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Neuropsychotrope Aktivitt dopaminanaloger 1234-Tetrahydro- -carboline 2. Mitt. Wirkungsvernderung durch Substituenten

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13
Dopaminanaloge Tetrahydro-P-carboline
597
M. Conrad und M. Guthzeit, Ber.Dtsch.Chem.Ges. 19, 22 (1886); 20, 152 (1887).
Das entspricht den Spektren anderer 1,3-~ubstituierterPyrazolon-Derivate, die in 4-Stellung
monosubstituiert sind und als betainartige Systeme intermolekulare H-Brucken bilden konnen:
D. Garfnikel und J.T. Edsall, J.Am.Chem.Soc. 80, 3807 (1958) sowie C.N.R. Rao, Chem.
Applications of Infrared Spectroscopy. S. 3 I Y . Academic Press. New York-London 1963.
Bei den IR-Spektren der Pyridon- und Diazepinon-Derivate 3 und 6 sollte man auch im Bereich
von 1620-1680cm-’ eine Bande erwarten: A.R. Katrizky und R.A. Jones, J.Chem.Soc. 1960,
2947 sowie J.O. Halford, R.W. Raiford, J. und B. Weismann, J. 0rg.Chem. 26, 1898 (1961).
In den Spektren des Pyridons 3 und des Diazepins 6 sollte ein CH,-Signal durch den EinfluB der
fixierten Carbonylgruppe zu tieferem Feld verschoben sein: Th. Clerc und E. Pretsch,
Kernresonanzspektroskopie, 2. Aufl. S. 1 I , Akad. Verlagsges. FrankfurUMain 1973; H. Gunther,
NMR-Spektroskopie, S. 76, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1973, sowie C.T. Matthis und J.H.
Goldstein, Spectrochim.Acta 20, 871 (1964).
H . Diesbach, J. Gross und W. Tschannen, Helv.Chim.Acta 3 4 , 1050 ( I Y S I ) ; F. D. Popp und A. C.
Noble, Adv. Hcterocycl. Chem. 8, 38 (1967).
New York/London 1967.
L. Knorr, Justus Liebigs Ann.Chem. 238, 183 (1886).
H. Schott, Ber.Dtsch.Chem.Ges. 29, 1985 (1896).
L. Knorr, Justus Liebigs Ann.Chem. 238, 139 (1886).
L. Knorr, Justus Liebigs Ann.Chem. 238, 180 (1886).
Dies zeigt ein Vergleich mit den Spektren von N-Methyl- und N,N’-Dimcthylpiperazin: die
Piperazin-Signalc sind beim Monomethyl-Derivat getrennt: C. J . Ponchert und J. K.Campbell. The
Aldrich Library of NMR-Spectra 2. 73, Aldrich Chcm. C o m p h c . . Milwaukee 1974.
IPh 361
Arch. Pharm. (Weinheim) 312,597-603 (1979)
Neuropsychotrope Aktivitat dopaminanaloger 1,2,3,4-Tetrahydro-P-carboIine,
2. Mitt.”
Wirkungsveranderung durch Substituenten
Klaus Rehse*), Giinter Piesker**), Wolfgang Kehr und Helmut Wachtel
*) Institut fur Pharmazie dcr Frcien Universitat Berlin, Konigin-Luke-Str. 2 +4. 1 Berlin 33, und
Forschungslaboratorien der Schering AG, Berlin/Bcrgkamen
Eingegangen am 4.September 1978
Zur Abklarung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen werden 1 0 neue 1.2,3,4-.retrahydro-Pcarboline der allgemeinen Formel a synthetisiert. Die Priifung an Maus und Ratte crgibt, da8 die
Substitution im Phenylring der 2-Phenethylseitenkette in weiten Bereichen ohnc Wirkungsverlust
verandert werden kann. Im Carbolingerust kann der Stickstoff in 9-Position fast ohne Verlust der
03h5-*?33/7V/~1707-()SL)7 $ 0?.50/0
0
Verlag Chrmie. GmbH. Weinheim l Y 7 Y
598
Rehsc, Piesker. Kehr und Wachtel
Arch. Pharm.
neuroleptischen Wirkung methyliert werden. Erst der Ersatzder Methylengruppe in 1 -Position durch
eine Carbnylfunktion fiihrt zum volligen Wirkungsverlust. Substitution in 6-Position durch eine
Methoxygruppe fuhrt zu einer drastischen Wirkungsverminderung wahrend ein Chlorsubstituent in
dieser Position bci nahezu gleicher Wirkungsqualitat zu einer etwas Iangeren Wirkungsdauer fiihrt.
