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Lactone 1. Mitt. Synthese dihydroxylierter Diphenylethylamine Uber ╨Ю┬▒-Amino-╨Ю╤Ц-lactone

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315182
Lactone
24 1
Literatur
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Lactone, 1. Mitt.
Synthese dihydroxylierter Diphenylethylamine iiber
a-Amino-y -1actone
Jochen Lehmann*)
Pharmazeutisches Institut der Universitat Bonn, Kreuzbergweg 26, 5300 Bonn 1
Eingegangen am 24. Marz 1981
Die Umsetzung entsprechender a-Amino-y-lactone mit Phenyllithium fiihrt zu den 2-Amino-l,l-diphenyl-alkan-l,4-diolen
2a-f, die auch als dihydroxylierte Diphenylethylamine aufgefaat
werden konnen.
Lactones, i: Synthesis of Dihydroxylated Diphenylethanamines via a-Amino-y-iactones
Treatment of a-amino-y-lactoneswith phenyllithiumyields the 2-amino-1,l-diphenylalkane-1,4-diols
2a-f which can be classified as dihydroxylated diphenylethanamines.
Unter den zahlreichen Wirkstoffen vom Diarylalkylamin-Typ findet man auch
monohydroxylierte Vertreter mit Diphenylethylamin-Struktur,z.B. das zentrale Stimulans Pipradol und das Antitussivum Diphephanol.
Vergleichbare Diphenylethylamine mit zwei oder mehr Hydroxylgruppen sind unseres
Wissens bisher nicht in der Literatur beschrieben.
*)
Herrn Prof. Dr. H. Oelschldger zum 60.Geburtstag gewidmet.
0365-6233182103034?.?41 $02.5010
0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1982
242
Lehmann
Arch. Pharm.
Eine Moglichkeit, neuartige Verbindungen mit Diarylalkylamin-Struktur ausgehend
von Lactonen zu synthetisieren'), sehen wir darin, substituierte Diphenylethylamine iiber
a-Amino-y-lactone zu erhalten.
Die Umsetzung von 2 mol Phenylmagnesiumbromid mit einem Mol a-Aminolacton
sollte primar zum Diol2 fiihren, das abhangig von den Aufarbeitungsbedingungen zu 3,4
und 5 dehydratisieren kann:
PH
5
Bei der Umsetzung von unsubstituiertem Butyrolacton mit Phenylmagnesiumbromid
erhalt man stets Substanzgemische aus Diol und den verschiedenen Dehydratisierungsprodukten 2-5), wobei nach Vozza4)die Zusammensetzung dieser Gemische durch die
Saurekonzentration bei der hydrolytischen Aufarbeitung bestimmt wird.
Der Bildung von Produktgemischen, mit der demnach auch bei den Aminolactonen
gerechnet werden muB, kann prinzipiell so begegnet werden, daB man entweder sehr
schonend arbeitet, um reines Diol 2 zu erhalten oder massive Dehydratisierungsbedingungen anwendet und so ausschlieBlich zum Produkt maximaler Dehydratisierung 4
gelangt .
Nicht nur unter pharmakologischen Aspekten halten wir es fur sinnvoll, zunachst die
Reindarstellung der Diole 2 anzustreben. Denn es ist anzunehmen, da13 die gezielte
Synthese von 3, 4 oder 5 ausgehend von einheitlichem 2 durch spezielle Dehydratisierungsmethoden sehr vie1 besser in Angriff genommen werden kann. Gegenwartige
Untersuchungen bestatigen diese Annahme.
a-Amino-y-lacione
Die Darstellung bringt keine besonderen Schwierigkeiten. Sie ist fiir einige Vertreter
bereits in der Literatur beschrieben""). Man setzt a-Chlor-y-butyrolacton (ll),das nach
315182
243
Lactone
~~
~
~
Reppe6)durch direkte Chlorierung von Butyrolacton zuganglich ist, oder das reaktivere
a-Brom-y-butyrolacton (14)rnit den entsprechenden Aminen um. 14 erhalt man durch
Umsetzungvon Butyrolacton rnit Brom und katalytischer Menge Phosphortribromid oder
rotem Phosphor"). Als Zwischenprodukt tritt nach Plieninger") 2,4-Dibrombuttersaurebromid (12)auf, welches nach Hydrolyse in das Bromlacton 14 ubergeht. 15 laBt sich in
gleicher Weise darstellen. Dagegen erfolgt die Bromierung von y-Phenyl-y-butyrolacton
(9) zu 16 nur noch in sehr mal3iger Au~beute'~)und
aus dem Diphenyllacton 10erhalten wir
unter identischen Reaktionsbedingungen lediglich das Eliminierungsprodukt 6.
