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Indol-carbonsure-ester mit lokalansthetischer Wirkung.

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295. Bd
1962. Nr. 3
Idol-carbonsaure-ester mit lokalaniislhetischer Wirkung
209
danach der &her abgedampft und das zuriickbleibende 01 i. Vak. destilliert, wobei etwa
16 g wasserhelles V bei 130-132"/12 Torr ubergehen. I m Kolben verbleibt ein harziger
Ruckstand.
Dodekahydrocarbazol- hydrochlorid
Das in wenig Ather geloste V wird mit alkoholischer Salzsilure versetzt und der Niederschlag aus Athanol-Essigester(1 : 1) umkristallisiert. Farblose, verfilzte Nadeln, die auch
aus Wmser umkristallisiert werden konnen. Schmp. 265-5268".
CIBHt2NCl(215,8)
Ber.: C1 16,43
Gef.: C1 16,26
Dodekahydrocarbazol-iithojodid
2 g V werden mit 3 g Athyljodid in 10 ml Athanol 1 SM. auf dem Wasserbad erhitzt,
darauf alles Fluchtige abdestilliert und der Ruckstand aus Athanol-Essigeater (1: 1) umWstallisiert. Schwach gelbe Kristalle. Schmp. 187'.
C&&J
(33593)
Ber.: J 37.86
Gef.: J 37,49
N-Benzoyl-dodekahydrocarbazol
Es wird ~ U freier
B
Base mit Benzoylohlorid in Pyridinlosung nach iiblicher Aufarbeitung
erhalten. Aus h m o l farblose Nadeln. Schmp. 179'.
Ci&dO (283.4)
Ber.: C 80,52
H 8,90
N 4,95
Gef.: C 80,65
H 8,83
N 5.09
Anschrift: Uoz. Dr. H. Jiiger. Bonn, Joachimstr. 3.
2085. J. Biichi, A. Aebi und H. E. G e i s t l i c h
Indol-carbonsaure-ester mit lokalanasthetischer Wirkung*)
Bua dem Pharmazeutischen Institut der Eidg. Tech. Hochschule Ziirich
(Eingegangen am 27. September 1961)
1. E i n l e i t u n g u n d P r o b l e m s t e l l u n g .
I n den lokalanasthetisch wirksamen Molekulen sind als wichtige Strukturelemente eine lipophile Gruppe, eine Zwischenkette und eine hydrophile Gruppe erkannt wordenl) 2). I m Procain, dem synthetischen Grundstoff der Lokalanasthetica, sind der lipophile 4-Aminophenyl-Rest, die Carbathoxy-Zwischenkette und
die hydrophile Diathylamino-Gruppe vorhanden. Aus der MolekiilgroDe und
-form, den vorhandenen reaktiven Gruppen und ihrer raumlichen Anordnung
wurde auf einen Rezeptor mit adaquaten Matrizeneigenschaften geschlossen. Der
+) H e m Prof. Dr. C. Rohmunn, Dir. des PharmazeutischenInstitutes der Joh. Wolfg. GoetheUniversitkt Frankfurt, zum 65. Geburtatag gewidmet.
1) K. Miescher, Helv. chim. Acta 15, 163 (1932).
a ) N. M f g r e n , Studies on Localanesthetics, J. Roeggatrom, Stockholm 1948.
Arch. 296. Band, Heft 3
14
2 10
Ar&v der
P h a d e
BUchi, Aebi zlnd Geistlich
hypothetische RezeptorbaG) wurde in der Folge als Richtlinie fiir die Synthese
neuer lokalanasthetischer Wirkstoffe beniitzt, indem neue Molekiile aufgebaut
wurden, welche die erforderlichen drei Strukturelemente in der richtigen riiumlichen Anordnung besitzen. U. a. wurde der lipophile 4-Aminophenyl-Rest durch
heterocyclische Gruppen mannigfaltiger Konstitution ersetzt, indem z. B. Ester
und Amide heterocyclischer Carbonsiiuren synthetisiert wurden. Wie einer von
uns verfaflten Ubersicht3) zu entnehmen ist, l i D t sich der Benzolring des Procains
durch heterocyclische Reste ersetzen, ohne daD dabei die lokalanasthetische Wirkung verloren geht. Da bisher Derivate der Indol-carbonsiiuren noch kaum bearbeitet wurden, stellten wir einige Dialkylaminoathyl-ester dieser heterocyclischen
Carbonsauren her und untersuchten sie auf ihre Wirkung.