Doparnine Analogous 1,2$,4-Tetrahydro-B-carbolines, 11:
Alteration of Activity by Substituents
Structure-activity relationships of doparnine analogous 1.2,3,4-tetrahydro-P-carbolineswere elucidated by the synthesis of 10 new compounds and their psychopharmacological evaluation in rats and
mice. Substituents on the 2-phenethyl group in the general formula a can be varied widely without
gross alteration of activity. Methylation in 9-position of the Cdrboline skeleton retains the neuroleptic
activity, while a carbonyl group in 1 -position causes the activity to get lost. Substitution in 6-position
by a methoxy group leads to a severe decrease of activity. A compound carryinga chlorosubstituent in
this position is nearly equipotent with l a , while its action lasts slightly longer.
Kurzlich haben wir iiber dopaminanaloge 1,2,3,4-Tetrahydro-~-carboline
und deren
beachtliche neuropsychotrope Aktivitaten berichtet'). Wahrend wir zunachst die optimale
Brucke zwischen Dimethoxyphenyl- und Carbolinteil dieses Systems untersuchten, haben
wir nun gepruft, wie sich veranderte Substitutionen in diesen beiden Strukturelementen
auf die neuropsychotropen Aktivitaten in dieser Substanzklasse auswirken. Z u diesem
Zweck wurdendie Substanzen 2a-lladargestellt und mit l a verglichen. Die neuropsychopharmakologische Priifung erfolgte in einem modifizierten Screen nach Irwin und
Zur vergleichenden Beurteilung wurden die Parameter motorische Aktivitat, hypotoner Gang, Tonusverminderung, Ptosis und Hypothermie herangezogen. Die
erhaltenen Ergebnisse sind in Tab. 1 zusammengefaBt. Dabei zeigt der Vergleich von 2a
mit l a zunachst, daR der Stickstoff in 9-Position nahezu ohne Wirkungsverlust methyliert
werden kann. Diese Aussage wird zusatzlich auch durch die AktivitCt der Substanzen 4a
und 5a gestutzt. Der Ersatz der Methylengruppe in I-Position durch eine Carbonylfunktion fuhrt zu volligem Wirkungsverlust (3a). Wird in der Seitenkette, der 3,4-Dimethoxyphenylrest durch einen 4-Methoxyphenylrest (7a) bzw. durch einen 4-Chlorphenylrest
(6a) ersetzt, so verringert sich die Aktivitat nur unwesentlich. Die gleiche SchluRfolgerung
ist auch aus den N-methylierten Analoga 4a und 5a zu ziehen. Wird im A-Ring des
Carbolingerustes die Elektronendichte durch eine Methoxygruppe in 6-Position erhoht, so
sinkt die Wirkung drastisch ab (88). Wird die gleiche Position hingegen durch Chlor
substituiert, so gelangt man zur hochaktiven Verbindung 9a, deren Wirkung nach i. p.
Applikation 5 h anhalt. Die starke Aktivitat von 98, fur das iiberraschenderweise das
gleiche Wirkungsbild wie fur l a gefunden wurde, zeigt ebenfalls, daB die Substitution des
Phenylringes der Seitenkette in groRer Breite ohne groReren Aktivitltsverlust variiert
werden kann. Die vollige Inaktivitat des Serotoninanalogons l l a uberrascht zunachst.
Berucksichtigt man jedoch, daB in vivo moglicherweise eine rasche Hydrolyse der
Esterfunktionen stattfindet, so korrespondiert dieser Befund mit der sehr geringen
Aktivitat von 88.
