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Partialsynthetische Derivate von Corchorus-Cardenoliden.

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304171
Corchorus-Cardenolide
307
P. Schmersahl
Partialsynthetische Derivate von Corchorus-Cardenoliden
Aus dem Phytochemischen Laboratorium der Chemischen Fabrlk Promonta, Hamburg
(Eingegangen am 13. Juli 1970)
Durch Veresterung der OHGruppen in 3‘- und 4‘-Stellung des Chorchorosid A und der OHGruppen in 3 ’-,4 ‘-und 19-Stellung des Chorchorosol A mit Essigsiure gelangt man zu einer Reihe neuer
Acetylcardenolide. Uber Synthese, Trennung, Isolierung und Strukturermittlung sowie uber ihre
Wirkung am Tier wird berichtet.
Semisynthetic Derivatives from Cardenolides of Corchorus Species
Estcrification of the OH-groups in positions 3’and 4’of Corchorosid A and in positions 3‘, 4’and
19 of Corchorosol A by acetic acid leads to a number of new acetylated cardenolides Synthesis,
separation, isolation and determination of structures as well as their effects o n animals are described.
Hauptglykosid in den autofermentierten Samen von Corchorus olitorius und C.
capsularis ist das herzwirksame Corchorosid A’) *IIn
. einer fruheren Arbeit3) haben
wir uber das durch Reduktion aus Corciiorosid A erhaltliche Corchorosol A berichtet.
Beide Verbindungen zeigen im pharmakologischen Experiment bei intravenoser
Verabreichung eine sehr starke Herzwirksamkeit; bei oraler Gabe jedoch ist ihre Wirkung, wie auch bei aiideren Strophanthinderivaten, verhaltnismafiig gering. Es war
daher der Versuch naheliegend, durch partialsynthetische Veranderung der beiden
gut zuganglichen Herzglykoside zu Verbindungen mit erhohter peroraler Wirksamkeit
zu gelangen. Erfolgreiche Versuche einer Resorptionserhohung von Herzglykosiden
durch Veresterung mit Essigsaure sind bekannt; als Bcispiel bei den Digitalisglykosiden sei das schon in die Therapie eingefuhrte Acetyldigoxin genannt, aber auch bei
den Strophanthidinglykosiden konnte vor kurzem am Beispiel des 3’,4’-DiacetylHelveticosids die sog. relative enterale Resorption im Tierversuch praktisch um 100 %
gegenuber der nicht acetylierten Ausgangsverbindung erhoht werden4).
1
2
3
4
M. Frerejacque u. M. Durgeat, C. R. hebd. SCances Acad. Sci., Paris, 2 3 8 , 5 0 7 ( 1 954)
W. Kreis, Ch. Tamm u. T. Reichstein, Helv. chim. Acta 40,593 (1957)
P. Schmersahl, Arch. Pharmaz. 302, 184 (1969)
W. Schaumann u. R. Wegerle, Naunyn Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 262, 73
(1969)
308
Schmersahl
Arch. Pharmaz.
Die von uns synthetisierten Acetylverbindungen, von denen nur die Verbindung I
bisher in der Literatur*) beschrieben worden ist, sind im folgenden aufgefuhrt:
dF
Y
OH
OH
R‘
(I)
R*
R3
HC = 0
COCH3
COCH 3
3‘,4’,lY-Triacetyl-CorchorosolA (11)
CH20COCH,
COCH,
COCH3
3’,4’-D1acetyl-Corchorosol
A
CH20H
COCH3
COCH3
HC = 0
COCHj
H
3‘,4’-DiacetyI-Corchorosid
A
(111)
3’-Monoacetyl-Corchorosid A (IV)
4’-Monoacetyl-Corchorosid A (V)
HC = 0
H
COCH3
3’-MonoacetyI-CorchorosolA (VI)
CH2OH
COCH 3
H
4’-Monoacetyl-Corchoro$olA (VII)
CH2OH
H
COCH3
19-Monoacetyl-Corchorosol A (VIII)
CHzOCOCH,
H
A
3‘,19-Diacetyl-Corchorosl A
(IX)
CHzOCOCH3
COCH3
H
4’,1Y-Diacetyl-CorchorosolA
(X)
CH2OCOCH3
H
COCH 3
Die Herstellung der peracetylierten Verbindungen I und I1 lafit sich mit guten Ausbeuten d u r c h f i i e n ; demgegeniiber kommt es bei der Synthese der nur partiell acetylierten Verbindungen nie zu einem einheitlichen Reaktionsprodukt. Eine Trennung
der teilweise chemisch sehr verwandten, stellungsisomeren Acetylcardenolide f k t e n
wir mittels praparativer DC durch. In einigen Fallen lafit sich die Reaktion so leiten,
daf3 neben der angestrebten Acetylverbindung zur Hauptsache unverandertes Ausgangsmaterial zuriickgewonnen wird, das dann erneut fiir die Acetylierung eingesetzt
werden kann. Die Herstellung einiger Acetylcardenolide ist nicht nur durch Acetylierung, sondern auch durch selektive hydrolytische Acetylabspaltung oder durch Reduktion moglich.
