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Heterocyclisch anellierte Steroide aus 2-Hydroxymethylen-canrenon.

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157
2-Hydroxymethylen-canrenon
Heterocyclisch anellierte Steroide aus 2-Hydroxymethylen-canrenon*)
Klaus Gorlitzer*a),Peter Moormanna),Kunhard Pollowb)und Michael Schaffrathb)
a)
b,
Institut fur Pharmazeutische Chemie der Technischen Universitat Braunschweig, Beethovenstr. 55,38106 Braunschweig
Klinik und Poliklinik fur Geburtshilfe und Frauenkrankheiten, Abt. fur Experimentelle Endokrinologie der Johannes Gutenberg-Universitat Mainz,
Langenbeckstr. 1,55 131 Mainz
Eingegangen am 30. Juni 1994
Ausgehend von 2-Hydroxymethylen-canon (1) wurden die am A-Ring
anellierten Heterocyclen, das Isoxazol 6, die Pyrazole 8 und die Pyrimidine 9 dargestellt. Mit den Verbindungen 1 sowie 6-8 wurden an Estrogen-, Progesteron-, Androgen-, Gluco- und Mineralocorticoid-Rezeptoren
sowie an den Serumproteinen SHBG und CBG Bindungsstudien
durchgefuhrt. Die Substanzen enviesen sich auf Rezeptorebene als inaktiv.
1,7 und 8a zeigten schwache Bindungsaffinitat gegenuber CBG.
Heterocyclic Annulated Steroids from 2-Hydroxymethylene Canrenone
A-ring annulated heterocycles, the isoxazole 6, the pyrazoles 8 and the
pyrimidines 9 are prepared starting from 2-hydroxymethylene canrenone
1. Binding studies were carried out with the compounds 1 and 6-8 using
estrogen, progesterone, androgen, gluco- and mineralocorticoid receptors
as well as the serum proteins SHBG and CBG: the substances were inactive on the receptor level. 1.7 and 8a show weak binding affinity to CBG.
Zahlreiche 17-Spirolacton-Steroide, insbesondere Spironolacton (AlductoneR) sowie dessen Metabolit Canrenon,
sind Antagonisten am Aldosteron-Rezeptor'). Ziel der
vorliegenden Untersuchungen war die Darstellung neuer
Canrenonderivate mit verminderten Nebenwirkungen und
verstarkter diuretischer Aktivitat. Da am Ring A heterocyclisch anellierte Steroide oftmals interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen2), wurde als Edukt fur
deren Synthese 2-Hydroxymethylen-canrenon (1) ausgewahlt. Zur Darstellung des P-Ketoaldehyds 1 wurde
HCOOCH,
I
NaOCH3
2
Schema 1
*)
Aus der Dissertation P . Moormann, TU Braunschweig, 1994.
Arch. Pharm. (Weinheim)328,157-160 (1995)
0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6945 1 Weinheim, 1995
0366-6233/95/0202-0157 $5.00
+ .25/0
158
Canrenon nach Claisen mit Methylformiat in Gegenwart
von Natriummethanolat umgesetzt3). Das so erhaltene Gemisch bestand nach dc Untersuchungen im wesentlichen
aus 1 als Haupt- und 2,21-Bis(hydroxymethylen)canrenon
(2) als Nebenprodukt. Nach selektiver alkalischer
Hydrolyse des Lactons 1, anschlieBendem Ansauern und
Extraktion mit Ethylacetat konnte das erhaltene Gemisch
aus y-Hydroxycarbonsaure und 2 durch fraktionierte
Kristallisation getrennt werden. Durch Erhitzen in Eisessig
wurde die y-Hydroxycarbonsaure zu 1 relactonisiert. Die
Formylgruppe(n) der 1,3-Dicarbonylverbindungen1 und 2
liegen nach den ‘H-NMR-Spektren vollstandig enolisiert
vor. Mit FeC13 werden olivgriine Chelate ( h = 528 nm)
gebildet.
Zur weiteren chemischen Charakterisierung wurde 1 mit
Acetanhydridpyridin in das Enolacetat 3 und rnit
2-Methyl- 1-propanol/p-Toluensulfonsaurein den Enolether
4 umgewandelt4).3 liegt (a-konfiguriert vor, da im NOEDifferenzspektrum bei Sattigung des Methin-Protons der
Acetoxymethylen-Gruppe das 1 P-H signifikant verstarkt
wird; 4 besitzt dagegen (E)-Konfiguration, weil hier nur das
Doppeldublett der Oxymethylen-Gruppe eine erhohte
Intensitat aufweist (Schema 1).
