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Molekular Orbital Berechnungen als Beitrag zum Wirkungsmechanismus des Penicillins.

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26
Haltje
Arch. Pharm.
Hans-Dieter Holtje
Molekular Orbital Berechnungen als Beitrag zum Wirkungsmechanismus
des Penicillins
Fachrichtung Pharmazeutische Chemie der Universitat des Saarlandes
(Eingegangen am 4. Februar 1975)
Die stabilsten Losungskonformationen von Methylpenicillin, N-Acetyl-D-alanyl-D-alanin und
N-Acetylmuraminsaure werden mit der Erweiterten Hiickel Methode berechnet. Die bereits aus
Molekiilmodellen abgeleitete Strukturlhnlichkeit zwischen Penicillin und N-Acetyl-Dalanyl-Dalanin kann bestatigt werden.
Molecular Orbital Calculations as a Contribution to the Elucidation of the Mechanism of
Action of Penicillin.
The most stable conformations of methylpenicillin, N-acetyl-D-alanyl-D-alanineand N-acetyl
muramic acid are calculated by means of the Extended Huckel Method. A structural similarity
between methylpenicillin and N-acetyl-D-danyl-D-alanine
which was already assumed from
molecular models is confirmed.
Die Zellwand fast aller Bakterien wird aus Zuckerstrangen aufgebaut, die durch
kurze Peptidketten miteinander verkniipft sind. Beim wachsenden Bakterium mui3
diese Mureinhiille standig vergrokrt werden. Dam wird das Geriist enzymatisch
aufgeschnitten und simultan die Peptidzuckerkette verlangert und durch Peptidquerverbindungen verstarkt. Wachstum und Teilpng der Mureinhulle wird durch eine
ganze Reihe von Enzymen gesteuert.
Die Quervemetzung der Peptidzuckerstrange wird durch eine Transpeptidase
durchgefiihrt, sie spaltet die Peptidbindung eines endstiindigen D-Alanyl-D-alaninBausteines und nutzt die frei werdende Bindungsenergie, um eine neue Peptidbindung aus der terminalen Carboxylgruppe des an der Kette verbleibenden D-Alanins
zu einer endstandigen Aminogruppe eines anderen Mureinstranges zu bilden. D i e s
Transpeptidasereaktion ist f~ die Stabilitat der Bakterienzellwand aukrst wichtig,
eine Verringerung der Transpeptidaseaktivitat durch Penicillin wiirde zur Zellyse
f h e n , weil die geschwachte Zellwand dem osmotischen Druck des Zellinhalts nicht
mehr gewachsen ist.
Fiir die Erweiterung des Mureingeriistes sind Glykosidasen verantwortlich. Sie
bewirken den Einbau von aktivierten Mureinuntereinheiten in die wachsende Mureinkette. Durch eine Hemmung dieses Enzyms wiirde die Mureinsynthese geblockt.
309176
Beitrag zum Wirkungsmechanismus des Penicillins
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Die Hemmwirkung von Penicillin auf gereinigte Enzympraparate beiden Typs
ist experimentell in vitro nachgewiesen w ~ r d e n ' ~ ~Es, ~ist) .aber noch nicht schlussig bewiesen, welches Enzym fur den "killing effect" des Antibioticums verantwortIich ist. Nach Strominger und Tipper4)soll der molekulare Mechanismus der Transpeptidasehemmung auf der Strukturahnlichkeit zwischen N-Acetyl-D-alanyl-D-alanin
und Penicillin beruhen. Collins und Richmond') fuhren dagegen eine Strukturahnlichkeit zwischen N-Acetylmuraminsaure und Penicillin an, die die Penicillinhemmwirkung auf die Glycosidase erklaren soll. Von anderen Autoren6) werden beide
Hypothesen bezweifelt, da die Strukturahnlichkeit bisher nur aufgrund von Modellbetrachtungen postuliert wurden.
In dieser Arbeit sollen eventuell vorhandene Strukturahnlichkeiten zwischen den
oben genannten Verbindungen durch Berechnung der stabilsten Konformationen
der Molekiile in Losung eindeutig festgestellt werden. Die Rechnungen werden wie
bereits in fruheren Arbeiten mit der Erweiterten Huckel Molekular Methode (EHT)
d ~ r c h g e f u h r t ~ 'Die
~ ) . Vorteile der EHT-Methode bei der Berechnung von Losungskonformationen gegenuber anderen semiempirischen quantenchemischen Verfahren
sind wiederholt beschrieben worden" lo).