Zur Strukturaufklarung haben wir die folgenden Kriterien herangezogen. Die Elementaranalyse und insbesondere die Acetylgruppenbestimmung geben den Grad der
304/71
Corchorus-Cardenolide
309
Acetylierung an. Die IR-Spektren der synthetisierten Verbindungen zeigen je nach
Anzahl und Position der Acetylgruppen teilweise sehr geringe Unterschiede. Die DC
der Verbindungen weist bestimmte GesetzmaBigkeiten auf; so konnten wir unter den
von uns gewahlten Bedingungen eine Erhohung des Rf-Wertes in folgender Reihenfolge fest stellen: Ausgangssubstanz, Monocetylverbindung, Diacetylverbindung,
Triacetylverbindung. Bei der DC der schwer trennbaren isomeren 3'- bzw. 4'-Verbindungen war die Verbindung mit dem groBeren Rf-Wert - wie sich nach Klarung
durch NMR-Spektroskopie ergab - jeweils der entsprechenden 3'-Verbindung zuzuordnen; auch bei dem von uns nach5) synthetisierten 4'- bzw. 3'-Monoacetylhelveticosid konnte11 wir bei der DC fur die 3'-Verbindungen den groBeren Rf-Wert beobachten.
Bei der hydrolytischen Glykosidspaltung nach6) untersuchten wir die entstehenden Spaltprodukte und konnten sie durch dc Vergleich mit authentischen Substanzen identifizieren. So erhielten wir Strophanthidin als Aglukon bei den Verbindungen I, 1V und V; Strophanthdol bei den Verbindungen 111, VI und VII und 19-Acetylstrophanthidol* bei den Verbindungen 11, VIII, IX und X. Als Zuckeranteil konnten wir nach der Hydrolyse nur bei der Verbindung X Boivinose als Hauptprodukt
nachweisen; in allen anderen Fallen konnten wir einen auf gleicher Hohe und von
gleicher Farbe auftretenden Fleck wie bei der Glykosidspaltung von authentischem
3,4'-Diacetylcorchorosid A nachweisen. Eine chromatographische Differenzierung
und Identifizierung der verschiedenen Acetylboivinosen haben wir nicht durchgefuhrt; wir haben vielmehr die entstandenen acetylierten Boivinosen durch weitere
Hydrolyse mittels Kaliumcarbonat/-hydrogencarbonat8) zu Boivinose abgebaut und
als solche nachgewiesen.
Schwierigkeiten bei der Strukturaufklarung machte die Zuordnung der Acetylgruppen zur 4'- bzw. 3'-Stellung der Boivinose; diese Frage ist fur die drei IsomerenPaare IV/V, VI/VII und IX/X von Bedeutung. In der Literatur ist am Beispiel verschiedener Cardenolide die schnellere Acetylierbarkeit aquatorialer OH-Gruppen
gegenuber solchen in axialer Stellung beschrieben worden9) ;speziell fur eine Reihe
von digitoxosehaltigen Herzglykosiden weif3 man, daB bei der Acetylierung jeweils
die j3-Form (z.B. j3-Monoacetyl-Gitoxin' O) oder 4'-Monoacetyl-Helveticosid5)) vorherrschend gebildet wird. Die uberwiegende Bildung nur eines Isomers konnten wir
bei der Synthese der oben genannten Isomeren-Paare nicht feststellen. Eine solche
Beobachtung war auch nicht zu erwarten, da bei der Boivinose beide OH-Gruppen
5 BP 1113027, Boehringer GmbH Mannheim
6 Z. Kowalewski, 0. Schindler, H. Jager u. T. Reichstein, Helv. chim. Acta 43, 1287 (1960)
* Authentisches 19-Acetylstrophanthidol stellten wir uns nach7) her.
