 397,8400 Regensburg 2.
[Ph 9421
Arch. Pharm. (Wemheim) 311,986-992 (1978)
Klaus Rehse, Jobst Wagenknecht+)und Norbert Rietbrock
Gerinnungsphysiologische Aktivitat von 3,s-disubstituierten Tetronsiiuren
Aus dem Institut f* Pharmazie und dem Institut fiir Klinische Pharmakologie der Freien Universitat Berlin
(Eingegangen am 3. Januar 1978)
Die ersten Tetronsiiuren mit blutgerinnungshemmender Wirkung werden beschrieben. Nach einmaliger oraler Verabreichung an Ratten (60-340 mg/kg) sank die Gerinnungsfihigkeit des Blutes
(Quick-Zeit) auf weniger als 25 % der Norm. Diese Werte wurden bereits nach 8-15 h erreicht.
Die Wirksamkeit hangt von der Art der Substituenten in 3- und 5-Position der Tetronsaure ab. Die
Beziehungen zwischen chemischer Struktur und biologischer Wirkung werden diskutiert.
Anticoagulant Activity of 3,s-Disubstituted Tetronic Acids
The first tetronic acids with anticoagulant activity are described. Eight to 15 h after oral administration of a single dose (60-340 mg/kg) to rats prothrombin levels < 25 %were observed. The
activity strongly depends o n the nature of the substituents at positions 3 and 5 of the parent
molecule. Structure-activity relationships are discussed.
Fiir Tetronsaurederivate sind bereits mannigfache pharmakologische Aktivitaten beschrieben worden. Das Spektrum reicht von a~~tibakteriellenl-~)
und insektiziden4)
Auszug aus der Dissertation J. Wugenknecht, Berlin 1976.
1 C.L. Alsberg und O.F.Black, U.S.Dept. Agric. Bureau Plant Ind. Bull. Nr. 199,270; C. 1914,
11, 1169.
2 J.H. Birkinshaw, A.E. Oxford und H. Raistrick, Biochem. J. 30, 394 (1936).
3 A.W. Nineham und R.A. Raphael, J. Chem. SOC.1949, 119.
4 P. Lauger, H. Martin und P. Miiller, Helv. Chim. Acta 27,897 (1944).
+)
Overlag Chemie, GmbH, Weinheim 1978
31 1/78
3,5-Disubstituierte Tetronsauren
98 7
iiber antiphlogistische, antipyretische, analgetische und antiarthriti~~he'~~)
bis zu
blut drucksenkenden') Eigenschaften.
Wirkungen auf die Blutgerinnung sind fiir Tetronsiiurederivate bisher nicht gefunden worden, obwohl in Anlehnung an die Aktivitat von Dicumarol die 3,3'-Methylenbistetrondure sowohl von Jansen undJensen8) als auch von Ovennang) in dieser
Hinsicht gepriift worden sind. Hieraus und aus Parallelbefunden wurde das Postulat
abgeleitet, dai3 nur benzokondensierte Systeme, wie sie bei Derivaten des 4-Hydroxycumarins selbst vorliegen,die Blutgerinnung zu hemmen vermogen. Spater wurde
dieses Postulat auf die 1,34ndandionderivate ausgedehnt. Zur Uberprtifung synthetisierten wir einige 3,5-disubstituierte Tetronsauren, die strukturelle XMichkeiten
zum Phenprocoumon (MarcurnaB) aufweisen. Eine variationsfahge Synthesemoglichkeit stand fk die gewiinschten Substanzen (4c-g) nicht zur Verfugung. Das Syntheseziel wurde schliefilich durch Verkniipfung des Verfahrens von Anschiirz und
Biicker") fk hubstituierte Tetronduren mit der Methode von Griissner und
1
3
2
1
NaOMel
C6H6
[A,]
1. OR2. H+
4
.qS%+z%k
R'
H C 1 C1
H
H
c1
Abb. 1: Syntheseschema der 3,5disubstituierten Tetronsauren 4c-g
5 Imperial Chemical Industries Ltd. (Erf. F.R. Foden, J. McCormick und D.M.O'Mant), Br.
1,358,382 (20.4.1971); C.A. 81,120438t (1974).
6 Smithkline Corp. (Erf. B.M. Sutton), U.S.3,816,440 (6.7.1971); C.A. 81, 913653 (1974).
7 Toray Industries, Inc. (Erf. M. Om0 und N. Kawabe), Jpn. Kokai 7469,659 (31.10.1972);
C.A. 81, 1 5 1 9 7 6 ~(1974).