Bei der Umsetzung von 2-Hydroxymethylen-3-0~0steroiden mit Hydroxylamin sind Isoxazole zuganglich5).
Fur das aus 1 durch Erhitzen mit Hydroxylammoniumchlorid in Gegenwart von Natriumacetat in essigsaurer
Losung erhaltene Isoxazol kommen die alternativen
Strukturen 5 und 6 in Betracht. Eine sichere Unterscheidung ist nur auf chemischen Wege moglich.
Verbindung 5 sollte bei der Einwirkung von Basen bei
Raumtemp. unverandert bleiben, wahrend 6 eine Ringspaltung zum a-Cyano-keton 7 erleiden wurde6). Das
isolierte Isoxazol reagiert unter milden Bedingungen mit
Natriummethanolat in THF zum Nitril, wie die
spektroskopischen Daten beweisen. Die aquatoriale Lage
der 2-Cyano-Gruppe wird durch ein NOE-Differenzspektrum belegt. Bei Sattigung des Singuletts der 19Methylprotonen wird das Doppeldublett von 2P-H
verstarkt. Die Darstellung von Pyrazolen aus 1,3-Dicarbonylverbindungen und Hydrazinen ist seit Iangerem
bekannt’). Auf diesem Wege dargestellte steroidale Pyrazole besitzen oft unerwartete oder verstarkte endokrinologische Wirkunged). Durch Erhitzen von 1 mit HydrazinHydrochloriden und Natriumacetat in Ethanol wurden die
Pyrazole 8a und 8b gebildet; das Phenylpyrazol8c entstand
bereits bei Raumtemp. in Eisessig. Die Stellung der
Substituenten am Pyrazol-Ring bei 8b und 8c wurde durch
NOE-Experimente bewiesen. Nach Einstrahlung auf das
Singulett der tert-Butyl-Gruppe wird das Singulett fur 4-H
verstarkt bzw. nach Sattigung des 4-H-Signals eine
Intensitatszunahme des Aromaten-Multipletts erzeugt.
Mit Formamid als Reagenz und Losemittel cyclisierte 1 in
der Siedehitze (Bredereck-Gompper-Synthese9))zum
anellierten Pyrimidin 9a. In 2-Position substituierte Pyrimidine lassen sich meist durch Kondensation rnit Amidinen
darstel1enl0).Diese Synthese versagt zuweilen bei 2-Hydroxymethylen-3-0x0-steroiden’’). Auch die Umsetzung von 1
Gorlitzer. Moormann und Schaffrath
mit Acet- bzw. Benzamidin verlief erfolglos. Bei Verwendung des Enolethers 4 als Edukt gelang jedoch die
Darstellung der Pyrimidine 9b und 9c (Schema 2).
/
H2 NOH
1
\
R-NH-NH2
H CONH2
R
8
a R = H
b R = tert-Butyl
c R = Phenyl
9 b
c
R = CHS
R = Phenyl
Schema 2
Die Canrenonderivate 1 sowie 6-8 wurden mittels
Kompetitionsstudien am Estrogen-, Progesteron-, Androgen-, Glucocorticoid- und Mineralocorticoidrezeptor sowie
an den Serumproteinen SHBG und CBG auf ihre Bindungsfahigkeit untersucht. Die Verbindungen erwiesen sich auf
Rezeptorebene als inaktiv. 1, 7 und 8a zeigten schwache
Bindungsaffinitat gegenuber CBG (< 1 %). Biologische
Experimente am Ganztier, die Aussagen iiber die Wirksamkeit der Steroide ermoglichen wiirden, wurden bisher
nicht durchgefuhrt.
Der Firrna Schering AG, Berlin, danken wir fur die groSzugige
Uberlassung von Kaliumcanrenoat.
