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Oligopeptide der -Carbolin-3-carbonsure - Synthese und Affinitt zu Benzodiazepinrezeptoren.

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320187
Oligopeptide und Benrodiazepinrezeptoren
145
References
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2 A. A. Elagamey, S. 0. Abdalla and M. R. H. Elmoghayar, Monatsh. Chem. 115, 1413 (1984).
3 A. A. Elagamey, M. R. H. Elmoghayar and M. H. Elnagdi, Pharmazie 40, 176 (1985).
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5 M. Quinteiro, C. Seoane, J. L. Soto, J. Heterocycl. Chem. IS, 57 (1978).
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11 L. Fuentes, A. Lorente and J . L. Soto, An. Quim. 75, 150 (1979).
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[Ph 1881
Arch. Pharm. (Weinheim) 320, 145-153 (1987)
Oligopeptide der P-Carbolin-3-carbonsaure- Synthese und
AEnitat zu Benzodiazepinrezeptoren
Klaus-Peter Lippke ', Walter E. Muller" und Walter Schunack*
+Institut fur Pharmazie der Johannes Gutenberg-Universitat, Saarstrarje 21, D-6500 Mainz, ++Psychopharmakologisches Labor, Zentralinstitut fur Seelische Gesundheit, J5, D-6800 Mannheim, und Institut
fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin, Konigin-Luise-Strale 2+4, D-1000 Berlin 33
Eingegangen am 24. Januar 1986
Es wurden Oligopeptide der p-Carbolin-3-carbonsaure dargestellt und deren Aftinitat zum Benzodiazepinrezeptor in Mausehirn-Membranen bestimmt. uber Struktur-Afinitatsbeziehungen wird berichtet.
Oligopeptides of fi-Carboline-3-carboxylicAcid - Synthesis and Benzodiazepine Receptor Affinity
Oligopeptides of ~-carboline-3-carboxylicacid were prepared and tested with respect to their aftinity for
the benzodiazepine receptor in mouse brain membranes. Structure-affinity relationships are reported.
Die Beobachtung, dal3 Derivate des p-Carbolins wie Harman, Norharman und vor allem Ester der
p-Carbolin-3-carbonsaure mit unterschiedlicher Affinitat an Benzodiazepinrezeptoren binden'. 2), hat zu
einer intensiven Suche nach Substanzen hoher Affi~~itat~-~)
gefuhrt. Dabei spielte die Frage, ob p-Carboline als endogene Liganden des Benzodiazepinrezeptors in Betracht kommen, eine besondere Rolle'. 4,7.8).
Im Rahmen unserer Suche nach Verbindungen hoher Affinitat, die aufgrund ihrer chemischen Struktur
0365-6233/87/0202-0145$02.50/0
0VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940Weinheim, 1987
146
Lippke, Miiller, Schunack
1 . N3-C-d-J
fi
H
Arch. Pharm.
a
NH-CH2-COOCH3
b
NH-CH-CH20H
COOCH3
I
CO-R
2a-h
1
(S)
COOCH3
I
C
NH-CH,-CHZ-CH(CH3)2
d
NH-CH-CO-NH-CHZ-COOCH3
(S)
H
NoHCO,
R
Za, b
I
CO-NH-CH-COOH
(S)
30, b
NH-CH-CO-NH-yH-CH2-CH(CH3)2
(S.S)
CONH2
COOCH3
NH(CH,),-CO-NH-CH-CH~-Q
I
(s)
H
COOCH3
I
NH-CH-(CH~)~-NH-CO
h
4a-i
4
-
R
a
NH-CH2-COOC2Hs
b
NH-CH-CH,OH
(R)
C
VOOCH,
NH-CH-CHZOH
(s)
COOCH,
I
d
$OOCH,
e
NH-6~-CH,
H
COOCH,
f
I
NH-CH-CH3
(S)
COOCH,
9
h
I
NH-CH-CH,-CH(CH,),
NH-CH,-CH,OH
(s)
COOCH,
i
COOCH,
I
NH-CHZ-CO-NH-CH-CH2-0-CO-CH3
(5)
(S)
320187
147
Oligopeptide und Benzodiazepinrezeptoren
als potentielle endogene Liganden des Benzodiazepinrezeptors in Betracht kommen, wurden in vorliegender Arbeit Oligopeptide der p-Carbolin-3-carbonsaure dargestellt und deren RezeptoraEnitat bestimmt.