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Dopaminanaloge Tetrahydro-p-carboline
+
Tab. 1: AusmaB zcntraler Depression (+ stark;
Verabreichung von 50 mg/kg bei Maus und Ratte.
+ schwach; - inaktiv) bei la-11a
R'
nach i p .
v0?0Q I ; :
0
R*
R2
R3
R4
la
H
H
OCH3
OCH3
2a
H
CH3
OCH3
OCH3
++
+
3a
H
CH 3
3
OCH
-
4a
H
CH3
c1
H
Sa
H
CH3
OCH3
H
6a
H
H
c1
H
7a
H
H
OCH3
H
++
+
+
+
8a
OCH3
H
o a3
OCH3
-
++
++
Substanz
c1
H
OCH3
OCH3
1On
H
H
OH
OH
1l a
OAc
H
OAc
OAc
9a
X
Maus
Ratte
Dem Fonds der Chemischen lndustrie danken wir fur die finanzielle Unterstutzung unserer
Untersuchungen. Der analytischen Abteilung des lnstituts fur Pharmazie danken wir fur die
Anfertigung der Spektren und die Durchfuhrung der Elernentaranalysen.
Experirnenteller Teil
a) Tierexperimenteller Teil
Jeweils vier Mause (NMRI,Q , d ) mit einem Gewicht von 20-25 gsowie vier Ratten (Wistar, 90-1 10
g, Q , d ) erhielten 50 mg/kg Korpergewicht Prufsubstanz i. p. Die Tiere wurden nach den im
Maus-Scrcen (modifiziert nach Irwin und
aufgefiihrten Parametern beobachtet und
untersucht, und zwar unmittelbar nach Substanzgabe bis zu 30 min, dann 2 h und 5 h nach
Verabreichung. Zur Beurteilung wurden insbesondere die Parameter motorische Aktivitat, hypotoner Gang, Tonusverminderung und Hypothermie herangezogen. Zeigten alle Tiere in diesen
Parametern Wirkung, so wurde diese als stark ( + +) eingestuft. Zeigten nur drei Tiere Wirkung, so
wurde sie als schwach (+) beurteilt. Alle iibrigen Befunde wurden als inaktiv (-) gewertet.
b) Chemischer Teil
Allgemeinc Vorschrift zur Darstellung der Saureamide 2 und 4-9
In 200 ml trockenem Benzol werden 5 mmol 1,2,3,4-Tetrahydro-f3-carbolin
geliist, 2 g wasserfreies
N a 2 C 0 3hinzugefigt und geriihrt. Dazu wird eine Liisung von 5 mmol Saurechlorid in 20 ml Benzol
600
Rehse. Pietker. Kehr und Wachtel
Arch. Pharm.
getropft. Nach beendeter Zugabe werden weitere 2 g Na2C0, hinzugefugt und 2 h am RuckfluB erhitzt.
Der Niederschlag wird mit 20 ml Benzol gewaschen und das Losungsmittel i . Vak. abdestilliert. Der
verbleibende Ruckstand laat sich aus EtOH/H,O umkristallisieren.
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)I -(Y-mefhyl-I ,2,3,4-tetrahydro-~-carholin-2-yl)-ethanon(2)
Farblose Kristalle, Schmp. 121". Ausb.: 80 %d. Th. -C22H24N203
(364,4) Ber. C72.5 H 6,63 N 7,7
Gef.C72.2H6,65N7,6.-IR(CHCI,):3000,2935,2835.1630,1500,1480, 145O,1250,1130,1015
cm-l. - 'H-NMR IDh] DMSO: b (ppm) = 7.5-6.7 (7H, aromat.), 4.77 (s, 2H, H-I), 3,79 (s, 2H,
-CO-CH,-), 3,71 (%6H,OCH,), 3,7 (m,2H. H-3). 3.61 (s, 3H. N-CH,), 2,6(m, 2H, H-4). -MS(70
eV): m/e364(37 %,M'),226(20),213(16), 186(15),lSS(30). 184(46), 183(16), 170(19),169
(17). 158 (27), 157 (loo), 156 (21). 151 (29). 142 ( I l ) , 115 (14), 77 (12).