Experimenteller Teil
Schmelzpunkte: Linstrorn-Gerat, nicht korrigiert.- Elementaranalysen:
C-H-N-0-Elemental Analyser 1106 Carlo Erba.- IR: Philips PU 98000.UV Philips PU 8730.- NMR: Bruker AM 400: TMS als intemer Standard,
Arch. Pharm. (Weinheim) 328.157-160 (1995)
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2-Hydrox ymethylen-canrenon
6 (ppm).- MS: Finnigan MAT 8430.- Spezifische Drehung: Polarimeter
Perkin Elmer 241. SC: Kieselgel 63-200 p n (Woelm), Aluminiumoxid N
Super I (Woelm).- HPLC: LiChroGraph L-6200 Gradientenpumpe, L3000 Photodiodenamay Detektor, DAD Manager Software, LiChroCart
125-4, LiChroSpher 100 RP-8 (5 pm), Eluent: Acetonitril: H 2 0 = 1 + 1.
Nettoretentionszeit: t, (in min).
Kaliumcanrenoat wurde durch halbstiindiges Erhitzen in Eisessig zu
Canrenon cyclisiert.
(2)-2-Hydroxymethylen-3-oxo-l7a-pregna-4.6-dien-2
I .I 7-carbolacion
(1)
3.5 g (10 mmol) Canrenon wurden in 25 ml THF gelost. Es wurde mit
einer Losung aus 0.7 g (30 mmol) Na in 4 ml Methanol versetzt, 3.0 g (50
mmol) Methylformiat zugetropft und 3 d bei Raumtemp. geruhrt. Nach
Zugabe von SO m12 M NaOH wurde weitere 2 h geriihrt, anschlieBend mit
2 M HCI angesauert und mit 3 x 80 ml Ethylacetat ausgeschuttelt. Beim
Eindampfen der org. Phase bis auf 50 ml bildete sich ein Niederschlag, der
nach Absaugen in 25 ml Eisessig gelost und 30 min riickfliehd erhitzt
wurde. Durch anschlieknde H20-Zugabe kristallisierte 1 aus. Es wurde
durch SC an Aluminiumoxid rnit CH2C12 gereinigt. Ausb. 1.7 g (46%)
gelbe Kristalle, Schmp. ab 198°C (an.)
(Eisessig/H20).- IR (KBr): V =
1769 (C=O, Lacton), 1636, 1614 cm-' (C=O enolisiert, C=C).- UV
(Methanol): hmax (Ig E) = 290 nm (4.39). 326 sh; UV (0.1 M NaOH):
hmax (Ig E) = 255 nm (4.05). 262 (4.02), 294 (4.23). 388 (4.02).- 'H-NMR
(CDCI3): 6 = 1.01 (s, 3H, 18-H3), 1.03 (s, 3H, 19-H3), 1.04-2.63 (m,17 H,
CH, CHI), 5.76 ( s , lH, 4-H), 6.10 (d, J = 10 Hz, IH, 6-H), 6.16 (dd, J = 2;
J = 10 Hz, IH, 7-H), 7.63 (s, IH, 0-CH=), 14.07 (s, lH, OH, a).- MS (70
eV): m/z (%) = 368 (100) [M+'l.- [aI2OD
= -307 (c = 0.05, CH2CI2).HPLC: t, = 5.6.- C23H28O4 (368.5) Ber. C 75.0 H 7.66 Gef. C 74.6 H 7.60.
(Z,Z)-2,2I-Bis(hydroxymethylen)-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-2I
,I7carbolacton (2)
2 fallt als Rohprodukt aus der Ethylacetat-Mutterlauge von 1 an. Die
Reinigung erfolgte durch SC an Kieselgel mit Ethylacetat/Cyclohexan (1 +
I ) . Ausb. 0.8 g (20%) gelbe Kristalle, Schmp. ab 141°C (Zers.)
(Ethylacetath-Hexan).- IR (KBr): V = 1769, 1751 (C=O, Lacton), 1638,
1615 cm-' (C=O, enolisiert, C=C).- UV (Methanol): hmax (Ig E) = 287 nm
(4.21). 326 sh; UV (0.1 M NaOH): hmax (Ig E) = 282 nm (4.49). 387
(4.00).- 'H-NMR ([D@MSO): 6 = 0.90 (s, 3H, 18-H,), 0.92 ( s , 3H, 19H3), 1.07-2.22 (m, 13 H, CH, CH2), 2.45 (d, J = 16 Hz, IH, I-HH), 2.96
5.70 (s, IH, 4-H), 6.12 (d, J = 10 Hz, IH, 6-H),
(d, J = 16 Hz, IH, I-m),
6.21 (dd, J = 2; J = 10 Hz, IH, 7-H), 7.38 ( s , IH, 0-CH=), 7.84 ( s , IH, 0CH=), 10.86 (s, IH, OH, a), 10.88 (s, IH, OH, a).- MS (70 eV): m/z (%)=
396 (100) [M+'].- [o(]201, = -230 (c = 0.05, CH2C12).- HPLC: t, = 3.0.C24H28O5 (396.5) Ber. C 72.7 H 7.12 Gef. C 72.3 H 7.47.
