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Penetration von 8-Methoxypsoralen in die SaugblasenflUssigkeit bei Ratten.

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720
Schafer-Korting
Arch. Pharm.
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[Ph 9501
Arch. Pharm. (Weinheim) 318, 720-726 (1985)
Penetration von 8-Methoxypsoralen in die Saugblasenfliissigkeit
bei Ratten
Monika Schafer-Korting
Pharmakologisches Institut fur Natunvissenschaftler der Johann Wolfgang-Goethe-Universitat in
Frankfurt am Main, Theodor-Stern-Kai7, Gebaude 75A, 6000FrankfurtlMain 70
Eingegangen am 3. Mai 1984
Die Konz. von 8-Methoxypsoralen (8-MOP) in Blut und Saugblasenflussigkeit (SBF) sowie in
ausgewahlten Organen wurden nach i.v. Injektion von 6,7 mgkg an Ratten untersucht. Die
Blutspiegel konnen mittels eines 2-Kompartiment-Modells beschrieben werden, der Verlauf der
SBF-Spiegel mittels einer Baternan-Funktion. Es besteht eine enge Korrelation zwischen den Konz.
in der SBF und den errechneten Mengen im peripheren Kompartiment (r = 0,94). 8-MOP liegt in
Plasma und SBF zu 85 bzw. 60 % albumingebunden vor und verteilt sich homogen zwischen Plasma
und Erythrozyten. In der terminalen Phase ubersteigen die ungebundenen Konz. in der SBF
diejenigen im Plasma. Auch der Konzentrationsverlauf in Haut und Muskulatur unterscheidet sich
vom Rlutspiegelverlauf; diese Organe sind Teil des peripheren Kompartiments. Die Ergehnisse
zeigen, dal3 die Messung von 8-MOP-Konz. in der SBF eine geeignete Methode zur Bestimmung
0365-6233/85/080~20
6 M.SO/O
0 VCH VerlagsgrsellschaftmbH, D-6940Weinheim. 1985
318185
Penetration von 8-Methoxypsoralen
721
dieser Substanz an ihrem Wirkort ist. Bei Extrapolation der Ergebnisse auf die orale Gabe an
Patienten ergeben sich keine Hinweise auf Unterschiede im Konzentrationsverlauf von 8-MOP in
Plasma und Haut.
Penetration of 8-Metboxypsoralen into Skin Suction Blister Fluid in the Rat
8-Methoxypsoralcn (%MOP) was determined in blood, skin suction blister fluid (SBF) and selected
tissues in rats dosed 6.7 mg/kg intravenously. Blood levels are well described according to a
2-compartment model. SBF fluid levels can be described by a Baternan function. There is a strong
correlation of SBF concentrations and the calculated amount of drug in the peripheral compartment (r
= 0.94). Albumin binding amounts to 85 and 60 % for plasma and SBF, respectively. The drug
homogeneously distributes between plasma and red blood cells. Unbound concentrations in SBF
exceed those in plasma during the terminal phase. The course of concentrations in skin and muscle
clearly deviates form that of blood levels. These organs are parts of the peripheral compartment. The
results show the determination of 8-MOP in SBF to be suitable for the determination of this drug in its
target organ. On extrapolation of these results to patiens dosed orally, there were no indications for
plasma levels not to reflect skin levels.
Eine ausgedehnte Psoriasis wird heute oftmals mittels der PUVA-Therapie, d.h. der oralen Gabe von
8-Methoxypsoralen @-MOP) und anschlieBender Bestrahlung mit langwelligem UV-Licht, behandelt. Der therapeutische Erfolg dieses Verfahrens ist unbestritten, es besteht aber noch immer keine
vollstandige Klarheit hinsichtlich seiner Risiken. Eine kanzerogene Wirkung wird diskutiert’.2).In der
Literatur existieren widerspruchliche Berichte hinsichtlich der Beziehung von 8-MOP-Plasmaspiegel
und therapeutischem Effekt. Wahrend einige Arbeitsgruppen niedrige Plasmaspiegel zum Zeitpunkt
der Bestrahlung bei Therapieversagern’) oder eine Korrelation zwischen minimaler phototoxischer
Dosis und dem Plasma~piegel~-~’
nachweisen konnten, fanden andere keine solche Beziehung6.’). Dies
fuhrte zu der Frage, ob der Plasmaspiegel die 8-MOP Konzentrationen am Wirkort reflektiert7.8).