2-(4-Chlorphenyl)- I -(Y-methyl-1.2..?,4-tetrahydro-p-carholin-2-yl)-ethanon
(4)
Fdrblose Kristalle. Schmp. 165". Ausb.: 70 70d. Th. - C20Hl,CIN20(3383) Ber. C 70.9 H 5.65 N 8.3
Gel. C 70.7 H 5.74 N 8,O. - IR (CHCI,): 3000, 2920, 2850, 1625, 1480, 1460, 1435, 1375, 1340,
1300, 1230. 1085 cm I. - 'H-NMR (CDCI,): b (ppm) = 7,7-6.8 (m, 8H,aromat.),4,77 (s,2H, H-I),
3.77 (5.2H. -CO-CH,-), 3,7 (m,2H. H-3). 3.57 (z.3H. NCH,), 2,6 (m, 2H, H-4). - MS(70eV): mie
= 338(3X %,Mf),340(13),213(12), 185(21), 170(17), 169(15),158(26), 157(100), 156(23),
142.(10). 125 (27). 115 (17). 89 (18).
2-(4-Methoxypheny1)- I -(Y-methyl- I ,2.3,4-?etrahydro-/3-carholin-2-yl)-ethanon
(5)
Farhlose Kristalle, Schmp. 155'. Ausb.: 80 % d. Th. - C21H22N202
(334.4) Ber. C 75.4 H 6.63 N 8,4
Gef. C 74.8 H 6,71 N X.2. - IR (KBr): 3050-2830, 1635, 1600,1500,1460, 1430, 1420,1400,1370,
1335. 1295. 1235. 1175. 1165, 1060, 1030, 780, 750, 740 cm I . - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) =
7.6-6,7 (m* 8H.aromat.), 4,X2 (s,2H, H-1). 3,Xl (s, 2H, -CO-CH2-),3,77 (s, 3H, OCH,), 3,7 (m. 2H,
H-3). 3,62 (s, 3H. NCH,), 2,65 (m, 2H. H-4). - MS (70 eV): m/e = 334 (38 96, M'), 226 (10). 213
(13), 185 (23). lX4(85), 170(18), 169(15),158(26),157(100),156(23),142(13),121
(51),115
(18).Y 1 ( 1 3 ) . 77 (23). 76 (23).
2-(4-Chlorphenyl)- I -(1.2.3.4-tetrahydro-/-carb~/~n-2-yl)-ethanon
(6)
Farblosc Kristalle, Schmp. 22X". Aush.: XO % d. Th. -C,,,H,,CIN,O (324.8) Ber. C 70.3 H 5.27 N 8,6
Gef. C 70.1 H 5.35 N 8.5. - IR (KBr): 3350. 1630. 1605, 1585, 1480, 1440, 1420,1400,1300, 1080,
740 cm-I. - 'H-NMR ID,] DMSO: h (ppm) = 10,73 (bs, IH, ausrauschb. NH), 7 , 7 4 8 (m, 8H,
aromat.),4.72(s,2H,H-l).3,85(s,2H,CO-CH2).3,83(t.2H,H-3),2,68(t,2H,H-4).-MS(70eV
mie = 324 (37 96, M'). 326 (12). I99 (IX), 171 (32). 155 (21), 154 (24), 144 (29). 143 (100). 142
(16). 127 ( I I ) , 125 (26). 115 (21). 90 (24).
2-(4-Methoxyphenyl)-I -(I .2.3,4-tetrahydro-P-carbol;n-2-yl)-ethanon (7)
Farhlose Kristalle, Schmp. 176". Ausb. 85 % d. Th. - C,,H2,N,02 (320.3) Ber. C 75.0 H 6,29 N 8.7
Gef. C 74.9 H 6,3X N 8.6. - IR (CHCI,): 3000, 1620, 1500, 1455, 1430, 1230 cm-'. - 'H-NMR
(CDCI,): b (pprn) = X.76 (bs, 1 H. austauschb. NH), 7,5-6.7 (m, XH, aromat.),4,80 (s, 2H, H-1). 3.79
(s. 2H. CO-CH2). 3.75 (I.2H. H-3). 3.75 (s. 3H. OCH,), 2.75 (I.2H. H-4). - MS(70eV): m i e = 320
(67 %. M'), 212 (23). 199 (27). 172 (20), 171 (39). 170 (49), l69(32), 168(15). 156(25), l55(24),
I 4 4 (26). 143 (100). 142 (17). 121 (61), 1 I5 (20). 91 (12). 77 (17).