+ Clp
- 2 HBr
R"
5&f0
R
11
7, 8, 9, 10
I
R3 R4 B~
Br
XIKBP
I
1,7, 11, 12, 14:R3,R4 = H
8,13,15,17: R3 = H,R4 = CH3
9,16: R3 = H,R4 = C6H5
1 0 R3 = R4 = CsH5
+2 H N R ~ R ~
0
- H,NWR~CI~
12, 13
+ HzO/- 2 HBr
R 3 d B r
R4 0
'I
+2 H N K ~ R ~
Rsdo'R'
-HpN%'R'
R"
14, 15, 16
Bre
1, 17
Bei der Umsetzung der Bromlactone rnit Aminen - es wurden ausschliealich sekundare Amine
eingesetzt kann man aquimolare Mengen in inerten Losungsmitteln in Gegenwart von Hilfsbasen z.B. ToluoUKaliumcarbonat- zur Reaktion bringen oder ohne Lasungsmittel und anorganische Base
mit iiberschussigem Amin arbeiten. Wir erhalten die besten Ergebnisse, teilweise unter Verdreifachung der Literaturausbeuten, wenn wir zum Bromlacton ca. 2,5 mol Amin zutropfen, die
Temperatur nach oben auf 30" begrenzen und gegebenenfalls das Gemisch durch Toluolzugabe
riihrfahig halten. Auf diese Weise laat sich sowohl die Offnung des Lactonringes") als auch die
Eliminierung zu Crotonlacton16)verhindern. Die dargestellten Aminolactone sind in Tab. 1
aufgefiihrt. Elementaranalysen, IR- (Carbonyl-Valenzbande bei 1750-1775 cm-' in KBr) und
'H-NMR-Daten bestatigen die Strukturen. Letztere zeigen aderdem durch das Auftreten nveier
dicht benachbarter Dublettsignale fur die y-standige Methylgruppe, dal3 die Valerolactone 17a, b als
cis-trans-Gemisch anfallen.
-
'
2-Amino-l,l-diphenyl-alkan-l,4-diole
Erste orientierende Versuche zur Umsetzung von a-Aminolactonen rnit Phenylmagnesiumbromid zeigten, daB bevorzugt die Diole 2 entstehen und ihre Tendenz zur
Dehydratisierung auch bei Aufarbeitung mit halbkonzentrierter Salzsaure gering ist. Sehr
gering sind jedoch auch die Ausbeuten, vermutlich weil bei der Grignardierung in den
Lehmann
244
Arch. Pharm.
Tab. 1: Dargestellte a-Amino-y-lactone la-j, 17a,b
NRIR2
Verbindung
R3
Sdp.O/Druck (Torr)
Ausb.
(%I
la
H
120-128/16
54
~3
H
150-154/17
Lit.*): 98-104/0.5
48
H
179-181/12
72
Lit.7): 120-125/0.2 Lit.7): 23
H
172-176/17
58
H
151-189/0.1
28
H
78-8310.3
41
H
113-120/0.8
69
Lit.11): 88-92/0.08 Lit.11): 27.5
H
170-1 72/0.6
64
H
175-185/0.3
44
H
180-181/20
39
CH3 174-176/13
70
160-164/16
44
3-Diethylamine4,5-dihy&e2(3H)- N ( C 2 ~ . &
furanon
b
3-Piperidine4,5-dihydro-(2(3H)furanon
C
3-Morpholino-4,5-dihydre2(3H)furanon
i
j
3
d
3-(4-Methylpiperazino)-4,5dihy dre2( 3H)-furanon
N-CHS
3-(4-j?-Hydroxyethylpiperazino)-
e
4,5-dihydro-2(3H)-furanon
f
-
u
N n N w Q H
3-Dimethylamine4,5-dihydrc-2(3H)-N(CH&
furanon
0
B
3-Pyrrolidine4,5-dihydre2(3H)furanon
h
3-(N-Methylanilino)-4,5-dihydro-
y-0
2(3H)-furanon
cH3
i
3-(N-Benzylanilino)-4,5-dihydro2(3H)-furanon
j
3-(N-Ethoxycarbonylmethy1)-methyl-
amine4,5-dihy&e2(3H)-furanon
V
N-CH2-co2c2~,
AH3
17a
b
5-Methyl-3-rnorpholine4,Sdihydre2(3H)-furanon
5-Methy1-3-piperidinw4,S-dihy
dre
2( SH)-furanon
NnO
W
CH3
ublichen Losungsrnitteln und Losungsmittelmengen keine homogene Reaktionslosung zu
erzielen ist. Dies veranlaBte uns, in der Folge ausschliel3lich mit Phenyllithium in
homogener Phase (BenzoVEther) zu arbeiten und auf die Darstellung von Derivaten rnit
substituierten Aromaten vorerst zu verzichten.