(Z)-2-Acetoxymerhylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-2I
,I 7-carbolacton(3)
0.37 g (1 mmol) 1 wurden in einer Mischung aus 5 ml Acetanhydrid
sowie 5 ml Pyridin gelost und 1 d bei Raumtemp. geriihrt. AnschlieRend
wurde in 100 ml Eiswasser gegossen und der Niederschlag abgesaugt.
Dieser wird durch SC an Kieselgel mit Ethylacetat/Cyclohexan (1 + 1)
gereinigt. Ausb. 0.35 g (85%) farblose Plattchen, Schmp. 210OC
(Ethylacetath-Hexan).- IR (KBr): V = 1769 (C=O, Lacton, Ester), 1680
(C=O), 1620, 1583 cm-' (C=C).- UV (Methanol): hmax (Ig E) = 307 nm
(4.32).- 'H-NMR (CDC13): 6 = 1.04 (s, 3H, 18-H3), 1.05 (s, 3H, 19-H,),
1.06-2.09 (m, 12 H, CH, CHI), 2.14 (dd, J = 2; J = 14 Hz, IH,
2.25
(s, 3H, H3C-CO), 2.24-2.64 (m,4H, CH, CH2), 3.04 (d, J = 14 Hz, IH, 15.81 ( s , IH, 4-H), 6.12 (d, J = 10 Hz, IH, 6-H), 6.18 (dd, J = 2; J =
10 Hz, IH, 7-H), 8.25 (d, J = 2 Hz, IH, 0-CH=).- MS (70 eV): m/z (%) =
410 (10) [M+'], 368 (loo).- [ C L I 2 O ~ = -117 (C = 0.05, CH2Cl2).- HPLC: t, =
5.9.- C25H3,,05 (410.5) Ber. C 73.2 H 7.37 Gef. C 73.2 H 7.47.
I-m),
m),
Arch. Pharm.(Weinheim)328,157-160(1995)
(E)-2-(2-Merhylpropoxymethylen)-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-2I
,17carbolacton (4)
0'37 g ( l mmol) und o'' g p-Toluensulfonsaure wurden in einer
Mischung aus 15 ml Benzen und 2 ml 2-Methyl-I-propanol gelost und 1 h
am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. AnschlieBend wurde i.Vak.
eingedampft, in 50 ml Ethylacetat aufgenommen und mit ges. NaHC0,sowie ges. NaC1-Losung gewaschen. Die org. Phase wurde i.Vak.
eingeengt und der Riickstand durch SC an Aluminiumoxid mit Ethylacetat
gereinigt. Ausb. 0.25 g (59%) hellgelbe Kristalle, Schmp. 177°C (THF/nHexan).- IR (KBr): V = 1773 (C=O, Lacton), 1663 (C=O), 1624, 1603,
1578 cm-' (C=C).- UV (Methanol): hmax (Ig E) = 217 nm (3.59), 292
(3.97), 325 sh.- 'H-NMR (CDCI,): 6 = 0.94 (d, J = 7 Hz, 6H, (CH3)2CH),
1.01 (s, 3H, 18-H3), 1.03 (s, 3H, 19-H3), 1.05-2.63 (m, 17 H, CH, CH2),
2.93 (d, J = 14 Hz, IH,
3.80 (dd, J = 2; J = 7 Hz, 2H, 0-CHI), 5.74
(s, IH, 4-H), 6.07 (d, J = 10 Hz, lH, 6-H), 6.15 (dd, J = 2; J = 10 Hz, IH,
7-H), 7.40 (d, J = 2 Hz, IH, 0-CH=).- MS (70 eV): m/z (%) = 424 (40)
[M+'], 381 (loo).- [CZ]~OI, = -171 (C = 0.05, CH2C12).- HPLC: f = 4.1.C&604 (424.6) Ber. C 76.4 H 8.55 Gef. C 76.3 H 8.94.