Als zentrale Ausgangsverbindung diente p-Carbolin-3-carbonsaure (l)",die nach')
in Dimethylformamid mit 1.1'-Carbonyldiimidazol aktiviert und vorzugsweise mit
Aminosaureestern zu den Amiden 2a-h umgesetzt wurde. Aus 2a, b wurden die freien
Sauren 3a, b durch Esterhydrolyse mit Natriumhydrogencarbonat erhalten.
Analog konnten die Peptide 4a-i aus N-(P-Carbolin-3-carbonyl)glycin (3a), 6a-d
aus 5a, c und 8a, b aus 7 dargestellt werden. Die Peptidester 4a-c, 6b und 8a wurden
durch Hydrolyse in die Sauren 5a-c, 7 und 9 iiberfiihrt. Die Ausbeuten lagen zwischen
80 und 90 % d. Th.
a
H
NaHCOJ
4a, b. c
R
I
CO-NH-CHz-CO-NH-CH-COOH
c
5a, b, c
-
I
6a. b. c. d
NaHC03
6b
CO-NH-CH2-CO-NH-CH2-CO-NH-CH-COOH
7
61R
COOCH,
a
l
NH-CH,-CO-NH-CH-CH,OH
(S)
COOCH,
b
NH-CH,-CO-NH-(!H-CH,~
c
NH-CH,-CO-NH-hH-CH,
(S)
FOOCH,
qK)
H
CH,OH
d
COOCH,
N H - CI H - C O - N H - C h - C H , G
(S)
(S)
CH,OH
(S)
148
Arch. Pharm.
Lippke, Miiller, Schunack
H
2. Arnin
I
CO-NH-CHZ-CO-NH-CH2-CO-NH-CH-CO-R
COOCH,
a
NH-LH-CH,-CH(CH,),
(s)
b
COOCH,
I
NH-CH-CH2-CH2-SCH3
(S)
Aflnitat zum Benzodiazepinrezeptor
Die Amide bzw. Peptide 2-9 wurden nach8)auf ihre Affinitat zum Benzodiazepinrezeptor untersucht. Die IC,,-Werte geben die Konzentration an, die fur eine 50proz.
Verdrangung des 3H-Flunitrazepamsvom Benzodiazepinrezeptor erforderlich ist.
Die Ergebnisse zeigen, daB P-Carboline mit raumlich kleinen Substituenten wie Za, b
eine hohere Affinitat aufweisen als solche mit grofieren lipophilen Resten wie 2c. Werden derartige lipophile Amide mit einer weiteren Aminosaure verknupft (vgl. 2d, e), so
steigt die Affinitat wieder an. Ein gleicher Effekt kann erreicht werden, wenn lipophile
Reste urn eine Aminosaure vom Carbolinring weg verschoben werden (vgl. 4d, g).
Wird dagegen der Phenylalaninester in 4d durch andere Aminosaureester wie in
4a, c, e, f ersetzt, so nimmt die Affinitat deutlich ab. Eine Verlangerung der Seitenkette
um eine Aminosaure wirkt sich sehr unterschiedlich aus. Wahrend bei 4a keine bemerkenswerten Affinitatsveranderungen auftreten (vgl. 6a-c), nimmt die Affinitat bei 4c
deutlich ab (vgl. 6d). Die Affinitat der Tetrapeptide 8a, b liegt mehr als eine Zehnerpotenz unter derjenigen des entsprechenden Tripeptids 6b. Die Enantiomeren 4b, c weisen keine Affinitatsunterschiede auf. Acetylierung der Hydroxygruppe von 4c verschlechtert die Affinitat (vgl. 2h), dagegen besitzt 4h, dem die Estergruppe von 4c fehlt,
eine deutlich hohere Affinitat.