1,l-Diphenyl-2-morpholine
1,4butandiol
1,l-Diphenyl-2-(4-methylpiperazino)-1,4butandiol
l,l-Diphenyl-2-(4-phydroxyethyl-piperazino)-l,4-butandiol
l,l-Diphenyl-2-morpholino1,4pentandiol
d
e
A
f
W
NA0
p
O
u
H
N ~ N C H ,
N3
1, I-Diphenyl-2-piperidino-
l,.l-butandiol
N(C2H512
NR'RZ
2-Diethylamino-l,l-diphenyl1,4butandiol
c
b
2a
Verbindung
CH3
H
H
H
H
H
R3
180
214
190
183
151
93
58
38
56
62
52
42
Schmp.O Ausb.
Tab. 2: Dihydroxylierte Diphenylalkylamine am a-Aminolactonen und Phenyllithium
(341.4)
cZ1 H27N03
CnH30N203
(370.5)
CZl H28N202
(340.5)
CZOHZSN03
(321.4)
H27N02
(325.4)
cZl
CZOH27N02
(3 13.4)
Summed.
(Molmasse)
Ber.
Gef.
7.6
7.5
4.1
4.0
1.97
1.94
73.9
73.9
8.2
8.2
4.3
4.2
4.3
4.3
4.5
4.5
N
8.16
8.22
8.29
8.35
7.70
7.74
8.36
8.41
8.68
8.74
H
10.8
71.3
14.1
13.6
13.4
13.3
11.0
77.5
76.6
16.3
C
2a-f
QH
246
Arch. Pharm.
Lehmann
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V
-0
315182
Lactone
247
Problematisch bei der Darstellung von 2 ist die geringe Kristallisationsneigung dieser Stoffe. Im
besonderen scheinen Spuren organischer Losungsmittel, wie sie zur Extraktion verwendet werden,
die Kristallisation zu erschweren. Rohprodukte, die durch Ausschiitteln mit solchen Wsungsmitteln
gewonnenwurden, kristallisierennach Abdampfen meist nicht oder erst nach Wochen oder Monaten.
Die Kristallisation kann gefordert werden, wenn man die Produkte aus saurer wassriger Losung durch
Alkalisieren abscheidet und Spuren organischer Losungsmittel durch langeres Durchleiten von Luft
entfernt. Versuche zur destillativen Reinigung fiihren stets zur Zersetzung der Verbindungen.
Die in Tab. 2 aufgefuhrten Verbindungen werden nach Umkristallisation als farblose
Kristalle erhalten. Olige bis harzartige Umwandlungsprodukte anderer Aminolactone
sind nicht berucksichtigt. Es gelingt nicht, diese Harze in kristalline Hydrochloride,
Fumarate oder Tartrate zu uberfuhren.
IR-spektroskopisch ist die Umwandlung der Aminolactone in 2 sehr leicht durch das
Verschwinden der Lactonbande bei ca. 1760 cm-' und das Neuauftreten einer starken
OH-Valenzbande bei etwa 3400 cm-' sowie mehrerer aromatischer CH-Valenzbanden bei
3020-3080 cm-' festzustellen. Die IHH-NMR-Daten sind in Tab. 3 aufgefiihrt.
Pharmakologie
Verbindung 2f besitzt einen schwach lipasehemmenden Effekt , ansonsten wurden
bislang keine eventuell verwertbaren biologischen Aktivitaten gefunden.