1-m),
Isoxazolo[4'5' :2,3]-17a-pregna-4,6-dien-21
,I 7-carholacton (6)
0.37 g (1 mmol) 1, 0.09 g (I .2 mmol) Hydroxylamin-Hydrochloridund
0.1 g (1.2 mmol) Natriumacetat wurden in einer Mischung aus 10 ml
Eisessig und 1 ml H20 gelost und 1 h riickflieknd erhitzt. Es wurde in
100 ml Eiswasser gegossen und der Niederschlag abgesaugt. Dieser wurde
anschlieknd durch SC an Aluminiumoxid mit CH2C12gereinigt. Ausb.
0.20 g (55%) farblose Kristalle, Schmp. ab 226°C (Zers.) (Methanol).- IR
(KBr): v" = 1776 (C=O, Lacton), 1628, 1572 cm-' (C=N, C=C).- UV
(Methanol): hmax (Ig E) = 319 nm (4.38).- 'H-NMR (CDCl3): 6 = 0.99 (s,
3H, 18-H3), 1.02 (s, 3H, 19-H3), 1.24-2.62 (m,17 Hz, CH, CH,), 2.68 (d, J
= 16 Hz, IH, I-HH), 5.85 (d, J = 10 Hz, IH, 6-H), 6.13 (dd, J = 2; J = 10
Hz, lH, 7-H), 6.20 (s, 1H.4-H), 8.04 (s, IH, 3'-H).- MS (70 eV): m/z (%)
= 365 (100) [M+'].- [CC]~~I,= -175 (C = 0.05, CH2C12).- HPLC: t, = 6.1.C,3H27N03 (365.3) Ber. C 75.6 H 7.44 N 3.8 Gef. C 75.2 H 7.56 N 3.7.
2a-Cyano-3-oxo-l7a-pregna-4.6-dien-2I
,I 7-carbolacton (7)
0.36 g ( I mmol) 6 wurden in 10 ml THF gelost und nach Zugabe von
0.1 g (2 mmol) Natriummethanolat 1 h bei Raumtemp. geruhrt.
Anschlieknd wurde mit 2 M HCI neutralisien, mit H20verdunnt und mit
3 x 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die org. Phase wurde eingeengt und der
Riickstand durch SC an Aluminiumoxid mit Ethylacetat gereinigt. Ausb.
0.20 g (49%) farblose Kristalle, Schmp. 153°C (Ethylacetat).- IR (KBr): V
= 2249 (C=N), 1757 (C=O, Lacton), 1674 (C=O), 1616 cm-' (C=C).- UV
(Methanol): hmax (Ig E) = 285 nm (4.33.- 'H-NMR (CDCI,): 6 = 1.04 (s,
3H, 18-H3), 1.19 (s, 3H, 19-H3), 1.25-2.63 (m,17 H, CH, CH2), 3.79 (dd, J
= 5; J = 14 Hz, IH, 2-H), 5.77 (s, IH, 4-H), 6.15 (dd, J = 2; J = 10 Hz, lH,
7-H), 6.19 (d, J = 10 Hz, lH, 6-H).- MS (70 eV): m/z (%) = 365 (100)
[M+'l.- [ C r I 2 O ~= +94.9 (C = 0.05, CH2C12).- HPLC: f = 3.3.- C23H27N03 .
1/2 C4HsO2 (409.5) Ber. C 73.3 H 7.63 N 3.4 Gef. C 73.1 H 7.58 N 3.4.