312/79
Dopaminana loge Tetrahydro-/%carboline
60 1
1 -(6-Methoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-~-carholin-2-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethanon
(8)
Farblose Kristalle, Schmp. 182", Ausb.: 65 ?& d. Th. - CzzH2,N2O,(380,4) Ber. C 69,5 H 6,35 N 7,4
Gef. C 69.4 H 6.37 N 7,2. - IR (KBr): 3315, 1630, 1610, 1590,1500,1470,1455,1440,1420,1400,
1320, 1250,1210, 1150, 1125,1020,900,790,780crn-I. - 'H-NMR ID6] DMSO: 6 (ppm) = 10,6
(bs, l H, austauschb., NH), 7,20 (d, J = 8 Hz, lH, H-8),6,9 (m, 4H, aromat.), 6,67 (dd, J = 8 Hz, J =
2,5 Hz, lH, H-7), 4,68 ( s , 2H, H-l), 3,75 (s, 11H, OCH3, CO-CHZ), 3,75 (t,2H, H-3), 2,65 (t,2H,
H-4). - MS (70 eV): m/e = 380 (39 %, M'), 242 (33). 241 (15), 229 (39). 202 (25), 201 (61), 200
(65). 199 (30), 190 (13), 186 (31), 185 (48), 178 (21). 174 ( 2 5 ) , 173 (loo), 172 (14), 158 (56), 151
(68). 130 (11). 107 (16), 77(15), 44 (48).
I -(6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-~-car~/in-2-yI)-2-(3,4-d~methoxyphenyl)-ethanon
(9)
Farblose Kristalle, Schmp. 164", Ausb.: 70 ?& d.Th. -C2,H2,CIN,03(384,8) Ber. C 6 5 3 H 5,49 N 7,3
Gef.C65,4H5,48N7,2.-IR(KBr): 3230,1625(s), 1605,1580,1430,1250,1240,1145,1020,900,
790, 780cm-l.-'H-NMR(CDC13): S(ppm) = ll,O(bs, lH,austauschb.,NH),7,38(d,J = 2Hz. lH,
H-5), 7,33 (d, J = 8 Hz, lH, H-8), 7,01 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, lH, H-7), 6,83 (bs, 3H, aromat.),
4,71 (s, 2H, H-l), 3,75 (t, 2H, H-3), 3,75 (s, 2H, COCH,), 3,71 (s, 6H, OCH3), 2,65 (t, 2H,
H-4). - MS (70 eV): m/e = 384 (63 %, M'), 386 (23). 248 (12), 246 (34), 245 (13), 233 (15), 207
(12), 206 (29). 205 (36), 204 (51), 203 (21), 190 (12). 189 (12). 179 (19), 178 (42), 177(48), 152
(IS), 151 (100). 107 (12).
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Amine 2a und 4a-9a
10 mmol des entsprechenden Saureamids werden in 80 ml trockenem THF geliist und langsam zu
einer Suspension von 20 mmol LiAIH, in 30 ml THF getropft. AnschlieRend wird 2 h am RiickfluR
erhitzt oder 10 h bei Raumtemp. geriihrt. Unter Eiskiihlung wird der OberschuB a n LiAIH,zersetzt.
Der Niederschlag wird mit 20 rnl THF gewaschen. Das Losungsmittel wird getrocknet und
anschliellend i. Vak. abdestilliert. Der verbleibende Riickstand IaRt sich aus EtOH/H20 umkristallisieren.