Nachdem E r d t m n n wad L6fgren4) bei einem Isomeren des Alkaloids Gramin,
dem 2-(Dimethylaminomethyl)-indol (I) eine lokalaniisthetische Wirkung beobachten konnten, untersuchten sie die Frage, ob diese Wirkung an die spezielle
Indolstruktur gebunden oder durch eine besondere anasthesiophore Gruppe des
Molektiles bedingt ist. In der Tat erwies sich das Ausgangsprodukt zur Herstellung von I, das Dimethylamino-essigsaure-o-toluidid(11) ebenfalls als lokalanasthetisch wirksam.
II
I
Diese Feststellung war die Veranlassung zur Herstellung der Substanzen der
Xylocain'@-Reihedurch Lo?gren*). Als erster gewann HurBertS) den Indol-2-carbonsaure-dimethyl-aminoathyl-ester (111), den wir seiner lokalanasthetischen
H
m
Eigenschaften wegen zum Ausgangspunkt unserer fiynthesen nahmen. Wir stellten uns zur Aufgabe, die folgenden stellungsisomeren Indol-carbonsaure-ester zu
bereiten und auf ihre lokalanasthetische Wirkung zu iiberpriifen :
9 J. Biichi, A . Aebi und H . E . BeistEkh, Anneimittel-Forech. (imDruck).
4,
H . Erdtmann und N . h-lgren, Svensk. Kern. Tid. 49, 163 (1937).
s, B. 8.Hurlbed, The preparation of methyl-aminoalliyl-esters of Indole carboxplic acids.
Master's Thesis, McGill University Montreal Canada (1953).
295. &
I
.
1962, Nr. 3
211
Indot-earb0nsiiure-er mit lokalaniiethetischer Wirkung
0
\
N
H
1.1. 5-Amino-indol-2-carbonsiiure-ester
v
1.2. Indol-3-carbonsiiure-ester
0
II
co-R
0
I
H
M
01
1.3. 6-Amino-indol-3-carbonsiiure-ester
1.4. Indol-4-carbonsiiure-ester
2. Re akti onsfolge.
Fiir die Herstellung der angefiihrten Verbindungen bedienten wir uns der nachstehend aufgefiihrten Reaktionsfolgen:
2.1. 5-Amino-indol-2-carbonsiiure-ester
Da es uns weder mit Hilfe der Pischer-6) noch mit der Reissert-Spthese') moglich war, die als Zwischenprodukt notwendige 5-Nitro-indol-2-carbonsaureherzustellen, gewannen wir den 5-Carboxy-indol-2-carbonsiiure-Iithylestr (XI), um
dessen 5-Carboxylgruppein eine Aminogruppe umzuwandeln:
0
unnci
X
6 , E . Fischer u. Mitarb., Ber. dtsch. &em. Ges. 16,2241 (1883),17, 559 (1884).
') A . Reissert, Ber. dtsch. chem. Ges. 30, 1030 (1897).
14 *
212
B B c k i , Aebi wnd Beietlich
Archiv der
Phannazie
Dies gelang uns nach bekannter Methode, wahrend wir aus dem 6-Amino-indol2-carbonsaure-iithylester die freie Saure nicht erhalten konnten und auch die Umesterung zum Diathylamino-athylester miBlang. Auch der Versuch, die freie Saure
nach Besetzung der Aminogruppe mit einem Benzylrest zu gewinnen, blieb ohne
Erfolg. Aus diesem Grunde mul3te vorlaufig auf die weitere Bearbeitung dieser
Verbindungsguppe verzichtet werden.
2.2. I n d 01 -3-c a r h o n s g ure - e s t er
Majima und Kotahs) berichteten iiber die Herstellung des Indol-3-carbonsaureathylesters (XIV) aus Indolyl-magnesiumjodid und Chlorameisensaure-athylester. Es zeigte sich, daB bei null Grad der 1,3-Dicarbonsaure-esterg)entstand,
welcher durch Alkalibehandlung in den 3-Carbonsaure-ester ubergefuhrt werden
konnte. Wir zogen es jedoch vor, nach Brown und Garrisonlo) bei wesentlich tieferen Temperaturenll) und mit anderen Mengenverhaltnissen zu arbeiten; so erhielten wir fast einheitlichen Indol-3-carbonsaure-esterin Ausbeuten von 70 bis
80%. Das auf diese Weise gewonnene Produkt diente als Ausgangssubstanz fur
Versuche, die im wesentlichen in drei Richtungen gingen. Der Indol-3-carbonsaureathylester (XIV) wurde alkalisch verseift und in die freie Saure (XV) ubergefuhrt;
dabei wurde der Schmelzpunkt 241" gefunden und nicht 225" wie Doyle und Mitarb.12) berichteten. Die' Veresterung zu den Dialkyl-arninoalkyl-estern(Va, b, c)
geschah nach bekannter Methode uber das Natriumsalz der Saure mit den
Dialkylamino-alkyl-halogeniden~3-~~).