2'H-Pyrazolo[4',3':2,3]I 7a-pregna-4,6-dien-2
I , I 7-carbolacton(8a)
0.37 g ( I mmol) 1 sowie 0.1 g (2 mmol) Hydrazinhydrat wurden in
10 ml Ethanol gelost und 2 h riickflieknd erhitzt. Die Losung wurde
i.Vak. eingedampft und der Riickstand durch SC an Kieselgel mit
Ethylacetat gereinigt. Ausb. 0.21 g (56%) farblose Kristalle, Schmp. ab
256OC (Zers.) (Ethanol/H,O).- IR (KBr): V = 3243 (NH), 1779 (C=O,
Lacton), 1618, 1601 cm-' (C=N, C=C).- UV (Methanol): hmax (Ig E) =
225 nm (3.86), 232 (3.83), 296 (4.27).- 'H-NMR (CDCI,): 6 = 0.94 (s, 3H,
18-H3), 1.02 (s, 3H, 19-H3), 1.25-2.41 (m, 13 H, CH, CH2), 2.44 (d, J = 15
Hz, IH, I-HH), 2.48-2.62 (m, 2H, CH, CH,), 2.78 (d, J = 15 Hz, IH, 1HH), 5.72 (d, J = 10 Hz, IH, 6-H), 6.15 (dd, J = 2; J = 10 Hz, IH, 7-H),
160
6.27 (s, IH, 4-H), 6.60 (s, br, IH, NH, a), 7.29 (s, IH, 5'-H).- MS (70 eV):
m/z (%) = 364 (100) [ M Y
= -138 (c = 0.05, CH2CIz).-HPLC: t, =
10.4.- C23HaN202. 1/2 H 2 0 (373.5) Ber. C 74.0 H 7.83 N 7.5 Gef. C 74.1
H 7.80 N 7.4.
2'-rert-Butyl-pyrazolo[4'
,3':2,3]-17ff-pregna-4,6-dien-21
,I7-carbolacton
(8b)
Gorlitzer, Mooxmann und Schaffrath
Danach wurde mit 2 M HCI neutralisiert, mit H20 verdiinnt und mit 3 x 30
ml Ethylacetat ausgeschiittelt. Die org. Phase wurde eingeengt und der
Riickstand durch SC an Kieselgel rnit Ethylacetat gereinigt. Ausb. 0.22 g
(56%) hellgelbe Kristalle, Schmp. 250°C (Ethylacetat).- IR (KBr): V =
1767 (C=O, Lacton), 1622, 1601, 1574 cm-' (C=N, C=C).- UV
(Methanol): hmax (Ig E ) = 225 nm (3.67). 282 sh, 331 (4.46).- 'H-NMR
(CDCI3): 6 = 0.92 (s, 3H, 18-H3), 1.04 (s, 3H, 19-H3), 1.14-2.63 (m,16 H,
5.95 (d, J
CH, CH2), 2.66 (s, 3H, 2'-CH3), 2.78 (d, J = 15 Hz, IH, I-m),
= 10 Hz,IH, 6-H), 6.23 ( s , IH, 4-H), 6.25 (dd, J = 2; J = 10 Hz, IH, 7-H),
8.28 (s, IH, 6'-H).- MS (70 eV): m/z (%) = 390 (100) [M+'].- [aIZoD=
-174 (c = 0.05, CH2CI2).- HPLC: t, > 30.- C25H3a202 (390.5) Ber. C 76.9
H 7.74 N 7.2 Gef. C 76.7 H 7.81 N 7.0.
0.37 g ( I mmol) 1, 0.14 g (1.1 mmol) [err-Butylhydrazin-Hydrochlorid
sowie 0.1 g (1.2 mmol) Natriumacetat wurden in 10 ml Ethanol gelost und
1 h riickflieknd erhitzt. Nach H2O-Zugabe wurde der Niederschlag
abgesaugt und durch SC an Kieselgel mit Ethykdcetat/Cyclohexan (1 + 1)
gereinigt. Ausb. 0.29 g (69%) hellgelbe Nadeln, Schmp. 234°C
(Methanol).- 1R (KBr): V = 1771 (C=O, Lacton), 1600 cm-' (C=N, C=C).2' -Phenyl-pyrimido[5',4' :2,3]-17a-pregna-4 6-dien-21,I7-carbolacron
UV (Methanol): hmax (Ig E) = 228 nm (3.80), 263 (4.00). 312 (4.31).- 'HNMR (CDC13): 6 = 0.92 (s, 3H, 18-H3), 1.02 (s, 3H, 19-H,), 1.20-1.59 (m, (9c)
7H, CH, CHI), 1.63 (s, 9H, C(CH,),), 1.65-2.60 (m,9H, CH, CH,), 2.71
0.42 g (1 mmol) 4 sowie 0.2 g (1.2 mmol) Benzamidin-Hydrochlorid
(d, J = 16 Hz, IH, l - m ) , 5.72 (d, J = 10 Hz, IH, 6-H), 6.10 (dd, J = 2; J =
wurden in 15 ml Ethanol gelost, eine Losung aus 0.1 g (4 mmol) Na in 5
10 Hz, IH, 7-H), 6.36 (s, lH, 4-H), 7.19 (s, IH, 5'-H).- MS (70 eV): m/z
ml Ethanol wurde zugetropft und 3 h riickflieknd erhitzt. Anschlieknd
(%) = 420 (100) [M+'], 364 (60).= -171 (c = 0.05, CH2CI,).wurde mit 2 M HC1 neutralisiert und 9c mit H 2 0 ausgefallt. Danach wurde