7 E. P. Oliveto, L. Weber, C. G. Finckenor, M. M. Pechet and E. B. Hershberg, J. Amer. chem.
SOC.81,2831 (1959)
8 A. F. Krasso, Ek. Weiss u, T. Reichstein, Helv. chim. Acta46, 1691 (1963)
9 I. F. Makarevich, Khim. Prir. Soedin. 4 , 221 (1968); ref. C. A. 58116d (1969)
10 L. Nover, Arch. Pharmaz. 302, 21 (1969)
310
Sckmersahl
Arch. Pharmaz.
axial angeordnet sind. Eine eindeutige Losung dieser Frage schien daher, ahnlich wie
bei der Acetylierung von Neriifolin’l), am besten mit Hilfe der NMR-Spektroskopie
moglich. Wir haben daher die NMR-Spektren ** von 3’-MonoacetylcorchorosidA und
4’-Monoacetylcorchorosid A acfgenommen.
Der Substitutionsort der Acetoxygruppe im Zuckeranteil der beiden Monoacetylcorchoroside
A lafit sich den NMR-Spektren entnehmen. Das Dublett der sek. Methylgruppe (C-6’) erscheint
im Spektrum von 3’-Monoacetylcorchorosid A bei 6 1,25 ppm (J=6Hz). Sattigt man hier, so
kommt es zu einer deutlich besseren Strukturierung eines komplexen Musters bei 6 3,9 ppm;
strahlt man dagegen dort ein, so resultiert ein Singulett bei 6 1,25 ppm. Es handelt sich also
um das Signal des Protons an C-5’. Es gelingt nicht, durch Entkopplungsversuche eine Beziehung zu der Signalgruppe herzustellen, welche das Proton an der Haftstelle des Acetoxyrestes
und die beiden Laktonprotonen umfal3t (6 4,7 - 5,2 ppm). Das ist aber moglich, indem man die
C-2’-Methylenprotonen, die ein breites Muster im Bereich 6 2,7 ppm verursachen, entkoppelt:
man erhalt dann bei 6 5 , l ppm ein Dublett mit der Aufspaltung 5 Hz, die durch die Kopplung
mit H-4’ zu erklaren ist. Die Verbindung mull also die Acetoxygruppe in 3’4tellung tragen, da
diese Kopplungen sonst nicht moglich sind.
Der Beweis fiir die 4’-Stellung der Acetoxygruppe in 4’-MonoacetylcorchorosidA
kann aus mefitechnischen Griinden nur per exclusionem g e f ~ werden,
t
da die Signale der Protonen an C - 3 ’ ,-4’und -5’im Spektrum fiir eine Entkopplung zu nahe
beieinanderliegen. Es ist durch Entkopplungsversuche nicht moglich, eine Beziehung
zwischen den Protonen der Methylengruppe und dem der Acetoxygruppe herzustellen, so daf3 vicinale Stellung mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann. Als lndiz fur
die Substitution in 4’-Stellung lafit sich der Befund werten, d& das Signal des H-5‘
in den Bereich 6 4,O - 4,2 ppm verschoben ist, weil es durch die benachbarte Acetoxygruppe entschirmt wird.
Die beschriebenen Acetylcardenolide wurden in der Pharmakologischen Abteilung
unseres Hauses, unter Leitung von Herrn Dr. H. G. Menge, im ublichen pharmakologischen Test nach Knaffl-Lenz auf h e Herzwirksamkeit gepriift. Es wurden Titerkurven
unter intravenoser und intraduodenaler Dauerinfusion beim Meerschweinchen erstellt.
Aus diesen Versuchen, iiber die an anderer Stelle ausfuhrlich berichtet wird, kann gefolgert werden:
- Die Corchorosol-Derivate sind wirksamer als die Corchorosid-Derivate.
- Bei den acetylierten Verbindungen bleibt dieses Verhaltnis analog.
- Die acetylierten Substanzen sind pareliteral mit zunehmender Acetylierung weni-
ger wirksam.