2-(3.4-Dimethoxyphenethy/)- 9-methy/- 1,2,3,4te tra hydro -/3-carbolin (2a)
Farblose Kristalle, Schmp. l o g , Ausb.: 70 % d. Th. - C,2Hz,N20z(350,4) Ber. C 7 5 4 H 7.47 N 8,O
Gef. C 75.3 H 7,50 N 7.7. - IR (KBr): 3000, 2930, 1580, 1500, 1455, 1259, 1130, 1020 crn-'. 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 7,7-6,7 (rn. 7H, arornat.), 3,86 (s, 3H, OCH,), 3,85 (s, 3H, OCH,),
3,76 (s, 2H, H-l), 3.58 (s, 3H, NCH,), 2,9 (s, 8H, N-CH2-CH,-Ar, H-3, H-4). - MS (70eV): m/e =
350 ( 5 %, M'), 200 (19), 199 (loo), 170 (15), 158 (21). 157 (32), 156 (12), 151 (10). 42 (95).
2-(4-Chlorphenethyl)-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-j3-~arbolin
(4a)
Farblose Kristalle, Schmp. 125",Ausb.: 90 % d. Th. - C2,,H,,CIN, (324,8), Ber. C 73,9 H 6.5 1 N 8,6
Sef. C 73,9 H 6,61 N 8,5. - IR (CHCI,): 3000,2920, 1480,1455,1120,1080, lOOOcm-'. - 'H-NMR
(CDCI,): 6 (ppm) = 7 , 6 4 9 (m,8H. arornat.), 3.69 (s, 2H, H-I), 3.5 (s, 3H, NCH,), 2,85 (s, 8H.
N-CH2-CH2-Ar,H-3,H-4). -MS(70eV): m/e = 324(6 %,Mf),200(15), 199(100), 170(12), 158
(IS), 157 (37), 156 ( l o ) , 42 (26).
2-(4-MethoxyphenethyI)- %methyl-1,2,3,4-tetrahydro-P-carbolin
(5a)
Farblose Kristalle, Schmp. 127", Ausb.: 80 YO d. Th. - CzlH2,N2O(320,4) Her. C 78,7 H 7,54 N 8.7
602
Rehse, Piesker, Kehr und Wachtel
Arch. Pharm.
Gef. C78,6 H7,56N8,8.-IR(CHCl3):3000,2930,
1600,1500,1455,1235,1165,1120,1020cm-'.
- 'H-NMR (CDCI,): b (ppm) = 7,6-6,7 (m, 8H, aromat.), 3.73 (s, 3H, OCH,), 3.72 (s, 2H, H-l),
3.52 (s, 3H, NCH,), 2.85 (s, 8H, N-CH,-CH2-Ar, H-3, H-4). - MS (70 eV): m/e = 320 (7 %, M'),
200 (16). 199 (loo), 170 (14), 158 (16). 157 (22), 42 (22).
2-(4-Chlorphenethyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-P-carholin
(6a)
Farblose Kristalle, Schmp. 175". Ausb.: 75 % d. Th. -Cl,Hl,CIN2 (310,X).- IR (CHCI,): 3465,1480,
1440, 1150, 1080 cm-'. - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 7,8 (bs, IH, austauschb. NH), 7 , 7 4 9 (m,
8H, aromat.), 3,62 (s, 2H, H-l), 2,82 (s, 4H, H-3, H-4), 3,O-2,6 (m, 4H, N-CH,-CH,-Ar). - MS (70
eV): m/e = 310 (3 %, M'), 186, (14). 185 (loo), 156 (65), 144 (Il), 143 (31).
2-(4-MethoxyphenethyI)-I ,2,3,4-tetrahydro-fl-carbolin (78)
Farblose Kristalle, Schmp. 176", Ausb.: 90 % d. Th. - C20H2zN20
(306,4) Ber. C 78,4 H 7.23 N 9,1
Gef. C 77,X H 7,28 N 9,O. - IR (KBr): 2920, 1615, 1590, 1480, 1440, 1160, 730 cm-I. - 1H-NMR
(CDCI,): b (ppm) = 7,8 (bs, lH, austauschb., NH), 7 , 7 4 7 (m, 8H, aromat.), 3,77 (s, 3H, OCH,),
3.63 (s, 2H, H-I), 2,8 (s, 4H, H-3, H-4). 3,O-2.6 (m,4H, N-CH2-CH2-Ar).-MS (70eV): m/e = 306
(4 %,M'), 186(18), 18.5(100), 168(14), 157(14), 156(82), 144(14), 143(31), 121 ( l l ) , 115(10).