Die basischen Ester konnten nur als rotliche ole isoliert werden, weshalb die gut kristallisierenden Hydrochloride hergestellt wurden.
R, R. H a j h und M . Kotuke, Ber. dtsch. chem. Ges. 55, 3865 (1922); 66, 2237 (1933).
s, B. Odd0 und L. Seaea, Gazz. chim. ital. 41, I, 234.
lo) R. K . Brown und R. A. Garri80n. J. Amer. chem. SOC. 77,3841 (1955).
11) F. K . r9ipigo und 61. Adkins, J. Amer. chem. SOC.
58, 1 1 22 (1936).
12) F. P . Doyle, W . Terrier, D . 0. Holland, M . D . Metha und J . H . C. Nayler, J. chem. SOC.
(London) 1956,2363.
18) I . D. T h r p et al., Ind. Eng. chem. 39, 1300 ( 1 947).
l*)A . Rueggeberg und W.C. Ulimberg, Ind. Eng. chem. 38,207 (1946).
Is) F. F . B t k h nnd D . a. She&?, J. Amer. chem. SOC.
71,2866 (1949).
295. Bd.
1962,Nr. 3
213
Indol-carbonsaure-eatermit loka2awisthetischr Wirkung
2.3. 6-Amino-indol-3-carbonsaure-ester
XVI
vI
R=--CH,
b R =4 , H ,
XWI
aR=-CH,
b R =4 , H 6
Majirna und L(otahls) waren die ersten, welche die Indol-3-carbonsiiure (XV)
erfolgreich nitrierten. Durch unter Kiihlung vollzogenem Zusatz von konzentrierter Salpetersiiure zu einer Losung von Indol-3-carbonsaure-athyleater(XIV) in
Eisessig erhielten sie als Hauptprodukt den 6-Nitro-indol-3-carbonsaure-athylester
(XVI).'Obschon die Ausbeuten nicht hoher als 15-200/, waren, fanden wir keine
bessere Methode, um den Ester zu nitrieren. Dagegen wurde der SchmeIzpunkt
des Nitroesters hoher gefunden, niimlich 204" anstelle von 199-200" 17). Der
Aethylester wurde mit Kalilauge verseift und die 6-Nitro-indol-3-carbonsaure
(XVII) mit Eisessig gefiillt. Nachdem die Substanz gereinigt war, fanden wir
einen Schmelzpunkt von 296" (u. Zers.); Lit.17) Schmp. 275-278". Die Veresterung der Saure zu den Dialkylamino-athyl-esternwurde in gleicher Weise
versucht,. wie bei der nichtnitrierten Saure. Es zeigte sich jedoch, da13 die Resultate giinstiger ausfallen, wenn die benotigten Aminoalkyl-halogenide als
Hydrochloride zusammen mit einem Mol Natriumisopropylat zum Natriumsalz
der Same zugegeben werden. Dabei konnten die Ausbeuten im Falle des Dimethylamino-athylesters (XIXa) auf 55%, im Falle des Diathylamino-athylesters (XlXb) auf 49% gesteigert werden. Urn zu unseren Endprodukten (VIa, b)
zu gelangen, mul3te die Nitrogruppe noch .reduziert werden. Da die Amino-indole
nicht, immer stabile Verbindungen sind, wurde vorgezogen, die Reduktion als
letzte Reaktion durchzufiihren. Ermutigt durch verschiedene Literaturhinweise
iiber erfolgreiche katalytische Hydrierungen von Nit.r~-inrlol-Derivaten~*-~~)
Is) R. Jfajima
und i i . Kotake, Ber. dtsch. chem. GCR.63, 2237 (1930).
L. Wheeler und B. Barnes, J. Amer. chem. Soo. 20,21 (1898).
18) H . Bauer und E . 8trawrs, Ber. dtsch. chem. Ges. 65, 313 (1932).
lS) L. W.Cooert und H. Adkin, J. Amer. chem. SOC.54,4116 (1932).
20) L. P . Kuhn, J. Amer. chem. SOC. 73, 1510 (1961).
nl) D. Bakom und A . Furst, J. Amer. chem. SOC. 75,4334 (1963).