- Die acetylierten Verbindungen sind enteral mit zunehmender Acetylierung starker
wirksam.
11 H.-W. Voigtlander, G. Balsam u. G. Herbst, Arch. Pharmaz. 302, 538 (1969)
** Wir danken Herrn Prof. Dr. H. Oelschlager und Herrn Priv. Doz. Dr. H. Linde, Frankfurt, sehr
fur die Aufnahme und Diskussion der NMR-Spektren.
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Corchorus-Cardenolide
Aus dem Verhdtnis enteraler zu parenteraler Wirkung ist zu entnehmen, daB jeweils die monoacetylierte Substanz einem Optimum bei enteraler Gabe am nachsten kommt.
- Die Resorptionsverbesserng ist bei den acetylierten Corchorosid-Derivaten erheblich grofier als bei den entsprechenden Corchorosol-Derivaten.
-
Beschreibung d a Versuche
Die Schmp. sind unkorrjgiert und wurden mit der Mikroschmelzpunktapparatur nach Leitz
bestimmt. Einengen bedeutet stets schonendes Einengen im Rotationsverdampfer bei 40' unter
Wasserstrahlvak. Venvendete Kieselgelsorten, Flicfimittelgemische und Spruhreagenzien siehe
Erklarungen zu Tab. 1. Die NMR-Messungen erfolgten mit den Geraten A 60A und HA 100 der
Firma Varian. Als Losungsmittel diente Deuterochloroform mit TMS als innerem Standard.
1. 3',4',19-Triacetylcorchorosol
(II)
1g Corchorosol wird in 20 ml Pyridin gelost und mit 15 ml Essigsiiureanhydrid 24 Std. bei
30" acetyliert. Nach dem Verdunnen mit Eiswasser wird erschopfend mit Ather/Chloroform
(3+1) ausgeschuttelt und die organische Phase nach dem Waschen mit 2 n Na,CO, und Wasser zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Ather erhalt man 900 mg
farblose Kristalle vom Schmp. 124-7'.
Ber.: C 63,43
Gef.: C 63,59
H 7,60
H 7,58
CH$O 19,48
CH3CO 18,46
2. 3',4'-Diacetylcorchorosol (III)
1 g 3',4'-Diacetylcorchorosid,gelost in 8 ml absol. Athanol, wird in Anteilen mit einer Losung
von 1 g Natriumborhydrid in 8 ml absoL dthanol bei 5' versetzt und 15 Min. stehengelassen. Anschliefiendwird mit 2 n H2S04 auf pH 5 angeduert und sofort erschopfend mit Chloroform a u s
geschuttelt. Die organische Phase wird nach dem Waschen rnit Wasser und Trocknen iiber Natriumsulfat ZUI Trockne eingeengt. Der Ruckstand enthalt aufier dem angestrebten I11 noch Ausgangsmaterial und die Monoacetyldaivate VI und VII sowie CorchorosoL
Die Trennung der Verbindungen erfolgt mittels prap. DC im Fliefimittel 11. Die entsprechenden Kieseigelzonen werden ausgekratzt, mit Chloroform/Xthanol erschopfend eluiert, die Losung durch ein Hartfiiter gegeben und ZUI Trockne gebracht; man erhalt nach dem Umkristallisieren ausChloroform/Ather ca. 500 mg I11 vorn Schmp. 137-41".
CBHmOii ( 6 2 0 J )
Ber.: C 63,85
Gef.: C61,52
H 1,79
H7,84
CH&O 13,87
CH3CO 12,54
3. 3hfonoacetylcorchorosid (I V) und 4~-Monoacetylcorchorosid(V)
1,6 g Corcharosid werden in 30 ml Pyridin gelost, mit 0,32 g Acetanhydrid versetzt und 3 Std.
bei 40' acetyliert. Dann wird mit Eiswasser verdunnt, rnit Chloroform / Athanol(95 + 5) erschopfend ausgeschuttelt und die organische Phase anschlieknd ZUI Trockne eingeengt. Die DC zeigt,
dai3 das Reaktionsprodukt auDer den angestrebten Monoacetyberbindungen zw Hauptsache aus
unverandertem Ausgangsmaterial besteht. Unter forcierten Reaktionsbedingungen (Erhohung
der Temperatur und/oder Verbngerung der Reaktionszeit) bildet sich zwar mehr angestrebtes
Monoacetylcorchomsid; in gleichem Mafie l i t sich jedoch die Bildung von Diacetylcorchoro-
312
Sch mersah I
Arch. Pharmaz.
sid (I) beobachten. Da die Diacetylverbindung rich im Gegensatz zu dem nicht umgesetzten Ausgangsmaterial nicht fiir crneute Acetylierungen einsetzen M t , ist seine Bildung unenviinscht.