Vergleichende Untersuchungen der 8-MOP Konzentrationen in Plasma und Saugblasenflussigkeit
(SBF), die der interstitiellen Fliissigkeit entspri~ht~.‘~),
wurden von uns sowie anderen Arbeitsgruppen durchgefuhrt. Sie ergaben iibereinstimmend, daR zum Zeitpunkt der Bestrahlung (2 h nach der
Einnahme der Tabletten) die Konzentration von 8-MOP in der SBF 42 % der Plasmakonzentration
betragt”‘I3). Weiterhin zeigten Lauharanta et al., daR 3 h nach der Applikation der SBF-Spiegel auf 68
% (SEM: rf: 12 %) ansteigt”). Eine Entscheidung dariiber, ob das Verteilungsgleichgewicht 2 h nach
der Applikation erreicht ist, kann jedoch aufgrund dieser Daten nicht getroffen werden. Ferner ist
noch nicht untersucht worden, inwieweit der SBF-Spiegel von 8-MOP dem Hautspiegel entspricht. Es
wurde daher an Ratten die Kinetik nach intravenoser Gabe von 8-MOP in Blut, SBF und
verschiedencn Organen untersucht. Metabolismus und Pharmakokinetik von 8-MOP sind bei
Mensch und Ratte ~ergleichbar’~~~’).
Nach dem Enthaaren der Tiere im Nacken wurden nach dem von Kiktala beschriebenen Verfahren’)
Saugblasen induziert. AnschlieSend wurden 6,7 mg 8-MOPlkg intravenos injiziert. 5 bis 300 min nach
der Injektion wurden Blut, SBF und nach dem Taten der Tiere Organe entnommen. 8-MOP wurde
mittels direkter quantitativer DC bestimmt. In Abb. 1sind die Blutspiegel sowie die Konzentrationen
in der SBF dargestellt. Die Beschreibung der Blutspiegel erfordert die Annahme eines 2Kompartiment-Modells. Die Parameter der angepaBten Exponentialfunktion lauten
A = 5,80 a = 0,04489
(tin = 15,4 min)
B = 3,27 fi = 0,004347 (tIl2 = 159 min); 3 = 0,98.
Unter Annahme der Elimination aus dem zentralen Kompartiment errechnen sich die Mikrokonstanten zu klo = 0,01043; kI2 = 0,0224; kzl = 0,02040. Daraus konnen die Mengen im zentralen und
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Arch. Pharm.
Schafer-Korting
peripheren Kompartiment errechnet werden. Die graOte 8-MOP Menge liegt im peripheren
Kompartiment 45 min nach der Injektion vor (36 % der Dosis).
In der SBF werden die maximalen Konzentrationen nach 30 min erreicht (1,113 k 0,069
pg/ml). AnschlieRend verlaufen die 8-MOP-Spiegel in SBF und Blut parallel (Abb. 1).Die
60
'1
r = 0.94
y = -0,9+33,2~
25
30 60
Abb. 1: Gesamtkonzentrationen von 8-MOP in Abb. 2: Korrelation der errechneten 8-MOPBlut (0)und SBF (*)sowie die Freien Konz. Mengen im peripheren Kompaniment (in % der
in Plasma (0)und SBF (0)bei Ratten nach i. ,Dosis) mit den SBF-Spiegeln (pg/d)
v. Injektion von 6,7mg/kg
Konzentrationen in der SBF konnen mittels der Bateman-Funktion beschrieben werden.
Die Halbwertszeiten betragen 13,2 min (Invasion) und 176min (Elimination aus der SBF).
Die Penetration in die SBF beginnt unverzuglich nach der Invasion, eine lag-Zeit tritt nicht
auf. In Abb.2 sind die anhand der Blutspiegel errechneten Mengen im peripheren
Kompartiment gegen die SBF-Spiegel aufgetragen. Die beiden Parameter zeigen eine
enge Korrelation (r = 0,94). Die 5 bis 300 min nach der Injektion gewonnenen Daten
streuen unregelmaRig um die Gerade und ergeben keinen Hinweis auf eine systematische
Abweichung.