1. Berechnung der stabilsten Konformation des Methylpenicillins
I zeigt Methylpenicillin in der Ausgangskonformation. Das Penicillin-Grundgeriist
ist starr. Der Winkel zwischen den Ebenen des 0-Lactam-Ringes und des Thiazolidins betragt nach Kristallstrukturuntersuchungen") 120". Die beiden Methylgruppen der Dimethylmethylengruppierungwerden in gestaffelter Konformation zur
benachbarten Methylengruppe fixiert 12), ein Wasserstoff der Methylgruppe des
Acetylrestes wird mit der Carbonylfunktion in ekliptischer Konformation angenommen").
K. Izaki, M. Matsuhashi und J . L. Strominger, J. biol. Chemistry 243, 3180 (1968).
J.-V. Holtje, Ann. N. Y. Acad. Sci. 235, 294 (1974).
R . Hartrnann, J.-V. Holtje und U. Schwarz, Nature (London) 235, 426 (1972).
D. J. Tipper und J . L. Strominger, Proc. nat. Acad. Sci. USA 54, 1133 (1965).
J . F. Collins und M. H. Richmond, Nature (London) 195, 142 (1962).
J . M. Ghuysen und G. D. Shockman in Bacterial Membranes and Walls, Ed. L. Leive, S.
72-84, Marcel Dekker Inc., New York 1973.
7 H.-D. Holtje und L. B. Kier, J. rned. Chem. 17, 814 (1974).
8 L. B. Kier, J . L. George und H.-D. Holtje, J . pharmac. Sci. 63, 1435 (1974).
9 H.-D. Holtje, Arch. Pharmaz. 307, 969 (1974).
10 B. Pullman und J. P. Port, Mol. Pharmacol. 10, 360 (1974).
11 S. Abrahamsson, D. Crowfoot-Hodgkin und E. N. Maslen, Biochem. J . 86, 514 (1963).
12 L. B. Kier, Mol. Pharmacol. 3, 487 (1967).
1
2
3
4
5
6
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Holtje
Arch. Pharm.
Die Amidgruppierung liegt in der naturlichen trans-Konformation v0rI3). Nach diesen Einschrtinkungen bleiben noch zwei Drehwinkel ubrig, in I als & und & bezeichnet. Der Einflul3 wechselnder Werte dieser Drehwinkel auf den Gesamtenergiegehalt
des Molekuls wird untersucht. Abbildung 1 stellt die resultierende Energiekarte dar.
Die Linien verbinden Konformationen mit der gleichen Energiedifferenz zum absoluten Minimum. Die stabilste Konformation, in Abb. 1 mit einem Stern gekennzeichnet, liegt bei Drehwerten von @ I = 90-120" und & = 150" (Drehsinn wie in I angegeben). Nebenminima sind nicht vorhanden.
30*<4
360
0
L
h
T
60
120
180
Or
240
300
360
Abb. 1: Energiekarte f k d i e Drehwinkel
@l und & von Methylpenicillin
2. Berechnung der stabilsten Konformation des N-Acetyl-D-alanyl-D-alanins
I1 stellt das N-Acetyl-D-alanyl-D-alanin
in der Ausgangskonformation dar (all-trans,
& = $* = $3 = &, = 0"). Das Molekul enthalt vier Drehachsen, @1 - q4;ihre Dreh13 W. E. Stewart und T. H. Siddall, Chem. Reviews 70, 517 (1970).
309176
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Beitrag zum Wirkungsmechanismus des Penicillins
richtung ist in I1 angegeben. Fur die Konformation der drei Methylreste in Bezug
auf die Nachbargruppen und die Konformation der Amidfunktion gelten die fur
Penicillin genannten Einschrankungen sinngemaB.
\
H
Die Konformation von N-Acetyl-alanin (die rechte Halfte des Molekiils in I1 mit den
ist bereits von Kier und George") mit der EHT-Methode
Drehachsen G1 und
berechnet worden. Diese Autoren fanden Energieminima fur die in Tabelle 1 angegebenen Werte der Drehachsen G1 und G2.