22) 8.C. P. Plant und M.L. Tomlinaon, J. chem. SOC. (London) 1933,955.
23) R . K . Brown, N . A . Nekon, R. B. Aandinund K . G. Tanner, J. Amer. chem. Soc. 74, 3931
17) H .
.
(1952).
54)
R. K . Brown und iV. A . Sekm, J. Amer. chem. SOC. 76,6149 (1954).
214
Bilchi, Aebi
pcnd
Archiv der
Pharmaeie
Qeirrtlich
reduzierten wir XIXa und b mit Platinoxyd und Wasserstoff und erzielten brauchbare Ausbeuten.
2.4. I n d 01 - 4 - c a r b o n s l u r e - e s t e r
a
c1
I
5
c1
0
VII
Zur Darstellung von Indolderivaten nach der Methode von Reissert7) haben
U f i 2 5 )und spiiter Hurdegger und C ~ r r o d idas
~ ~ 4-Cyano-indol
)
(XXIII) bereitet.
Wir folgten der Vorschrift der letztgenannten Autoren und konnten ihre Angaben
bestiitigen. Durch Verseifung wurde hieraus die Indol-4-carbonsiiure (XXIV) und
nach Veresterung mit Diiithylamino-iithanol der Ester (VII) erhalten27).
Bezuglich der detaillierten Herstellungmorschriften verweisen wir auf die Angaben von Geistlicha).
3. Pharmakologische Oberpriif ung der lokalangsthetischen Wirkuhg *)
3.1. Oberflichenaniisthesie
Das Auge dea Kaninchens wurde mit 2 Tropfen der aniisthesierenden Losung versehen
und in regelmiI3igen Zeitabstinden die Reflexempfindlichkeit auf der Cornea mit einer
abgeetumpften Nedel gepriift. Die Vemuche fiihrte man an fiinf Kaninchen durch und gab
den Mittelwert an. Urn die anisthetische Wirkung der gepriiften Substanzen vergleichen
zu konnen, wurden in gleicher Weise Versuche mit einer Lijmng von Cocain durchgefiihrt.
3.2. Infiltrationsangsthesie
Von der zu untersuchenden Liisung wurde 1,0ml in die rasierte Haut des Kaninchenriickens eingespritzt (Methode Moukhtar). Die Empfindlichkeit lie13 sich durch Hautmuskeheflexe des Kaninchenriickens bestimmen. Jede Substanz wurde an 5 Versuchstieren gepriift. Ale Vergleichsaniistheticumdiente XylocainB. Die Untersuchungen d e n
mit und ohne Zusatz von 10y/ml Adrenalin durchgefiihrt.
*) Herrn Prof. Dr. E. Frmmel, Directeur de 1’Institut de Pharmacodynamie de l’Universit8
de Genhve, verdanken wir die Dnrchfiihrung der Untersuchungen.
z6) F. C. Uhle, J. h e r . ohem. SCC.71,761 (1949).
z 6 ) E. Hardqver und H . Cm odi , Helv. chim. Acta 37, 1827 (1954).
+’) Diem Verbindung d
e von Herrn Dr. Ph. de Caatonay, Dipl. Ing. chem., hergestellt.
1 8 ) H. 1.Qeiatlich, Synthese einiger Indol-2- und Indol-3-oarbons~~e-Denva~
mit lokalmagthetisoher und bakteriostetischer Wirkung. Dissertation Nr. 2788, ETH.Ztirich 1958.
295. Bd.
1062, Nr. 3
216
Indol-curhaure-ester rnit lokuladt&iacher Wirkung
3.3. Gewebsreizung
Nach Einspriteenvon 0,2 ml Injektionslosung in die Haut des Kaninchenohres wurde
uber Nacht reagieren gelessen und dann die Reizwirkung mit derjenigen dea XylocainSQb
verglichen.
3.4. Toxizitiit
Die DL,, der wirksamsten Verbindungen wurde an der weil3en Maus im Vergleich mit
bekannten Lokelanirethetica bestimmt.