8 K.F. Jansen und K.A. Jensen, Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 277, 66 (1943).
9 R.S.Overman,M.A. Stahmann,C.F. Huebner, W.R. Sullivan, L. Spero, D.G. Doherty, M. Ikawa,
L. Graf, S. Roseman und K.P. Link,J. Biol. Chem. 153, 5 (1944).
10 R. Anschutz und R. Bocker, Justus Liebigs Ann. Chem. 368, 53 (1909).
988
Arch. Pharm
R eh se, Wagenknecht und R ietbrock
Hegediis''1 zur Darstellung von in 3-Stellung substituierten CHydroxycumarinen
erreicht (Abb. 1).
Im einzelnen wurden dabei geeignete Alkylmalonester 2 mit acetylierten Saurechloriden von a-Hydroxycarbonsauren 1 zu den entsprechenden Acylalkylmalonestern 3
umgesetzt. Unter Alkoholatkatalyse wurde cyclisiert. Nach Ansauern wurden die gewiinschten Tetronsiiuren 4 erhalten.
Die mit 4a-g erhaltenen pharmakologischen Daten sind in Tab. 1 zusammengefafit. Man erkennt zunkhst, dai3 Tetronsiuren, die in 5-Stellung unsubstituiert sind,
keine Aktivitat aufweisen (4a, b).
Tab. 1 : Gerinnungsphyswlogische Aktivitaten von 4a-g (Quick-Zeit)
Substanz 4
Do sis mg/kg
F'rothrombinspiegel
525 %
Zt max [sec]
Zeitpunkt nach
Applikation [h]
a
340
t Anfang
[h]
t Ende
[hl
-
b
c
d
e
f
g
g
g
340
340
340
285
340
340
170
60
60
8
9
12
7
-
Tromexan@
-
18
-
a
-
>38
20
-
12
10
-
-
48 > 3 6
90
25
22
7
10
7
-
36
-
10
-
38
20
8
20
5-Phenyltetronsiiure ( 6 ) selbst ist ebenfalls inaktiv, so dab die 3,5-Disubstitution Voraussetzung fiir die Beobachtung gerinnungsphysiologischer Aktivitat ist. Das Vorliegen
der Disubstitution allein reicht jedoch nicht aus, wie die Inaktivitat von 4f sowie der
ebenfalls von uns synthetisierten 5,5'-Diphenyl-3,3'-methylenbistetronsaure(7)zeigen. Ein 1-Phenylpropylrest in 3-Stellung fuhrte stets zu aktiven Verbindungen, sofern die 5-Position substituiert war.
Voraussetzung fur das Auftreten gerinnungshemmender Wirkung ist jedoch nicht,
dai3 dieser Substituent ein Phenylrest ist. Er kann auch durch einen Methylrest ersetzt
werden, wie durch 4c gezeigt wird. Halogensubstitution in den aromatischen Resten
wirkt sich unterschiedlich aus. Wghrend ein pchlorphenylrest in 5-Position (40 volligen Wirkungsverlust verursacht (vgl. 4e), fuhrte ein 1-(4-Chlorpheny1)-propylrestin
3-Stellung der Tetronaure zur aktivsten Verbindung 4g, die bezuglich der verabreichten Dosis etwa so wirksam wie das Handelspraparat Tromexana ist.
Der Analytischen Abteilung des Instituts f~ Pharmazie danken wir fiix die Anfertigung von
Spektren und Analysen, dem Fonds der Chemischen Industrie fiir finanzielle Untersziitzung.
11 F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, Base1 (Erf.A. Griissner und B. Hegediis), Schweiz. P.
326,363 (22.4.1954); C.A. 53, 9252f (1959).
311178
3.5-Disubstituierte Tetronsauren
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Experimenteller Tea
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Acylalkylmalonester 3
200 mmol NaNH2 werden in 100 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und unter kraftigem Riihren tropfenweise mit 200 mmol2 versetzt, wobei der Ansatz mit dem Wasserbad allmtihlich auf
50' erwirmt wird. Nach erfolgter Zugabe von 2 wird noch etwa 4 h bei 50' weitergeruhrt, bis
sich nahezu alles NaNHz umgesetzt hat (praktisch keine NH3-Entwicklung mehr).