Der oben erhaltene Riickstand wird in 50 ml Chloroform gelost und zur Entfernung von Ausgangsmatcrial mehrfach mit jeweils 100 ml 15proz. Athanol ausgeschuttelt; aus der wa5rigen
Phase kann man nach dem Einengen verhaltnismafiig sauberes (weniger als 2 % Verunreinigung)
Ausgangsmaterial zuriickgewinnen, das erneut fdr die Acetylierung eingesetzt werden kann. Die
organische Phase enthalt die angestrebten isomeren Monoacetylcorchoroside IV und V; daneben
geringe Mengen Corchorosid und 3 '4 '-Diacetylcorchorosid. Die Trennung erfolgt mittels prap.
DC mit dcm FlieBmittel I (Mehrfachentwicklung). Man erhalt 1 3 0 mg IV und 9 0 mg V. Beide
Verbindungen wurden aus Chloroform/Ather kristallisiert:
3~Monoacetylcorchorosidvom Schmp. 144-
7 O
Ber.: C 64,55
Gef.: C65,60
H 7,69
H 7,61
CH,CO 7,47
CH3CO 7,12
H 7,69
H 1,99
CH3CO 7,41
CH3CO 7,79
4'-Monoacetylcorchorosidvorn Schmp. 225-8O (Zers)
C31H44010 (576,4)
Ber.: C64,55
Gef.: C 65,16
4. Monoacetylcorchorosole: 3 LMonoacetylcorchorosol ( VI), 4'-Monoacetylcorchorosol( VII),
I9-Monoacetylcorchorosol( VIII)
1 g Corchorosol wird in 20 ml V r i d G gelost und mit 0,2 g Acetanhydrid versetzt und 3 Std.
bei 40° acetyliert. Nach dem Verdiinnen rnit Eiswasser wird mit Chloroform / k h a n o l ( 9 5 + 5 )
erschopfend ausgeschiittelt. Nach dem schonenden Einengen erhalt man einen festen Ruckstand
von 1,02 g.
Die dc Untersuchung zeigt, dai3 das Reaktionsprodukt zu ca. 65 % aus unverandertem Ausgangsmaterial und nur jeweils zu ca. 1 0 % aus den angestrebten Monoacetaten VI/VII und VIII
besteht; dariiber hinaus entsteht in sehr geringer Menge 111 und 11. Die Abtrennung des IsomerenGemisches (VI/VII) einerseits und VIII andererseits sowie die Zuruckgewinnung von Ausgangsmaterial werden mittels pI$p. DC im Flieemittel V durchgefuhrt. Man erhalt 100 mg 19-Mone
acetylcorchorosol (VIII) vom Schmp. 136-9O.
Ber.: C 64,39
GeL: C63,86
H 8,Ol
H 8,22
CH3CO 7,44
CH3CO 6,69
Die Trennung des Isomerengemisches (VI/VII) in seine beiden Komponenten erfolgt durch
abermalige prap. DC im FlieBmittel 1 (Mehrfachentwicklung): man erhalt 150 mg 3'-Monoacetylcorchorosol (VI)vom Schmp. 142-5'; Ber.: CH3CO 7,44; Gef.: CHJCO 6,71, und 100 mg
4'-Monoacetylcorchorosol (VII) vom Schmp. 202-5O; Ber.: CH3C0 7,44; Gef.: CH3CO 6,82.
- Die Monoacetylverbindungen VI und VII sind auch aus den entspr. Corchorosidverbindungen
IV bzw. V durch Reduktion mittels Natriumborhydrid herstellbar. Reduktion und Aufarbeitung
wird analog den schon bei der Herstellung von 111 gemachten Angaben durchgefuhrt.