Die Ergebnisse ermoglichen folgende Struktur-Affhitatsbeziehung :Die erhohte Affinitat von 2d, e gegenuber N-(~-Carbolin-3-carbonyl)-L-phenylalaninmethylester
(ICs0 = 23 400 nM89 erlaubt die Annahme, dal3 durch die hier erfolgte Kettenverlangerung der Kontakt mit einer weiteren Bindungsstelle ermoglicht wird. Daher iibt auch
die Struktur der Peptidkette - wie zuvor dargelegt - einen erheblichen EinfluB auf die
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Oligopeptide und Benrodiazepinrezeptoren
149
Afinitat zum Benzodiazepinrezeptor aus. Dies wird vor allem an den Fehlplazierungen von Tryptophan in 4e, Alanin in 4f sowie Serin in 4c und 6d ersichtlich und durch
die giinstige Lage von Phenylalanin in 4d sowie Tryptophan in 6c unterstrichen.
Wir danken Frau H. Miiller fur technische Mitarbeit.
Experimenteller Teil
Schmp. (unkorr.): Schmp.-Bestimmungsapparat Dr. Tottoli, Fa. Buchi. - Elementaranalysen: Mikroanalytisches Laboratorium der Johannes Gutenberg-Universitat, Mainz. - 'H-NMR-Spektren:Bruker
WP 60.
Allgemeine Amidierungsvorschr$t
5 mmol 14)bzw. der betr. Carbonsaure in 50 ml absol. DMF wurden mit 10 mmol I . 1'-Carbonyldiimidazol versetzt und 2 h bei Raumtemp. unter Feuchtigkeitsausschlua geriihrt. Nach Zugabe von 10 mmol
des Hydrochlorids des jeweiligen Aminosaureesters wurde uber Nach geriihrt, das Reaktionsgemisch
i. Vak. eingeengt und unter schnellem Ruhren mit 300 ml Eiswasser versetzt. Der Niederschlag wurde abgenutscht und umkristallisiert.
Entsprechend wurden 2a@-caus 1,4a-i aus 3a8),6a-c aus Sa, 6d aus 5c und 8a, b aus 7 dargestellt. Die
Peptidkomponente fur 4i wurde aus N-Benzyloxycarbonylglycylglycin und L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid erhalten.
Darstellung des Peptids 2d
10 mmol N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin
in 50 ml absol. DMF wurden mit 15 mmol 1.1'-Carbonyldiimidazol versetzt und 2 h bei Raumtemp. unter Feuchtigkeitsausschlu13geriihrt. Nach Zugabe von
12 mmol Glycinmethylesterhydrochlorid wurde iiber Nacht geruhrt, das Reaktionsgemisch i. Vak. eingeengt, mit 300 ml Eiswasser versetzt, gekiihlt, mit IOproz. HCI angesauert und mit CH,Cl, extrahiert. Die
org. Phase wurde mit gesattigter NaHC0,-Losung gewaschen, uber Na,SO, getrocknet und i. Vak. eingedampft, wobei N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanylglycinmethylesterals hellgelbes bl antiel.
10 mmol dl wurden mit 300 mg PdIC, 12 mmol HCI und 200 ml Methanol 4 h hydriert. Nach Filtrieren
und Eindampfen wurde L-Phenylalanylglycinmethylesterhydrochloridin quantitativer Ausbeute als wei13er Schaum erhalten. Mit diesem Peptidester lien sich 1 nach der allgemeinen Amidierungsvorschrift zu
2d umsetzen.
Nach gleichem Verfahren sind 2e-h aus I darstellbar. Die Peptidkomponente fur 2e wurde aus N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin und L-Leucinamidhydrochlorid, diejenigefur 2f aus N-Benzyloxycarbonyl4-aminobuttersaure und L-Phenylalaninmethylesterhydrochloriderhalten. Bei 2g betrug das molare Saure-Base-Verhaltnis 2: l. Die Peptidkomponente fur 2h wurde aus N-Benzyloxycarbonylglycin und
L-Serinmethylesterhydrochlorid dargestellt, wobei N-Benzyloxycarbonylglycyl-L-serinmethylester
mittels AcetylchloridIPyridin acetyliert wurde.
Allgemeine Vorschr$t fur die Esterhydrolyse
5 mmol Ester, 30 mmol NaHCO,, 100 ml Methanol und 100 ml Wasser wurden 1 h unter Ruckflu13 gekocht, das Reaktionsgemisch i. Vak. eingedampft, der feste Riickstand mit 100 ml heiRem Wasser aufge-
nommen, die Losung filtriert und mit verd. Essigsaure angesauert. Der Niederschlag wurde abgenutscht,
mit Wasser gewaschen und i. Vak. bei 100' getrocknet.