Der Ansatz wird nun (zwecks Entfernung gelosten Ammoniaks) bis fast zur T r o c h e eingeengt und erneut in 150 ml wasserfreiem Benzol aufgenommen. Die Losung wird rnit Eis gekuhlt
und unter Riihren tropfenweise mit 200 mmol 1 versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und der Ansatz uber Nacht bei Raumtemp. weitergeriihrt. Die entstandene Gallerte
(die Reaktion sollte annihernd neutral sein) wird mit Eiswasser geschuttelt, die warige Schicht
im Scheidetrichter abgetrennt und ggf. einmal mit wenig Benzol gegengewaschen. Die vereinigten
Benzolphasen werden iiber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das zrnlussige, gelbe
61wird ohne weitere Reinigung eingesetzt. Nach dieser Vorschrift wurden 3c-g hergestellt.
Allgemeine Vorschrift zur Cyclisierung der Acylalkylmalonester 3 zu 3,s-disubstituierten Tetronsiiuren 4
100 mmol3, in wen& wasserfreiem Benzolgelost, werden bei Raumtemp. zu einer krgtig geruhrten Suspension von ca.500 mmol feingepulvertem Natriummethylat in 100 ml wasserfreiem Benzol getropft, wobei es zur Verfirbung (gelborange) und Erwiirmung des Reaktionsgemisches und
allmahlich zur Aidlosung der Suspension kommt. Unter Riihren wird der Ansatz 36 h auf 45-50'
gehalten. Dabei kommt es wieder zur Verdickung des Ansatzes. Der nach dem Abkuhlen entstandene didre Brei wird mit Eiswasser versetzt und geschuttelt, die warige, stark alkalisch reagierende
Schicht abgetrennt und die Benzolschicht nochmals mit Wasser extrahiert. Die vereinigten w&igen
Ausziige werden 2mal mit wenig Ather gewaschen und dann portionsweise ziigig in eine Mischung
aus konz. HC1 und zerstoaenem Eis eingeriihrt. Der entstehende flockige, z.T. zihklebrige Niederschlag w i d sofort nach dem Einriihren der jeweiligen Portion mit Ather extrahiert. Die vereinigten Atherextrakte werden mit wenig H2O gewaschen, uber Na2S04 getrocknet, filtriert und i.
Vak. eingeengt.
Das anfallende orangefarbene 61w i d in wenig bither gelost und mit Petrolather (Sdp. 40-60')
bis zur starken Triibung versetzt. Die vom sich absetzenden, mafarbenen, ziihklebrigen 6 1 dekantierte Losung wird bis zur erneuten starken Trubung mit Petrolather versetzt und in den Kiihlschrank
gestellt; uber Nacht entstehen neben weiterem mafarbenem 61farblose Kristallbuschel Aus dem
61Mt sich durch mehrmaliges Wiederholen der angegebenen Prozedur weiteres Produkt gewinnen. Das Rohprodukt wird aus AthanoYWasser, Methanol/Wasser oder DioxanlWasser umkristallisiert oder durch Umftten aus Ather mittels Petrolather gereinigt. Nach dieser Vorschrift wurden
4c-g dargestellt.
4a und 4b wurden abweichend vom Syntheseschema in Abb. 1 durch Cyclisierung der entsprechenden bromierten Acetessigester dargestellt.
3-(1-Phenylpropyl)-tetronsiiure(4a)
Die Bromierung von 2-(1-Phenylpropyl)-acetessigestererfolgte in CHC13-Losung analog Reichert
und Schdfer12). Abweichend wurde dann die Losung iiber Nacht zwecks vollstandiger Umlagerung
12 B. Reichert und H. Schger, Arch. Pharm. (Weinheim) 291, 100 (1958).
990
Rehse, Wagenknecht und Rietbrock
Arch. Pharm.
zum 4-Bromderivat in den Kiihlschrank gestellt") und am nachsten Tag 1 h lang Luft durch die
Liisung gesa~gt'~),
anschlief3end wurde eingeengt.
Die Cychierung erfolgte wie bei Reichertund ScMfer") beschrieben, jedoch durch insgesamt
6 h langes Erhitzen. Zur Aufarbeitung wird der braunschwarze Riickstand unter Zuhilfenahme
wn etwas Ather nach mechanischer Zerkleinerung in 5pIOZ. NaHCO3-Losung gelost, die nicht
mit Aktivkohle aufgekocht zu werden braucht. Es geniigt ein zweimalges Waschen der NaHCO3Losung mit Ather. Die Losung wird d a m , abweichend von der Vorschrift von Reichert und
Schiifer"), in konz. HCl auf zerstofienem Eis eingeriihrt. Der anfallende Niederschlag wird mit
Ather extrahiert, die vereinlgten Atherextrakte werden nach dem Waschen mit Wasser iiber
Na2S04 getrocknet und i. Vak. eingedampft. Das zuriickbleibende zahe 01kristallisiert nach
kurzer Zeit durch, der Kristallbrei wird aus Dioxan/Wasser oder AthanollWasser umkristallisiert.