6-Methoxy-2-(3,4-dimethoxyphenethyl)1,2,3,4-tetrahydro-fl-carbolin
(8a)
Farblose Kristalle, Schmp. 131", Ausb.: 65 %d. Th. - Cz2H26N203
(366,4) Ber. C 72,l H 7,15 N 7,6
Gef. C 71.4 H 7,05 N 7,6. - IR (CHCI,): 3465,3000,2935,2835,1595,1580,1500,1470,1450,
1430,1250,1130,1020 cm-'. - 'H-NMR [D6]DMSO: 6 (pprn) = 10,47 (s, lH, austauschb., NH),
= 8Hz,J
7,25(d,J = XHz,lH,H-8),6,89(d,J =2,5Hz,lH,H-5),6,84(~,3H,arornat.),6,68(dd,J
= 2,s Hz,lH, H-7), 3.7 (s,2H, H-1). 2,8 (s,4H, H-3, H-4). 3.0-2.6 (m,4H, N-CH,-CH,-Ar).-MS
(70 eV): m/e = 366 (11 %, M'), 216 (16), 215 (100). 186 (SX), 173 (13). 158 ( l l ) , 42 (68).
6-Chlor-2-(3,4-dimethoxyphenethyl)1,2,3,4-tetrahydro-fl-carboIin
(913)
Farblose Kristalle, Schmp. 154", Ausb.: 80 % d. Th. -CIIH2,CIN202 (370,8) Ber. C68,O H 6,25 N 7,6
Gel. C 67,6 H 6,32 N 7,6. - IR (CHCI,): 3465,3000,2935, 1580, 1500, 1455, 1430, 1250, 1150,
1130, 1020 cm-'. - 'H-NMR ID6]DMSO: 6 (ppm) = 10,86 (s, IH, austauschb., NH), 7,35 (d, J = 2
Hz, lH, H-5), 7,3 (d, J = 8 Hz,lH, H-X), 6,98 (dd, J = X Hz,J = 2 Hz,l H , H-7), 7,O-6,7 (m, 3H,
aromat.), 3,7 (s, 8H, OCH,, H-I), 2,75 (s,4H,H-3,H-4), 3,0-2,6(m, 4H, N-CH2-CH2-Ar).-MS(70
eV): m/e = 370(9%,M~),221(36),220(16),219(100),192(19),190(44),177(11),107(11),106
(19). Y1 (33), 42 (53).
2-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-9-methyl1,2,3,4-tetrahydro-B-carbolin1-on (3a)
Zu einer Suspension von 10 mmol NaH in 10 rnl DMFwerden 10rnmol9-MethyI-1,2,3,4-tetrahydroP-carbolin-I-on in 10 ml DMF gegeben und 1 h bei 4 M 5 " geriihrt. Dazu werden 10 mmol
3,4-Dimethoxyphenethylchloridin 10 ml DMF getropft und 2 h bei 80" geriihrt. Das Liisungsmittel
wird abdestilliert, der Riickstand in wenig MeCOMe aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird unter
kraftigem Riihren in Eiswasser gegeben. Der gebildete Niederschlag 11131 sich aus EtOH/H,O
urn kristallisieren.