Tabelle 1: Energieminima von N-Acetyl-alanin in Abhangigkeit von den Drehachsen $1 und &
&
41
Energiedifferenz zum absoluten Minimum
in Kcal/Mol
240
120
240
0
240
120
60
1 .o
1.0
Aufbauend auf diesen Ergebnissen wird der EinfluB der Drehachsen $3 und 44 auf
die Gesamtkonformation von I1 nur fur die in Tabelle 1 angegebenen Werte von G1
und & untersucht. Die Energieberechnungen ergeben die in Tabelle 2 aufgefiihrten
Energieminima.
Tabelle 2. Gesamtenergieminimafur I1 in Abhangigkeit von Drechachsen $1
41
42
43
44
240
240
240
240
240
240
270
240
330
0
120
60
- $4
Energiedifferenz zum absoluten Minimum
in Kcal/Mol
0
0.99
1.63
14 L. B. Kier und J. L. George in Molecular Orbital Studies in Chemical Pharmacology, S. 82,
Ed. L. B. Kier, Springer-Verlag, New York 1970.
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Holtje
Arch. Pharm.
60
0
60
120
180
09-
240
300
360
Abb. 2: Energiekarte fur die Drehwinkel &
und 44 von N-Acetyl-D-alanyl-D-alanin
In Abb. 2 ist die Energiekarte fur die Drehwinkel G3 und G4 (GI = G2 = 240") dargestellt. Das absolute Energieminimum, # 3 = 270", G4 = 0",ist durch einen Stern
gekennzeichnet.
3. Berechnung der stabilsten Konformation der N-Acetylmuraminsiiure
Das N-Acetylmuraminsauremolekiil enthalt funf Hauptdrehachsen, in 111 mit
- G5 bezeichnet. Fur die Methylgruppen und die Amidfunktion gelten die beim
Penicillin erwahnten konformationellen Einschrankungen. Die Wasserstoffe der
Hydroxylgruppen werden in trans-Stellung zur benachbarten C-C-Bindung angenommen.
BeitrQgZ U M Wirkungsmechanismus des Penicillins
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Im ersten Schritt wird die Konformationsenergie des Molekiils in Abhangigkeit
von $1 und 4 2 berechnet. Die anderen Drehachsen werden in der in 111 dargestellten Ausgangsposition fixiert.
Die durch die Rechnungen erhaltende Energiekarte (Abb. 3) zeigt ein einzelnes sehr
stabiles Energieminimum bei
= 180", $ J =
~ 330" (Drehsinn wie in 111 angegeben).
Die Konformationsenergie des Gesamtmolekuls wird durch aufeinanderfolgende
Untersuchungen der Drehachsen Q3 - G5 minimiert. In Tabelle 3 sind die bevorzugten Werte aller Drehachsen mit den dazugehorigen Energiedifferenzen zum absoluten Minimum aufgefuhrt.
Tabelle 3: Gesamtenergieminimafur 111 in Abhangigkeit von den Drehachsen $1 - 4 5
180
180
180
$2
$3
$4
G5
330
330
330
150
150
150
180
180
330
120
360
120
Energiedifferenz zum absol. Energieminimum
in Kcal/Mol
0
0.45
1.41
Abb. 3: Energiekarte fur die Drehwinkel$1
und $2 der N-Acetylmuraminsaure
In den Abb. 4-6 wird ein raumliches Bild der drei Molekiile in den errechneten
stabilsten Konformationen dargestellt. Bei der N-Acetylmuraminsaure wurde nur
der Teil des Molekiils gezeichnet, der zum Penicillin strukturanaloge Gruppen ent.
halt.
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Holtje
~
Arch. Pharm.
~~
Fiir die Bindung zum Penicillinrezeptor sollen vor allem die Carbonylfunktion
der Acylseitenkette”) und die freie Carbo~ylgruppe~)
verantwortlich sein. Strukturelle Veranderungen an diesen Gruppen haben einen volligen Verlust der bakteriziden Wirkung zur Folge. AuBerdem sind nur N-Acylderivate des Penicillins wirksam4). In den drei untersuchten Molekulen sind alle genannten Strukturbedingungen
formal erfdlt.