Farbloses Kristallpulver, Schmp.: 159-160' (Diisopropylather), Ausb.: 5 8 % d. Th. C13H1403 (218,3) Bm.: C 71.5 H 6.46; Gef.: C 71.4 H 6.48. - IR (KBr): 3400-2800,28002600,1695,1630,1400,1315,1105,1035,765,740,685 cm-'. - 'H-NMR([D6]DMSO/D20):
6 (ppm) = 12-11 (s, lH, austb., OH), 7,26 (mc, 5H, aromat.), 4,6 (s, 2H, 5-H), 3,53 (t, J = 8Hz,
lH, 3(1)-H), 2,O (m, 2H, 3(2)-H), 0,89 (t, J = 7Hz, 3H, 3(3)-H). - MS (70 eV): m/e = 218
(15 %, M').
-
3-[ I (4-Chlorphenyl)-propyI]-tetronsaure (4b)
Farblose Nadeln, Schmp.: 153-154' (Ather/Petrolather), Ausb.: 60 % d. Th. - C13H13C103
(252,7) Ber.: C 61.8 H 5.19; Gef.: C 61.8 H 5.19. - MS (70 eV): m/e = 252 (20 % M3.
3-[ I -(4Chlorphenyl)-propyl~5-methyltetronsaure(4c)
Farblose Nadeln, Schmp.: 139-141' (&her/Petrolather), Ausb. 59 % d. Th. - C ~ ~ H ~ ~ C I O J
(266,7) Ber.: C 63.0 H 5.66; Gef.: 63.0 H 5.65. - IR (KBr): 3400-2780,2780-2380,1695,
1675-1490,1475,1435,1380,1255,1060,800 cm". - 'H-NMR ([D6pMSO/D20): 6 @pm)
= 12-10 (lH,austb., OH). 7,32 (~,5H,aromat.),4,78 (4,J = 6,5Hz, lH,5-H), 3,57 (t, J = 8Hz,
lH, 3(1)-H), 1,92 (m, 2H, 3(2)-H), 1,34 (d, J = 6,5Hz, 3H, 5-CH3), 0,81 (t, J = 7Hz, 3H,
3(3)-H). - MS (70 eV): m/e = 266 (15 %, Mt).
S-Methyl-3-(1-phenylpropyl)-tetronsdure (4d)
Farblose Nadeln, Schmp.: 113-114' (AtherlPetrolather), Ausb.: 66 %d. Th. - C14H1603
(232,3) Ber.: C 72.4 H 6.94; Gef.: 71.8 H 6.94. - IR (KBr): 3400-2800,2770-2360,1690,
1675-1490,1480,1440,1385,1235,1195,1065,745,690 Cm-'. - 'H-NMR ([Da]DMSO/
DzO): 6 (ppm) = 13-10 (s, lH, austb., OH), 7,27 (mc, 4H, aromat.), 4,76 (q, J = 6,5Hz, lH,
5-H), 3,55 (t, J = 8Hz, lH, 3(1)-H), 1,93 (m, 2H. 3(2)-H), 1,31 (d, J = 6,s Hz, 3H, 5-CH3),
0,81 (t, J = 7Hz, 3H, 3(3)-H). - MS (70 eV): m/e = 232 (10 %, M:).
IPhenyC3-h(l-phenylpropyl)-tetronsci'ure
(4e)
Farblose Nadeln, Schmp.: 139-141' (kthanol/Wasser), Ausb.: 35 % d. Th. - C19H1803 (294,4)
Ber.: C 77.5 H 6.16; Gef.: C 77.3 H 6.20. - IR (KBr): 3300-2790,2730-2380,1705,1615,
1490,1450,1390,1240,1190,1100,755,695 cm-'. - 'H-NMR ([D6]DMSO/D20): 6 @pm) =
12-10 (s, lH, austb., OH), 7,33 (mc, 10H, aromat.), 5,75 (d, J = lHz, lH, 5-H), 3,7 (td, J = ~ H z ,