(364.4) Ber. C 72.5 H 6,63 N 7,7
Farblose Kristalle, Schrnp. 102". Ausb.: 45 % d. Th. - C22H24N203
Gef. C 72,2 H 6,64 N 7.6. - IR (CHCI,): 3000,2930,2835, 1630, 1600, 1530, 1500, 1480, 1450,
3 12/79
603
Dopaminanaloge Tetrahydro-P-carboline
1250, 1130, 1020 cm-I. - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 7.7-6.9 (m.4H, aromat.), 6,78 (s, 3H.
aromat.), 4,08 (s, 3H, NCH,), 3,82 (s, 6H, OCH,), 3,9-3,3 (m. 4H, H-4, N-CH,), 3,l-2.7 (m.4H,
H-3,CH2-Ar).-MS(70eV): m/e = 364(15 %,M+),214(18),213(100),200(45),198(20), 185
(18), 184 ( I I ) , 183 (IS), 164 (19), 158 (21), 157 (23). 151 (10). 144 (26), 143 (44), 142 (14). 128
(20), 115 (25). 91 (IS), 77 (23), 44 (24), 43 (13).
4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-~-carbolinn-2-yl)-ethyl]I ,2-dihydroxybenzol(lOa)
100 mg (0.3 mmol) l a in 5 mi CH2CI2werden unter Eiskiihlung mit 500 mg (1,2 mmol) BBrversetzt.
Es wird dann 7 h bei Raumtemp. geriihrt, das Liisungsmittel abgezogen und der Ruckstand aus
MeOH/Et,O umkristallisiert. Man erhalt das Hydrobromid.
HBr (389,4) Ber. C58.6 H
Leicht gelbliches Pulver, Schmp. 282,5", Ausb.: 55 %d. Th. -C,,H,$I,O,
5.43 N 7,2 Gef. C 58,4 H 5.50 N 7,l. - IR (KBr): 3500-3100,2925,2710,2580, 1600. 1505, 1280,
1175, 1105, 745 cm-I. - MS (70 eV): m/e = 308 (7 %, M'), 194 (IOO), 156 (72). 143 ($9). 123
'
(87).
4-[2-(6-Acetoxy-I ,2,3,4-retrahydro-fi-carbolin-2-yl)-ethyl]I,2-diucetoxybenzol(lla)
10 rnmol8a werden in 100 ml CH2C12gelost und auf 0" gekuhlt. Unter kraftigem Riihren werden 20
mmol BBr3 zugetropft. Danach wird 3 h bei Raumtemp. geriihrt. Das Liisungsmittel wird abdestilliert,
der Ruckstand getrocknet, mit 20 ml A q O versetzt und bei Raumtemp. 10 h geruhrt. Das
MeOH/Et,O wird i. Vak. abdestilliert. Der olige Ruckstand wird durch Behandeln mit trockenem
Et,O fest. Sodann wird mehrrnals mit MeCOMe gewaschen. Der verbleibende Ruckstand 1st das
Hydrobromid von lln.
Farblose Kristalle, Schrnp. 244", Ausb.: 60 % d . Th. -C,,H2,N2O6 . HBr (531.4) Ber. C56.5 H5.12
N 5.3 Gef. C 55.7 H 5,02 N 5,2.- IR(KBr): 3400,3220,2920,2700,2590,1780,1760,1380, 1230,
1140,1120, 1020,905 cm-l. - 'H-NMR [DJDMSO: b (ppm) = 10.8 (s, IH, austauschb., NH), 7.28
(d,J=8Hz,lH,H-8),7,16(s,3H,aromat.),7,06(d,J=2,5Hz,lH,H-5),6,72(dd,J=8Hz,J=2.5
Hz, l H , H-7), 3,71 (s, 2H, H-I), 3.0-2.6 (m,8H),2,23 (s,9H, CO-CH,).- MS(70eV): m/e = 450(7
%, M'), 244(15), 243(82), 214(31). 201(12), 172(20), 159(45), 158(18), 130(10), 123(11),77(10),
43(100), 43(62).
Literntur
**
Auszug aus der Dissertation G. Piesker,Berlin 1977.
Mitt.: K. Rehse, H. Schulte-Sienbeck, R. Schmiechen und R. Horowski, Arch. Pharm.
(Weinheim)3/1, 11 (1978).
2 S . Irwin, Psychopharmacologia 13, 222 (1968).
3 D.E.S. Campbell und W. Richter, Acta Pharmacol. Toxicol. 25, 345 (1967).
(Ph 371
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