Die Proteinbindung von 8-MOP wurde mittels Rattenplasma und 1 : 4 verdunntem
Rattenplasma ( P SBF) sowie mittels 3- und 0,8proz. Albuminlosung untersucht. Im
Plasma liegt 8 M O P zu 87 % gebunden vor, bei der entsprechenden Albuminlosung (3 %)
zu 85 %. Daraus folgt, daJ3 8-MOP ausschliel3lich an Albumin gebunden wird, und die
Bindung an SBF mittels einer Proteinlosung mit dem entsprechenden Albumingehalt
bestimmt werden kann. An 0,8proz. Albuminlosung bindet eszu 60 %, an 1:4verdunntes
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Penetration von 8-Methoxypsoralen
Plasma zu 59 %. Bei in-vitro-Inkubation von Rattenblut mit 8-MOP verteilt sich die
Substanz homogen zwischen Plasma und Erythrozyten. Anhand dieser Daten konnen die
ungebundenen Konzentrationen in Plasma und SBF errechnet werden (Abb. 1). Es zeigt
sich, daB wahrend der terminalen Phase die freien Konzentrationen in der SBF diejenigen
im Plasma ubersteigen. Die 8-MOP Konzentrationen in Leber und Niere iibersteigen den
Blutspiegel um das Doppelte, wahrend die Konzentrationen in Lunge und Herz in
derselben GroBenordnung liegen wie die Blutspiegel (Tab. 1). Die 8-MOP Konzentratio-
Tab. 1: 8-MOP-Konzentration in Rattenorganen nach i. v. Injektion von 6,7mglkg (%& SEM)
Zeit
Kutis
Muskel
Leber
Niere
Lunge
Herz
min
5
10
20
30
60
120
180
300
5,61
(0,341
( 0,581
9,22
(1,02)
5,48
(0,331
(
13,Ol
0,661
8,90
(1,11)
5,32
(03)
(
12,18
0,651
7,13
(0,851
4,71
(0,401
9,99
( 0,431
5,32
(0,43)
2,97
(0,631
(
6,51
1,691
3,32
(0,531
1,56
(0,191
4,36
(
o m
2,48
(0,201
1,02
(0,18)
(
2,80
0,341
1,52
(0,131
0,79
(023)
1,98
OS3)
SP.
(
15,21
nen verlaufen in diesen Organen parallel zurn Blutspiegel und gehoren folglich zum
zentralen Kompartiment. Bei Kutis und Muskulatur findet sich eine deutlich schwacher
ausgepragte a-Phase. Die maximalen Konzentrationen werden im Muskel 20 min nach der
Injektion erreicht. Diese Organe sind Teile des peripheren Kompartiments.
Die Verteilung von 8-MOP erfolgt bei Ratten relativ rasch, bereits ca. 60 min nach der
Injektion ist, wie der Verlauf der Blutspiegel zeigt, die Verteilungsphase abgeschlossen.
Dies entspricht den Befunden von Kreuter und Higuchi16).Entsprechend werden auch die
maximalen Konzentrationen in der SBF nach 30 min beobachtet. Ahnlich wie bei
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Schafer-Korting
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vorangegangenen Untersuchungen mit Bendroflumethiazid - die Beschreibung der
Blutspiegel erfordert die Annahme eines 3-Kompartiment-Modells; SBF, Haut und
Muskulatur gehoren dem tiefen Kompartiment an1') - verhalt sich auch bei 8-MOP die
SBF wie der hypothetische Verteilungsraum ,,peripheres Kompartiment". Uber diesen
fiir grundlegende pharmakokinetische Betrachtungen wesentlichen Aspekt hinaus zeigen
die hier durchgefuhrten Untersuchungen, daR durch Messung von SBF-Spiegeln
Pharmaka mit dem Wirkort Epidermis direkt in ihrer Biophase quantitativ bestimmt
werden konnen, und zwar bei Mensch und Tier gleichermaaen. Die maximalen
8-MOP-Konzentrationen treten in der Haut, als Ganzes, etwas friiher auf als in der SBF.
Dies beruht darauf, daR die Epidermis - im Gegensatz zur Dermis - keine BlutgefaRe
aufweist. Da wahrend der terminalen Phase die Konzentrationen von 8-MOP in Haut und
SBF parallel zum Blutspiegel verlaufen, ergibt sich aus den Untersuchungen kein Hinweis
auf eine verzogerte Elimination von 8-MOP aus der Haut. Vielmehr konnen die
Blutspiegel nach dem AbschluR der Verteilungsphase als relevant fur die 8-MOPKonzentration am Wirkort angesehen werden.