(420.6) Ber. C 77.1 H 8.63 N 6.7 Gef. C
HPLC: f = 15.1.- C27H36N202
der Niederschlag zuerst aus Ethanol und dann aus AcetonRHF
76.9 H 8.84 N 6.7.
umkristallisiert. Ausb. 0.25 g (55%) hellgelbe Kristalle, Schmp. > 3 1 0 T
(Zers.) (AcetonRHF).- IR (KBr): V = 1765 (C=O, Lacton), 1595, 1586,
2'-Phenyl-pyrazolo(4' 3' :23]-17a-pregna-4,6-dien-21
.I 7-carbolacton
1564 cm-' (C=N, C=C).- UV (Methanol): hmax (Ig E ) = 272 nm (4.30).
334 (4.08).- 'H-NMR (CDC13): 6 = 0.96 (s, 3H, 18-H3), 1.04 (s, 3H, 19(8c)
H3), 1.07-2.62 (m, 15 H, CH, CHI), 2.67 (d, J = 15 Hz, lH, I-HN, 2.85
0.37 g (1 mmol) 1, 0.16 g (1.1 mmol) Phenylhydrazin-Hydrochlorid
(d, J = 15 Hz, lH, I-HH), 5.98 (d, J = 10 Hz, IH, 6-H), 6.28 (dd, J = 2; J =
sowie 0.1 g ( I .2 mmol) Natriumacetat wurden in 10 ml Eisessig gelost und
10 Hz, IH, 7-H), 6.39 (s, lH, 4-H), 7.48 (mc, 3H, Phenyl), 8.41 (dd, J = 2;
4 h bei Raumtemp. geriihrt. Nach Zugabe von H 2 0 wurde das Produkt
J = 7 Hz, 2H, Phenyl), 8.41 (s, IH, 6'-H).- MS (70 eV): m/z (%) = 452
ausgefallt und abgesaugt. Der Niederschlag wurde durch SC an
(100) [M+'l.- [ a I 2 ' ~= -237 (c = 0.05, CH2C12).- HPLC: t, > 30.Aluminiumoxid rnit EthylacetatKyclohexan (1 + 1) gereinigt. Ausb. 0.25
C3&2N202 (452.6) Ber. C 79.6 H 7.12 N 6.2 Gef. C 79.5 H 7.17 N 6.1.
g (57%) hellgelbe Kristalle, Schmp. ab 305OC (Zers.) (Aceton).- IR (KBr):
Pharmakologische Priifungen:I2'.
7 = 1773 (C=O, Lacton), 1597 cm-' (C=N, C=C).- UV (Methanol): hmax
(Ig E) = 222 nm (3.72), 285 sh, 315 (4.31).- 'H-NMR (CDCI3): 6 = 1.02 (s,
3H, 18-H3), 1.03 (s, 3H, 19-H3), 1.20-2.46 (m,15 H, CH, CH2), 2.51 (d, J
= 15 Hz, IH, 1 - m ) , 2.81 (d, J = 15 Hz, IH, I-mL,5.74 (d, J = 9 Hz, IH,
6-H), 6.09 (dd, J = 2; J = 9 Hz, IH, 7-H), 6.21 (s, lH, 4-H), 7.32-7.52 (m, Literatur
6H, Y-H, Phenyl).- MS (70 eV): m/z (%) = 440 (100) [M+'].- [aI2OD= 1 J.A. Cella, E.A. Brown, R.R. Burtner, J . Org. Chem. 1959, 24, 743168 (c = 0.05, CH2C12).-HPLC: t, = 19.1.- CZ9H3,N2O2(440.6) Ber. C
748; J.A. Cella, R.C. Tweit, J . Org. Chem. 1959,24, 1109-1 110.