3.5. Resultate
Tabelle 1
Lokalaniiathetische Wirksamkeit der Indol-3-carbons&ure-~a~y~minoBthylester-hydroohloride
Verbindung
1-
Konzentration
R,
H
H
Vc
4,H,
H
1%
1%+A1%
1%
+ Adrenalin
lyoo+ Adren~lin
ma
I
-cHs
an&th&
cocain=++
I
1
1%
1% 4-Adrenalin
46%
0,6%
Adrenalin
1%0
+
.-
Oberfhhen-
+
++
++
Infiltratiomeneetheeie
Xyloc&l@ =
++
++ (+I
++ ++
++++++
++ ++ ++ (+)
+
+ etark
+ wie 1%
80
Xyldao
stasg wie 1700
Nupemaina
Adrmalin
80
+
++ +
N r . Va
Die Oberfliichenaniistheaie einer lproz. Usung ist derjenigen des Cocains unterlegen
(pH 6,5). Die Infiltrationsansethesieohne Zusatz von Adrenalin kann mit derjenigen von
Xylocain@ verglichen werden, wiihrend die Wirkung der lproz. Liisung mit Adrenalin
derjenigen des XylocainsO unbrlegen ist.
Nr. Vb
Die Oberfliichenwirkung der lproz. Losung (pH 7) ist iihnlich der des Cocains. Die Iniiltrationswirkung der lproz. Liisung mit und ohm Zueeta von Adrenalin ist fast identisch
mit einer lproz. Xylocain@-Losung.
216
Bilchi, Aebi und G e i s t l i c h
ArchiV der
.--
Pharmazie
Nr. Vc
Die Oberfliichenwirkung der lproz. Liisung ist etwaa beaser als die dea Cocains. Die
Infiltrationswirkung der lproz. Liisung mit und ohne Adrenalin ist dem XylocainQbstark
iiberlegen. Bei der 0,Eiproz. Losung ohne Adrenalin hilt die Wirkung doppelt so lange an
wie eine lproz. Xylocain@-Liisung.Die 0,Bproz. LGsung mit Adrendh ist etwas strirker
wirksam als eine lproz. XylocainB-&sung mit Adrenalin. Eine Wsung von lyo0ohne
Adrenalin beaitzt eine Wirkung, die mit einer lproz. XylocainQD-Liisungverglichen werden
kann. Durch Zusatz von Adrenalin wird die LGsung von l%overstdirkt und lie@ in der
GroBenordnung einer NupercainC-Usung von lyoomit Adrenalin. Nr. Vc ist ein stark
wirksames LokalanWheticum, dessen Wirkung durch Zusatz von Adrenalin verstiirkt
wird.
Nr. V I a
Diese Substanz zeigt eine schlechte Wirkung im Vergleich zu Cocain. Ihr Dihydrochlorid
reagiert relativ smer (pH 4,6), was ein Grund fiir die schwache Wirkung sein konnte. Die
Infiltrationswirkung der lproz. Liisung mit und ohne Adrenalinzusatz ist dem Xylocainm
der gleichen Konzentration unterlegen.
Nr. V I I
Die o berf liic h enan&st he tisc he Wir ku ng ist etwas geringer als jene von NovocainB.
Wenn der Faktor fiir NovocainB = 1 gesetzt wird, betriigt er fiir die in lproz. Losung
untersuchte Substanz V I I = 0,45. Die Wirkung war weniger anhaltend*).
und 0,5% beim einen
Die Reizwirkung von Nr. Vc blieb bei einer Lijsung von
Tier &us, withrend beim zweiten Tier schon Reizwirkungen bei einer 0,5proz. Loeung festgestellt wurden. XylocainB zeigte bei 2% beih selben Tier noch keine Reizung des Gewebes.
LD,,: weiBe Maus (subcutan):
Nr. Vc
157 mg/kg
Liisung 1%
Novocain@
480-500 mg/kg
Liisung 1%
XylocainQD
376 mg/lig
Lijsung 1%
NupercainB
46 mg/kg
Losung I%,
4. Z u s a m m e n f a s s u n g
1. Es wird ein Uberblick uber die lokalanasthetisch wirksamen Ester heterocyclischer Carbonsauren gegeben.
2. Einige bisher i n der Literatur nicht beschriebene Indol-3- und -4-carbonsame-ester wurden synthetisiert und der pharmakologischen Uberpriifung zugefiihrt.
3. Der Indol-3-carbonsaure-dipropylamino-athylester(Vc) ist ein wirksames
Lokalanastheticum; die oberfliichenanasthetische Wirkung ubertrifft jene des
Cocains. Die Infiltrationswirkung ist der des Xylocains@ uberlegen. Leider besitzt die neue Verbindung eine starkere Reizwirkung und ist doppelt so toxisch
wie das Xylocain@.
* ) Die Untersuchung der Substanz VII verdanken wir dem Forschnngsinstitut der Dr.
A. Wander AG., Bern.
Amhrift,: Prof. Dr. J. RIlchl. Ztirich, Clausiusstr. 25.
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