Entsprechend wurden dargestellt: 3a, b aus 2a, b, 5a-c aus 4a-c, 7 aus 6b und 9 aus 8a.
150
Lippke, Muller, Schunack
Arch. Pharm.
Tab. 1 :Analytische Daten und 3H-Flunitrazepam-Bindung(ICsO [nM])
Substanz
2a
Schmp.'
248-249')
Summenformel
(MoLMasse)
225-226b)
C
H
c15 H 1 3 N 3 0 3
63.6
63.5
4.63
4.69
14.8
14.9
370
c16H15N304
61.3
61.3
4.83
4.75
13.4
13.3
3 300
67.2
67.1
6.24
6.23
12.4
12.5
12 000
67.0
66.7
5.15
5.15
13.0
12.8
4 200
68.8
69.0
68.1
68.0
6.20
6.21
5.72
5.84
14.8
14.6
12.2
12.4
6 700
67.9
67.7
5.14
5.28
15.3
15.0
2 400
58.2
58.3
4.89
4.99
13.6
13.7
5 800
62.4
62.3
4.12
4.11
15.6
15.5
1300
60.2
60.1
4.38
4.35
14.0
14.0
4 300
60.2
60.4
5.20
5.21
15.6
15.5
2 300
58.4
58.1
4.90
5.01
15.1
14.9
4 800
58.4
58.5
4.90
4.84
15.1
15.0
4 800
67.0
67.0
5.15
4.98
13.0
13.0
1400
66.5
66.3
4.94
4.78
14.9
14.9
1800
60.2
60.4
5.20
5.13
15.6
15.4
5 600
63.6
63.7
6.10
6.11
14.1
14.1
2 400
61.5
61.6
5.16
5.13
17.9
18.0
1500
61.1
61.6
5.18
5.21
15.4
15.7
15 000
57.3
57.5
4.51
4.63
16.7
16.4
3 100
(31 3.3)
2c
145-1 46b)
C19H21N303
(339.4)
2d
2 10-2 11a)
C24H22N404
(430.5)
2e
285 -286a)
c2 7 H 2 9 N S 0 3
(471.6)
2f
183-184')
C26H26N404
(458.5)
2g
228-229')
C31H28N604
(548.6)
2h
219-220b)
C20H20N406
(412.4)
3a
302-303
C14H1 1 N 3 0 3
(269.3)
3b
204-205
15 H1 3 N 3 0 4
(299.3)
4a
295-296')
4b
237 -238')
C18H18N405
(370.4)
4c
241 -242')
1 B H 1 EN405
(370.4)
4d
207-208')
C24H22N404
(430.5
4e
188-189')
C26H2 3N504
(469.5)
4f
268-269')
C i ~ H 1 8 N 4 0 4 . 0 . 2 5H 2 0
(358.9)
4g
201 -202b)
c 2 1 H24N404
(396.5)
4h
282-283')
c1 gH 1 6 N 4 0 3
(312.3)
4i
270-271')
C2EH28N606
(544.6)
5a
290 -29 1
Analyse
Ber. :
Gef.:
N
(283.3)
2b
:
C 1 6 H 1 4 N 4 0 4 ' 0 . 5 H2O
(335.3)
1% 0
[nM]
340
Substanz
15 1
Oligopeptide und Benzodiazepinrezeptoren
320187
Schmp.'