Der Deutschen Forschungsgemeinschaft danke ich fur die Forderung dieser Arbeit durch
Bereitstellungvon Sachmitteln, der Bayer AG fur zusatzliche Unterstutzung und die Durchfiihrung
von pharmakologischen Tests.
Experimenteller Teil
Schmp.: Kofler Heizbank, nicht korr.; ZR-Spektren: Beckmann IR 8, IR 33 (KBr); 'H-NMR: Varian
EM 360 A, CFT-20, TMS als inn. Stand., in CDCI,; Elementaranalysen: Firma Dr. F. und E. Pascher,
CHN-Autoanalyzer Chem. Inst. d. Univ. Bonn.
3-Brom-4,5-dihydro-2(3H) -furanon (14)
112g (1.3 mol) y-Butyrolactonwerden rnit 2.5 ml Phosphortribromid auf 100"erwarmt. Anschlieaend
tropft man unter Riihren im Laufe von ca. 60min 197.5g (2.5mol) Brom bei einer Innentemp.
zwischen 100und 130" zu.Danach halt man unter Riihren noch 4 h auf 130"und destilliert dann direkt
das Rohprodukt ab. Das Destillat mit Sdp.20-30125-152" riihrt man 1h mit 200ml Wasser, trocknet
die abgetrennte organische Phase uber Natriumsulfat und redestilliert den Eindampfriickstand. Man
erhalt 154g (72 % d.Th.) Bromlacton als farbloses 01vom Sdp.16131-140'. (Lit.": 82% d.Th. vom
Sdp., = 13+131").
5,5-Diphenyl-2,5-dihydro-2-furanon
(6)
7.14 g (0.03 mol) y,y-Diphenyl-y-butyrolacton
werden mit 0.05 ml Phosphortribromid auf 100-110"
erwarmt. Bei dieser Temp. tropft man innerhalb 30 min 5.Og (0.031mol) Brom zu und belaat unter
Ruhren weitere 30 min bei 100".Anschlieaend wird rnit 75 ml Wasser 2 h zum Sieden erhitzt, nach
Erkalten mit 3 x 100ml Ether ausgeschiittelt, die etherische Phase mit Natriumcarbonatlosung
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Lehmann
Arch. Pharm.
gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel i. Vak. entfernt. Den Ruckstand
kristallisiert man aus Chloroform/Petrolether um und erhilt 4.2g (59 % d.Th.) 6 als farblosen
Feststoff vom Schmp. 129" (Lit."): 130-131"). IR(KBr): 3100, 3020, 2929, 1825, 1755, 1600.
'H-NMR(CDC1,): 6 (ppm) = 7.40 (s; 10H aromat.), 8.02 (d; J=5.2Hz, 1 H -CH=C-CO-), 6.22(d;
J=5.2Hz, 1H -C=CH-CO-).
a-Amino-y-lactone la-j, 17a,b
Zu 0.2mol a-Bromlacton tropft man unter Eiskuhlung und Ruhren 0.5 mol des sekundaren Amins.
Die Innentemp. sol1 dabei 30" nicht iiberschreiten. Vereinzelt muB das Gemisch durch Zugabe von
Toluol ruhrfahig gehalten werden. Man laBt unter gelegentlichem Schutteln eine Woche bei
Raumtemp. stehen, versetzt mit einer Losung von 8.Og (0.2mol) Natriumhydroxid in 70ml Wasser
und extrahiert dieses Gemisch im Schwerphasenextraktor 24 h - im Falle der Piperazin-Derivate ld,e
3 d - mit Methylenchlorid. Den organischen Extrakt trocknet man uber Natriumsulfat, entfernt das
Losungsmittel i. Vak., fraktioniert den Ruckstand und erhalt so die Aminolactone als schwach
gelbliche, teils zahe, teils allmahlich kristallisierende o l e . Die Elementaranalysen stimmen mit den
berechneten Werten gut uberein; die ubrigen analytischen Daten sind in Tab. 1 aufgefiihrt.