13 E.B. Reid und R.B. Fortenbaugh, J. Org. Chem. 16, 33 (1951).
14 Zur Entfernung von HBr und zwecks vollstanciiger Umlagerung in das 4Bromderivat vgl.
A. Svendsen und P.M. Boll, Tetrahedron 29, 4251 (1973).
311178
3,s-Disubstituierte Tetronsauren
99 1
J = IHZ, IH, 3(1)-H), 2,O (q, J = ~ H zJ, = 8Hz, 2H, 3(2)-H), 0,89 (t, J = ~ H z 3H,
, 3(3)-H). MS (70 eV): m/e = 294 (5 %, Mf).
5-(-4-Chlorphenyl)-3-(1-phenylpropyl)-tetronsiiure
(4f)
Farblose Nadeln, Schmp.: 168-169' (&her/Petrolather), Ausb.: 37 % d. Th. - C19H17C103
(328,8) Ber.: C 69.4 H 5.21; Gef.:C 69.2 H 5.31. - IR (KBr): 3250-2780,1695,1605, 1480,
1375,1230,1080,1000,745,690 cm-'. 'H-NMR ([D6]DMSO/D20): 6 (pprn): 13-10 (s, IH,
austb., OH), 7,38 (mc, 9H, aromat.), 5,78 (s, l H , 5-H), 3,7 (t, J = 8Hz, lH, 3(1)-H), 2,O (m,
2H, 3(2)-H), 0,89 (t, J = 7Hz, 3H, 3(3)-H). - MS (70 eV): m/e = 328 (5 %, Mf).
341-(4-Chlorphenyl)-propyl]-5-phenyltetronsiure
(4g)
Farblose Nadeln, Schmp.: 152-153' (Athanol/Wasser), Ausb.: 55 %d. Th. - C19H17C103
(328,8) Ber.: C 69.4 H 5.21; Gef.: C 69.0 H 5.26. - IR (KBr): 3370, 3200-2800, 1710, 1640,
1480,1375,1245,1170,1080,1000,810 ern-'. - 'H-NMR ([D6]DMSO/D20): 6 (pprn) = 12-10
(s, lH, austb., OH), 7,33 (mc, 9H, aromat.), 5,75 (s, lH, 5-H), 3,7 (t, J = 8Hz, l H , 3(1)-H),
2,O (m, 2H, 3(2)-H), 0,88 (t, J = 7Hz, 3H, 3(3)-H). - MS (70 eV): m/e = 328 (10 %, M?).
3-A'thoxycarbonyl-5-phenyltetronsaure
(5)
Die Darstellung erfolgte anabg Anschiifz und Backer"). Abweichend wird jedoch wie folgt gearbeitet: Pro molNatriummalonat w i d nicht 1/3, sondern 1/2 mol l e eingesetzt, das dem Ansatz
unter hiiftigem Riihren tropfenweise zugesetzt wird. Dabei verflussigt sich der Reaktionsbrei
unter Gelbf&bung und erwiirmt sich auf 50'. Unter fortgesetztem Riihren (Verfiirbung nach
Qange) tritt nach 1 h Triibung der Losung ein. Nun wird der Ansatz auf 70' erwiirmt, wobei die
Triibung zunimmt und eine dicke Suspension entsteht, die sich nach etwa 2.5 h plotzlich zusammenballt. Es wird nach Absetzen der schmierigen Masse noch 20 min unter Ruhren auf 70-80'
erwlmt, dann Mt man erkalten und iiber Nacht stehen. Der entstandene Bodensatz wird mechanisch gelockert, etwa die Halfte des iiberstehenden Benzols dekantiert und nach Zugabe von Wasser auf 60' erwiirmt. Der Bodensatz lost sich auf; die iiberstehende Benzolschicht enthdt den
grofiten Teil des Malonesteriiberschusses.Nach Abtrennen der Benzolschicht wird die wifSrige
Schicht unter Ruhren mit 25proz. Salzlure versetzt, bis sie stark saure Reaktion zeigt. Der ausgefallene, nahezu farblose Niederschlag wird auf einem Tonteller getrocknet und aus 5Oproz. &ham l umkristallisiert. Schmp.: 141-142' (Lit."): 140').