Summenformel
(Mo1.-Masse)
C
H
Ber .:
Gef.:
N
Analyse
IC50
[nM]
5b
206-207
55.9
55.8
4.69
4.67
15.3
15.3
2 900
5c
205-206
55.2
55.0
4.77
4.74
15.1
15.4
12 900
6a
225-226")
56.2
55.9
4.95
4.84
16.4
16.3
2 900
6b
255-256")
64.1
63.8
5.17
5.29
14.4
14.4
2 000
6c
237-238')
63.9
63.7
4.98
4.75
15.9
15.8
1100
6d
228-22gb)
60.5
60.5
5.46
5.24
13.1
13.1
11 800
7
190-195
63.4
63.7
4.90
5.00
14.8
14.7
3 000
64 .O
63.9
6.04
6.03
14.0
14.2
28 000
60.2
60.3
5.54
5.50
13.6
13.5
33 000
62.5
62.6
5.92
5.83
14.1
14.0
7 500
CZ7HZ7NS06' H2O
(535.6)
C2SH23N505
(473.5)
8a
287-288')
C32H36N606
(600.7)
8bd)
272-27 3")
C31H34N606S
(618.7)
9
27 2 -273a)
~
Umkristallisation: a) aus Methanol, b) aus Acetonitril, c) aus Dimethylformamid; d) S: Ber. 5.18;
Gef. 5.23.
Tab. 2: 'H-NMR-Daten von 2b, 3b, 4a, c, 5a, c, 6a, b, 7,8a, b und 9 (Losungsmittel: DMSOd6)
Substanz
6
(ppm)
2b
11.95 (s; 1H NH), 8.95 (s; 1H arom.), 8.86 (s; 1H arom.), 8.80 (d; J=7.5 Hz, 1H
NH-CH), 8.40 (d; J=7.8 Hz, 1H arom.), 7.20-7.70 (m; 3H arom.), 5.27 (t; 5=5.5
Hz, 1H OH), 4.68 (m; 1H CH-COO), 3.88 (m; 2H CH2-O), 3.70 (s; 3H CH3)
3b
11.94 (s; 1H NH), 8.95 (s; 1H arom.), 8.86 (s; 1H arom.), 8.74 (d; J=7.5 Hz, lH,
NH-CH), 8.40 (d; J=7.8 Hz, 1H arom.), 7.20-7.70 (m; 3H arom.), 4.58 (m; 1H
CH-COO), 2.60-4.20 (br.s; 2H OH, COOH), 3.88 (m; 2H CH2-0)
4a
11.90 (s; 1H NH), 8.91 (s; 1H arom.), 8.84 (s; 1H arom.), 8.75 (t; J=6.0 Hz, 1H
NH-CHz-CO-NH-CHz), 8.38 (d; J=7.8 Hz, 1H arom.), 8.34 (t; J=6.0 Hz, 1H
CH2-CO-m-CH2), 7.20-7.70 (m; 3H arom.), 4.10 (4;J=7.3 Hz, 2H 0-CHz),
4.06 (d; 5 ~ 6 . 0Hz, 2H CHz-CON), 3.88 (d; Jz6.0 Hz, 2H CH2-COO), 1.19 (t;
J=7.3 Hz, 3H CHj)
4c
11.70 (s; 1H NH), 8.83 (s; 1H arom.), 8.75 (s; 1H arom.), 8.70 (t; Jz6.0 Hz, 1H
N3CH2), 8.25 (d; J27.8 Hz, lHarom.), 8.20 (d; J=7.5 Hz, 1H N-CH),7.15-7.65
(m;3H arom.), 4.93 (t; J ~ 6 . 0Hz, 1H OH), 4.40 (m; 1H CH-COO), 4.10 (d; J=6.0
Hz, 2H CHz-CON), 3.70 (m; 2H CH2-O), 3.65 (s; 3H CH3)
152
Substanz
Lippke, Muller, Schunack
Arch. Pharm.