Abb. 4: Raumliche Darstellung der stabilsten
Konformation von Methylpenicillin
Abb. 5: Raumliche Darstellung der stabilsten
Konformation von N-Acetyl-D-alanyl-D-alanin
Abb. 6: Raumliche Darstellung der stabilsten Konformation der N-Acetylmuraminsaure
(Teilansicht)
15 A. Gourevitch, G. A. Hunt und J. Lein, Antibiotics and Chemotherapy 10, 121 (1960).
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Beitrag zum Wirkungsmechanismus des Penicillins
309/76
Aus Tabelle 4 geht jedoch hervor, daB die raumliche Lage dieser Gruppen zueinander nur bei Penicillin und N-Acetyl-D-alanyl-D-alanin gut ubereinstimmt. In Tabelle
4 sind noch zwei weitere Strukturmerkmale, n h l i c h ein zweites Stickstoffatom
und eine Methylgruppe, aufgenommen, die sich im Penicillinmolekiil und im
N-Acetyl-D-alanyl-D-alaninmolekul
ebenfalls in einer kongruenten raumlichen Lage
befinden, wahrend im N-Acetylmuraminsauremolekul auch fur diese Teilstrukturen
keine Analogie zu finden ist.
Tabelle 4: Abstande funktioneller Gruppen in
a
Penicillin
5.12
5.64
3.28
3.94
4.09
N-AcetylD-alanylD-alanin
5.62
5.71
2.98
3.69
3.99
6.13
5.54
-
3.29
5.50
N-Acetylmuraminsaure
In Abb. 7 sind die in Tabelle 4 a u f g e f ~ r t e nAtomabstande fur das Penicillinmolekiil kenntlich gemacht.
7
3
Abb. 7 :Darstellung der in Tabelle 4 aufgefuhrten
Atomabstande fur das Penicillinmolekul
Durch die Berechnung der stabilsten Losungskonformationen von Methylpenicillin,
N-Acetyl-D-alanyl-D-alanin und N-Acetylmuramindure wird bestatigt , da8 Penicillin eine sehr gro8e Strukturahnlichkeit zu N-Acetyl-D-alanyl-D-alanin besitzt. Die
ebenfalls aufgrund von Modellbetrachtungen postulierte Strukturanalogie des Penicillins zur N-Acetylmuraminaure konnte dagegen nicht gefunden werden.
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Seitz und Braun
Arch. Pharm.
Beschreibung der Versuche
Die Berechnung der stabilsten Konformationsenergie der Verbindungen 1-111 wurde in
30°-Schritten durchgefuhrt. Folgende schon friiher’” benutzte MO-Parameter sind eingehetzt
worden.
Slater Exponenten: C = 1.625,0 = 2.275, N = 1.950,S = 1.817
2s-Ionisationspotentiale: C = -21.40,O = - 35.30, N = -26.00
2p-Ionisationspotentiale: C = - 11.40,O= -1 7.76,N = -1 3.40
3s-Ionisationspotentiale: S = - 30.00
3p-Ionisationspotentiale: S = - 14.20
Die Bindungslangen und Bindungswinkel fur Penicillin wurden aus ”) entnommen, alle anderen
aus 16).
Die Rechnungen wurden auf einem AEGTelefunken TR 440 des Rechenzentrums der Universitat des Saarlandes durchgefuhrt.
16 D’Ans Lax, Taschenbuch fur Chemiker und Physiker, 3. Band, Springer-Verlag, Berlin 1970.
~
Anschrift: Ass.-Prof. Dr. H.-D. Holtje, 66 Saarbriicken, Im Stadtwald.
[Ph 5441
Gunther Seitz und Henning Braun
Cyclopentadienylidene, 14. Mitt.’ )
HeterosubstituierteFulvenchinone
Aus dem Fachbereich Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Marburg/Lahn und
dem Chemischen Institut der Tierarztlichen Hochschule Hannover
(Eingegangen am 12. Februar 1975)
Die Synthese heterosubstituierter Fulvenchinone aus 4,5-Dichlor-4-cyclopenten-l,3-dion(
1)
und resonanzstabilisierten Carbeniumionen wird beschrieben.
Heterosubstituted Fulvene Quinones
Preparation of heterosubstituted fulvene quinones by reaction of 4,5-dichloro-4-cyclopentene1,3-dione (1) and resonance stabilized carbenium ions is described.
4,5-Dichlor-4-cyclopenten-1,3-dion
(1)2) bietet als gekreuzt vinyloges Saurechlorid
der Ketoreduktinsaure und als methylenaktive 0-Dicarbonylverbindung nucleophilen
1 13. Mitt.: G. Seitz und H . G. Lehmann, Liebigs Ann. Chem. 1975. 331.
2 A. Roedig und H. Ziegler, Chem. Ber. 94, 1800 (1961).
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