5-Phenyltetronsiiure (6)
Die Darstellung erfolgte aus 5. Abweichend von der von Anschutz und Backer") gegebenen Vorschrift wird die alkalische Hydrolyse von 5 durch Losen in 2,5 N KOH und fiinft3giges Stehenlassen bei Raumtemp. durchgefuhrt. Anschliefiend wird mit 25pIOZ. HC1 angesauert und auf dem Wasserbad kurz bis zur Beendigung der Gasentwicklung erwlmt. Die fast rein anfallende 5-Phenyltetronlure wbrd, ebenfalls abweichend von der Vorschrift von Anschutz und Bocker, lediglich durch
Umkristallisation aus &hanol/Wasser gereinigt. Farblose Kristalle, Schmp.: 127-128' (Lit."):
127,5-128,5'), Ausb. 88 %d. Th. - 'H-NMR ([Dg]DMSo/D20): 6 (pprn) = 7,42 (mc, 5H,
aromat.), 5,88 (s, lH, 5-H), 5,08 (s, lH, austb. 3-H).
5,5'-Diphenyl-3,3'-methylenbistetronsaure(7)
10 mmol6 werden in wenig absol. Athano1 (ketonfrei) heil3 gelost und nach Zugabe einiger
Tropfen konz. HCl unter Riihren tropfenweise mit einem UberschuD an 35proz. Formaldehyd&sung versetzt. Es wird 2 h bei 70' weitergeriihrt. Der nach dem Eindampfen i. Vak. verbleibende
992
Stahl und Schutz
Arch. Pharm.
Riickstand wird mit Ather digeriert, der Ather eingedampft und der Riickstand aus Ather/Hexan
umkristallisiert. Farbloses Pulver, Schmp.: 195-201° (unscharf), Ausb.: 80 % d. Th. - C21H1606
(364,4) Ber.: C 69.2 H 4.42; Gef.: C 67.1 H 5.28. - IR (KBr): 3500-2500, 1750-1600,1315,
1070,990, 750, 685 cm-’. ‘H-NMR ([D6]DMSO/D20): 6 (ppm) = 7,41 (mc, 10H, aromat.),
$73 (s, 2H, 5-H, 5‘-H), 3,15 (s, 2H, CH2). - MS (70 eV): m/e = 364 (55 %, Mf).
Die tierexperimentelle Priifung wurde wie iiblich”) durchgefiihrt.
15 K. Rehse, T. Lang und N. Rietbrock, Arch. Pharm. (Weinheim), 310, 979 (1977).
Anschrift: Prof. Dr. K. Rehse, Konigin-Luise-Str. 2+4, 1000 Berlin 33.
[Ph 9441
Arch. Pharm. (Weinheim) 311,992-1001 (1978)
Egon Stahl und Erwin Schutz
Extraktion der Kamillenbluten mit iiberkritischen Gasen
Fachrichtung Pharmakognosie und Analytische Phytochemie der Universitat des Saarlandes
(Eingegangen am 5. Januar 1978)
Es wird ein Verfahren zur Gewinnung von Kamillenwirkstoffen mit iiberkritischen Gasen, insbesondere Kohlendioxid und Distickstoffoxid, beschrieben. Die Wirkstoffe Matricin, (-)*-Bisabolol, die Bisabololoxide A und B sowie die En-In-Dicycloather lassen sich im Druckbereich von
72-500 bar bei 31 bis 80° unzersetzt und in guten Ausbeuten extrahieren. Die Flavonoide,
Schleimstoffe und Ballaststoffe bleiben in der Droge zuriick. Die Wirkstoffgehalte im so gewonnenen Extrakt liegen iiber den mit konventionellen Losungsmitteln erhaltenen. Die Zusammensetzung
der Extrakte I t t sich durch stufenweise Extraktion und Abscheidung verandern.
Extraction of German Chamomile with Supercritical Gases
A method is described for the extraction of the active ingredients of the German Chamomile with
supercritical gases, especially carbon dioxide and nitrous oxide. The active ingredients matricin,
(-)-a-bisabolol and bisabolol oxides A and B as well as the en-ynedicycloethers can be extracted
undemmposed and in good yields in the pressure range from 72 to 500 bar and at 31 to 80 ‘C.
The flavonoids, the mucous substances and roughage material remain in the drug. The percentage
ofthe active ingredients in extracts thus obtained is higher than that of extracts obtained by mnventional solvents. The amposition of the extracts can be varied by stepwise extraction and separation.
a v e r l a g Chemie, GmbH, Weinheim 1978
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aktivitt, gerinnungsphysiologische, tetronsuren, disubstituierte, von
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