6 (ppm)
5a
11.96 (s; 1H NH), 8.93 (s; 1H arom.), 8.86 (s; 1H arom.), 8.86 ( t ; J=6.0 Hz, 1H
@-CH2-CO-NH-CH2), 8.40 (d; J=7.8 Hz, 1H arom.), 8.30 ( t ; J=6.0 Hz, 1H
CH2-CO-NJ-CH2), 7.20-7.70 (m; 3H arom.), 2.60-4.40 (br.s; 2H COOH, 0.5
H2O), 4.06 (d; Jz6.0 Hz, 2H CH2-CON), 3.81 (d; J=6.0 Hz, 2H CH2-COO)
5c
12.09 (s; 1H NH), 8.96 (s; 1H arom.), 8.92 (t; J=6.0 Hz, 1H =-CH2), 8.88 (s;
1H arom.), 8.43 ( d ; J = 7 . 8 Hz, lHarom.),8.12(d;J=7.5 Hz,lHNH-CH),7.20-7.70
H20),4.24 (m;lHCH-COO),
(m; 3H arom.), 3.00-5.00(br.s;3.5HOH,COOH,0.75
4.10 (d; J=6.0 Hz, 2H CH2-CON), 3.67 (m; 2H CH2-0)
12.03 (s; 1H NH), 8.96 (s; 1H arom.), 8.94 ( t ;J=6.0 Hz, 1H N€J-CH2-CO-NH-CH2),
8.88 (s; 1H arom.), 8.42 (d; J=7.8 Hz, 1H arom.), 8.42 (d; J=7.5 Hz, 1H m - C H ) ,
8.29 (t; J=6.0 Hz, 1H C H ~ - C O - N ~ - C H Z7.20-7.70
),
(m; 3H arom.), 5.14 (t; J=5.5
Hz, 1H OH), 4.40 (m; 1H CH-COO), 4.07 (d; J=6.0 Hz, 2H CH~-CO-NH-CHZ),
3.86 (d; J = 6 . 0 Hz, 2H CH2-CO-NH-CH2), 3.72 (m; 2H CH2-0),3.65 (s; 3H CH3)
6a
-
6b
11.99 (s; 1H NH), 8.96 (s; 1H arom.), 8.54 ( t ;J=6.0 Hz, 1H %-CH2-CO-NH-CH,),
8.88 (s; I H arom.), 8.42 (d; J=7.8 Hz, 1H arom.), 8.42 (d; J=7.5 Hz, 1H m - C H I ,
8.29 ( t ; J=6.0 Hz, 1H CH2-CO-Nx-CH2), 7.25 (s; 5H arom.), 7.20-7.70 (m; 3H
arom.), 4.52 (m; 1H CH-COO), 4.07 (d; J=6.0 Hz, 2H CH2-CO-NH-CH2), 3.78
(m; 2H CH2-CO-NH-CH2),
- 3.61 (s; 3H CH,), 3.02 (m; 2H --C6Hs)
__
7
12.06 (s; lHNH), 8.96 (s; lHarom.), 8.93 (t; J=6.0Hz, 1HNEJ-CH2-CO-NH-CH2),
8.88 (s; 1H arom.), 8.42 (d; J=7.8 Hz, 1H arom.), 8.28 ( t ;J=6.0 Hz, 1H CH2-CONH-CH,), 8.16 (d; 5 ~ 8 . 1Hz, 1H &-CHI, 7.25 (s; 5H arom.), 7.20-7.70 (m;3H
arom.), 2.80-4.60 (br.s; 1H COOH), 4.45 (m; 1H CH-COO), 4.07 (d; J=6.0 Hz, 2H
3.78 (m; 2H CHZ-CO-NH-CH~),
- 3.02 (m; 2H CH2-C&)
CH2-CO-NH-CH2),
-
8a
11.99 (s; l H N H ) , 8.96 (s; lHarom.), 8.95 ( t ;J=6.0Hz, lHm-CH2-CO-NH-CH2),
8.88 (s; 1H arom.), 8.42 (d; J = 7 . 8 Hz, 1H arom.), 8.37 (d; Jz7.5 Hz, 1H m - C H COO), 8.29 ( t i J=6.0 Hz, 1H CH2-CO-E-CH2), 8.17 (d; J = 8 Hz, 1H CH2-CO-mCH), 7.25 (s; 5H arom.), 7.20-7.70 (m; 3H arom.), 4.60 (m; 1H CH2-CO-NH-C€J),
4.31 (m; 1H CFJ-COO), 4.06 (d; J=6.0 Hz, 2H %CO-NH-CHz),
3.74 (m; 2H
CH2-CO-NH-CH2), 3.63 (s; 3H OCH3), 2.96 (m; 2H CH2-C&), 1.62 (m; 1H
CH(CH3)2), 1=(m;
2H CH2-CH(CH3)2),
0.84 (m; 6H (m3)2)
8b
11.99 (s; IHNH), 8.95 (s; lHarom.), 8.93 ( t ;J=6.0 Hz, lH%-CH2-CO-NH€H2),
8.88 (s; 1H arom.), 8.42 (d; J=7.8 Hz, 1H arom.), 8.42 (d; Jz7.5 Hz, 1H W - C H COO), 8.28 ( t i 5 ~ 6 . 0Hz, 1H CH2-CO-E-CH2), 8.18 (d; 5 ~ 8 . 0Hz, 1H CH*-COs - C H ) , 7.24 (s; 5H arom.), 7.20-7.70 (m; 3H arom.), 4.60 (m; 1H CH2-CO-NHB),