5. 3:19-Diacetylcorchorosol (IX) und 4:19-Diaceiylcorchorosol (X)
250 mg 19-Monoacetylcorchorosol (VIII) werden in 2,5 ml Pyridin gelost und mit 0,05 ml
Acetanhydrid 7 Std. bei 40' acetyliert. Nach dem Verdiinnen mit Eiswasser wird erschopfend
mit Chloroform ausgeschiittelt; daraus erhdt man nach dem Einengen 260 mg Riickstand. Aus
diesem Reaktionsprodukt erfolgt die Abtrennung des Isomerengemisches IX/X (80 mg) vom
nicht veranderten Ausgangsmaterial (130 mg) und von sehr wenig entstandenem 3:4:19-Triace-
304171
3 13
Corchorus-Cardenolide
tylcorchorosol mittels prap. DC im FliefAmittel V. Das gewonnene Isomerengemisch IX/X wird
durch abcrmalige Trennung mittels prip. DC im Fliefimittel I (Mehrfachentwicklung) in seine
Komponenten aufgetrennt:
a)
3.~19-Diacety1corchoroso1
( I X ) vorn Schmp. 133-5
C33Ha@ii (620,7)
Ber.: CH3CO 13,87
Gef.: CH3C0 14,30
b) 4~'19-DiacetylcorchorosoI( X ) vorn Schmp. 138-41"
C33H48O11 (620,7)
Ber.: CH3CO 13,87
Gef.: CH3CO 14,46
6. Partielle Verseifung von 3',4',19-Triacetylcorchorosol (II)
Dazu wird eine Losung von 1 g I1 in 100 ml Methanol mit einer Losung von 960 mg KHCO,
mg K2C03 in 5 0 ml Wasser versetzt und 9 Std. bei + 4 stehengelassen. Durch Einengen
wird vom Methanol befreit und die wdrige Losung mit Chloroform erschopfend ausgeschuttelt.
Nach dem Einengen erhalt man ca. 1 g Ruckstand, dessen Zusammensetzung durch DC folgendermafien geschatzt wurde: geringe Mengen Ausgangsmaterial und 111; 30 - 40 % X; 15 % VII,
2 % VI; 25 % VIII und 10 % Corchorosol. Die Isolierung der Verbindungen erfolgt iiber prap. DC
im Fliefimittel I (Mehrfachentwicklung). - Insbesondere fur die Verbindungen VII, VIII und X.
bietet sich somit eine weitere Moglichkeit zu ihrer Isolierung an.
+ 50
Tabelle 1: Fliefimittel und h-Rf-Werte der Acetylcardenolide und ihrer hydrolytischen
Spaltprodukte
Corchorosid A
Verbindung I
Verbindung IV
Verbindung V
Strophanthidin
Corchorosol
Verbindung 111
Verbindung VI
Verbindung VII
Strophanthidol
Verbindung I1
Verbindung VIII
Verbindung IX
Verbindung X
19-Acetylstrophanthidol
Acetylboivinose
Boivinose
Idc
14
76
60
49
57
6
58
33
29
47
71
13
46
41
IIdc
50
74
71
71
65
41
66
60
60
51
76
51
72
72
55
65
IIIdc*
IVpc
87
52
88
62
DC an Kieselgel G; dc* auf DC-Alufolien Cellulose, Merck; prap. DC an Kieselgel PF,,
Merck;
PC an Schleicher u. Schull, 2043b, absteigend. Zur Sichtbarmachung der Herzglykoside wurde
Reagens nach Raymond, fur die Zucker Anilinhydtogenphthalat und Anisidin-HC1 verwendet
(Anfarbereagenzien, E. Merck, Darmstadt).
314
Schmersahl
Arch. Pharmaz.
FlieBmittelgemische:
I
I1
111 ,
IV
V
= Chloroform-Methanol 95 : 5 (Dreifachentwicklung)
= MethylathyIketon-Toluol-Wasser-Methanol-Essigsaure
80 : 10 : 6 : 5 : 2
= Athylacetat-Wasser-Pyridin40 : 30 : 20 (Oberphase)
= n-Butanol-Wasser-Eisessig 40 : 50 : 10
= Chloroform-Methanol 80 : 20
Ich danke meiner Mitarbeiterin Frau J. Kranzusch fur die wertvolle Hilfe bei der Durchfuhrung der Versuche.
Anschrift: Dr. P. Schmersahl, 2 Hamburg 26, Hammer Landstr. 162-178
[Ph 9051
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