79.1 H7.32N6.4Gef.C78.7H7.35N6.2.
2 H.O. Huismann, Angew. Chem. 1971,83,511-520.
3 V. Kumar, A.B. Todaro, Synthesis 1992,523-525.
Pyrimido[5',4':2,3]-17a-pregna-4
6dien-21,I 7-carbolacton (9a)
4 W.F. Gammon, H.O. House, Org. Synth. Coll. Vol. 5,1973,539-541.
5 A.J. Mason, F.W. Stonner, H.C. Neumann, R.G. Christiansen, R.C.
0.37 g ( I mmol) 1 wurden in 20 ml Formamid gelost und 2 h unter N2
Clarke, J.H. Ackermann, D.F. Page, J.W. Dean, D.K. Phillips, G.O.
riickflieknd erhitzt. Danach wurde in 200 ml Eiswasser gegossen und der
Potts, A. Arnold, A.L. Beyler, R.O. Clinton, J. Med. Chem. 1%3,6, I Niederschlag abgesaugt. Dieser wurde durch SC an Aluminiumoxid mit
9.
Ethylacetat gereinigt. Ausb. 0.20 g (53%) hellgelbe Nadeln, Schmp. 205°C
6 K. v. Auwers, Th. Bahr, E. Frese. Justus Liebigs Ann. Chem. 1924,
(Methanol).- IR (KBr): 7 = 1769 (C=O, Lacton), 1622, 1601, 1574 cm-'
441.68-100.
(C=N, C=C).- UV (Methanol): hmax (Ig E) = 225 nm (3.62), 327 (4.37).I L. Knorr, A. Blank, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1885,18,311-317.
'H-NMR (CDCI,): 6 = 0.93 (s, 3H, 18-H3), 1.04 (s, 3H, 19-H3), 1.19-2.63
8 a) R.O. Clinton, A.J. Manson, F.W. Stonner, A.L. Beyler, (3.0.Potts,
A. Arnold, J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 1513-1514; b) R.O. Clinton,
(m, 15 H, CH, CH,), 2.65 (d, J = 16 Hz, lH, I-HH), 2.81 (d, J = 16 Hz,
A.J. Manson, F.W. Stonner, H.C. Neumann, R.G. Christiansen, R.L.
lH, 1-HH-), 5.98 (d, J = 10 Hz, IH, 6-H), 6.24 (dd, J = 2; J = 10 Hz, IH, 7Clarke, D.F. Page, J.W. Dean,W.B. Dickinson, C. Carabateas, J . Am.
H), 6.26 (s, lH, 4-H), 8.37 (s, IH, 6'-H), 8.94 (s, lH, 2'-H).- MS (70 eV):
Chem.
SOC. 1%1,83,1478-1491.
m/z (%) = 376 (100) [M+'].- [aI2OD= -151 (c = 0.05, CH2CI2).HPLC: t, >
9 H. Bredereck, R. Gompper, G. Morlock, Chem. Ber. 1957, 90,54230.- C24H28N202(376.5) Ber. C 76.6 H 7.50 N 7.4 Gef. C 76.2 H 7.66 N
552.
7.2.
10 G.W. Kenner, A. Todd, Heterocyclic Compounds Vol. 6,(Hrsg.: R.C.
2'-MethyLpyrimido[S ,4' :2,3]-17a-pregna-4,6-dien-21
.I 7-carbolacron
(9b)
0.42 g ( 1 mmol) 4 sowie 0.16 g (1.5 mmol) Acetamidin-Hydrochlorid
wurden in 15 ml Ethanol gelost, eine Losung von 0.1 1 g (5 mmol) Na in 5
ml Ethanol wurde zugetropft und anschlieknd 4 h unter RiickfluB erhitzt.
Elderfield), J. Wiley & Sons, New York, 1957, S. 234-319.
11 A. Zderic, H. Carpio, A. Ruiz, D. Limon, F. Kincl, H.J. Ringold, J .
Med. Chem. 1963,6,195-198.
12 K. Gorlitzer, P. Moormann, K. Pollow, M. Schaffrath, Arch. Pharm.
(Weinheim), vorstehend.
[Ph260]
Arch. Pharm. (Weinheim) 328,157-160 (1995)
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