4.42 (m; 1H CH-COO), 4.06 (d; J=6.0 Hz, 2H C>-CO-NH-CH2),
3.74 (m;
2H CHT-CO-NH-CH~),3.65 (s; 3H OCH3), 2.96 (m; 2H CH,-C&),
2.48 (m; 2H
CH2-S), 2.02 (s; ~ H s - C H 1.94
~ ) , (m; 2H CH2-CH2-S)
9
11.92 (s; 1H NH), 8.91 (s; lHarom.), 8.88 ( t ;5 ~ 6 . 0Hz, lH=-CH2-CO-NH-CH2),
8.85 (s; 1H arom.), 8.40 (d; J=7.8 Hz, 1H arom.), 8.20 ( t ;Jz6.0 Hz, 1H CH2-CONH-CH2), 8.15 (d; J=7.5 Hz, 1H NH-CH-COO), 8.05 (d; J z 8 . 0 Hz, 1H CH2-CONH-CH), 7.23 (s; 5H arom.), 7.20-7.70 (m 3H arom.), 4.57 (m; 1H CH2-CO-NH__
CH), 4.30 (m; 1H CH-COO), 2.60-4.20 (br.s; 2H COOH, 0.5 HzO), 4.03 (m;2H
CH2-CO-NH-CH2), 3.70 (m; 2H C H 2 - C O - N H - a ) , 3.00 (m; 2H C H Z - C ~ H ~1.60
),
(m;lH S ( C H 3 ) 2 ) , 1.50 (m; 2H CH2-CH(CH3)2),
0.70-0.95 (m;(CH3)2)
320/87
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Triterpensaponine aus Fagus silvatica
Literatur
Teilergebnisse der Dissertation K. P. Lippke, Mainz.
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J. A. Christensen, M.Engelstoft und H. Schou) EP 0 030 254 (1 7. 6. 8 1); CA 95,115508a (198 1).
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und P. Skolnick, J. Med. Chem. 25, 1081 (1982).
6 Schering AG (Erf. G. Neef, U. Eder, R. Schmiechen, A. Huth, D. Rahtz, D. Seidelmann, W. Kehr,
D. Palenschat, C. Braestrup, J. A. Christensen und M. Engelstoft) EP 0 054 507 (23. 6. 82); CA 98,
+
16663c (1983).
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8 K.-P. Lippke, W. E.'Muller und W. G. Schunack, J. Pharm. Sci. 74, 676 (1985).
[Ph 1941
Arch. Pharm. (Weinheim) 320, 153-158 (1987)
Inhaltstoffe von Cupuliferae, 10. Mitt.')
Triterpensaponine aus Fagus silvutica L.
Giovanni Romussi, Gaetano Bignardi,
Istituto di Analisi e Tecnologie Farmaceutiche ed Alimentari dell' Universita di Genova, Via Brigata Salerno, 1-16147 Genova
Gioacchino Falsone,
Institut fur Organische Chemie der Universitat Dusseldorf, Universitatsstr. 1, D-4000 Dusseldorf
und Detlef Wendisch,
Zentrale Dienste Forschung der Bayer AG, D-5090 Leverkusen-Bayerwerk
Eingegangen am 6. Februar 1986
Aus dem ethanolischen Blattextrakt von Fagus silvafica L . wurde neben Ginsenosid-Ro (3-0-[0-p-DGlucopyranosyl-( I-+ 2)-O-(P-D-glucopyranosyluronsaure)loleanolsaure -B-D-glucopyranosylester(2))
ein neues Triterpensaponin isoliert und als 3-O-[O-P-D-glucopyranosyl-(
1-13)-0-(~-D-glucopyranosyluronsaure)]-oleanolsaure-P-D-glucopyranosylester
(1) identifiziert.
0365-6233/87/0202-0153
$02.50/0
0VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1987
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