2-Amino-1,l-dipheny1-alkan-lI4-diote26-f
Zu 0.03mol a-Aminolacton, gelost in 50ml trockenem Benzol, tropft man unter Riihren und
AusschluR von Luftfeuchtigkeit eine Losung von 0.1 mol Phenyllithium in BenzoVEther 70:30
(handelsubliche Losung). Die Innentemp. sol1 40" nicht uberschreiten. Man ruhrt noch 12 h bei 50",
laBt abkiihlen und versetzt zur Hydrolyse mit 50g Eis und danach mit 50ml halbkonz. Salzsaure.
Gegebenenfalls fiigt man anschlieaend noch so lange halbkonz. Salzsaure und Ether zu, bis ein klares
Zweiphasensystem entstanden ist. Man trennt die organische Phase ab, schuttelt noch einmal mit
50ml Ether aus und extrahiert die vereinigten organischen Phasen mit 2x25 m12 N-HCI. Durch die
filtrierte salzsaure Losung leitet man 2 h Luft, um sie von Spuren organischer Losungsmittel zu
befreien und bringt unter Eiskiihlung mit halbkonz. Ammoniak auf pH 8-9, worauf sich das
Rohprodukt sofort oder nach langerem Stehen in der Kalte in fester Form abscheidet. Man
kristallisiert aus Aceton/Wasser um und erhalt so 2a-f als farblose Kristalle. Analytische Daten siehe
Tab. 2 und 3.
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Arch. Pharm. (Weinheim) 315, 249-258 (1982)
Anellierte 2-Tetrazolyl-4-pyrone
Klaus Gorlitzer*, Andreas Dehne') und Ekkehard Engler
Institut fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin, Konigin-Luise-Str. 2/4, 1000Berlin 33
Eingegangen am 27. Marz 1981
Es wird uber die Synthese von 2-(1H-Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-[l]benzofuro[3,2-b]pyran,
-4-oxo-4H[l]benzothieno[3,2-b]pyran und -4,5-dihydro-5-alkyl-4-oxo-pyrano[3,Z-b]indoIen
berichtet .
Fused 2-Tetrazolyl-4-pyrones
The synthesis of the 2-( 1H-tetrazol-5-yl)-4-0~0-4H-~l]benzofuro[3,2-b]pyrane,
-4-oxo-4H-[ 11benzois described.
thieno[3,2-b]pyrane and -4,5-dihydro-5-alkyl-4-oxopyrano[3,2-b]indoles
4,5-Dihydro-5-methyl-4-oxo-pyrano[3,2-b]indol-2-carbonsaureza~3~besitzt
eine bemerkenswerte antiallergische Wirkung. Im passiven cutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Test)
an Ratten betragt die Hemmung bei einer Gabe von 5 mg/kg ip 100 %, peroral 96 O/gZb). Im
direkten Vergleich zeigt die Standardsubstanz, das Dinatriumsalz der Cromoglycinsaure
(IntalB), bei 10 mglkg getestet, ip eine 89proz. Hemmung, peroral ist das Arzneimittel
jedoch unwirksam. Doxantrazo14), ein 1H-Tetrazolyl-Derivat , ist dagegen auch oral
wirksam (50proz. Hemmung bei 5 mg/kg).
Mit dem Ziel, in moglichst niedriger Dosierung wirksame, oral anwendbare Pharmaka
gegen allergisches Asthma zu entwickeln, haben wir linear anellierte, [3,Zb]-verknupfte
2-(lH-Tetrazol-5-yl)-4-pyronedes Benzo[b]furans, Benzo[b]thiophens und N-Alkyl-indols synthetisiert.
Die Synthese und antiallergische Aktivitat der 4-Oxo-pyrano[3,2-b]indol-tetrazole
8c
und 8d ist allerdings kiirzlich von der Warner-Lambert Companyzb)beschrieben worden.
Die aus den 4-Pyron-2-carbonsaureethylesternlc, d durch Aminolyse zuganglichen
-2-carbonsaureamideZb~
3, wurden mit Tosylchlorid in DMF in Gegenwart von Pyridin zu
den Nitrilen 7c und 7d dehydratisiert, die mit Natriumazid/wasserfreiem Aluminiumchlorid in THF zu den Tetrazolen cyclisierten. 8d hemmt selbst bei einer Dosierung von
1mg/kg ip im PCA-Test zu 100 %, peroral gegeben, betragt die Hemmung bei einer Dosis
von 5 mglkg allerdings nur 70 %.
0365-6233/82/03034249 $ 02.50/0
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