Ubertragt man die Versuchsergebnisse auf den Menschen, so ist anzunehmen, daB 2 h
nach der Einnahme der Tabletten der Plasmaspiegel ein MaR fur die Arzneistoffkonzentration in der Haut darstellt , zumal bei oraler Gabe weder beim Menschen noch bei der
Ratte eine Verteilungsphase im Blutspiegel erkennbar ist"). Der von Lauharunra et al.
beobachtete abweichende Befund, namlich die relativ erhohten Konzentrationen in der
SBF 3 h nach der Applikation diirften eher auf den relativ groRen Streuungen seiner
Ergebnisse b e r ~ h e n ' ~so
) , daR kein signifikanter Unterschied zu dem auch von dieser
Arbeitsgruppe beobachteten Verhaltnis von 40 und 42% ein und zwei Std. nach der
Tabletteneinnahme bestehen diirfteI3). Fur eine erfolgreiche Therapie ist daher die
UV-A-Bestrahlung zum Zeitpunkt des Plasmaspiegelmaximums vorzunehmen. Bei
Therapieversagern genugt es, wie von Beani gefordert , den Verlauf der Plasmaspiegel bei
diesen Patienten zu untersuchen'). Die hier durchgefiihrten Verteilungsstudien ergeben
keine Anhaltspunkte, die f i r eine Abweichung von diesem Konzept sprechen.
Diese Untersuchungen wurden durch den Boehringer Ingelheim Fonds und die Doktor-RobertPfleger-Stiftung finanziell unterstiitzt. Herrn Dr. E. Wolf, Pharmakologisches Institut f i r Naturwissenschaftler der Universitat Frankfurt, danke ich fur die Enveiterung des RIP-Programms.
Experimenteller Teil
Tierversuche
Die Versuche wurden an mannlichen Wistar Ratten (180-240 g) wie bereits beschrieben durchgefuhrtIs'. Die Blasen wurden 3 oder 4 d nach dem Enthaaren unter Vetwendung des Saugkopfs rnit den
6-mm-Bohrungen bei einem Unterdruck von 140mm Hg induziert. 16,7mg 8-MOP wurden unter
Erwarmen auf 45" in 1 ml Cremophor EL (BASF) gelost und unmittelbar vor der Injektion mit 4ml
Aqua dest. verdunnt. Im AnschluS an die Blasenentwicklung wurden 6,7 mg 8-MOP/kg, entsprechend 2mVkg der verdunnten Losung, in die V. femoralis injiziert (Injektionsdauer 6 0 s ) . 5 , 10, 20,
30,60,120,180 und 300 min danach wurde eine Blutprobe, uber einen in die A. carotis implantierten
Katheter und unter Verwendung heparinisierter Kapillaren (Manz), sowie die Blasenflussigkeit
entnommen. Die SBF der 5 Blasen eines Tieres wurde gepoolt. AnschlieSend wurden die Tiere durch
Dekapitieren getotet und entblutet. Proben von Leber, Niere, Herz, Lunge, Haut und Muskulatur
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Penetration von 8-Methoxypsoralen
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wurden entnommen und durch Auspressen auf Filterpapier von anhaftenden Blutresten weitgehend
befreit. Alle Proben wurden bis zur Analyse bei -20" aufbewahrt. Fur jeden Zeitpunkt wurden 5
Tiere eingesetzt.
Analytik
Gerute: Chromatogrammspektralphotometer KM 3 (Zeiss, Oberkochen) in der MeSanordnung:
Monochromator-Probe. Fluoreszenzanregung rnit Quecksilber-Mitteldrcklampe ST 41 (313 nm),
Abtrennung der Emissionsstrahlung rnit dem Kantenfilter FL39, Verstarkung lOfach, Tischgeschwindigkeit 30 m d m i n . Aufzeichnung mit einem Schreiber LS (Linseis, Frankfurt), Schreibereingangsspannung 0.1 V. Auftragung der Extrakte mittels eines Linomaten I11 (Camag, Schweiz).
Chemikalien:Reinheitsgrad aller Chemikalien: p. A. (Merck, Darmstadt); DC-Platten: Kieselgel60,
ohne Fluoreszenzindikator, lOcm x 20cm (Merck, Darmstadt); 8-Methoxypsoralen (Basotherm,
Biberach).
Untersuchung von Elut und SEF: 20 bis loop1 Rattenblut oder 50pl SBF wurden zu 0,5ml
Pufferlosung pH5 (Merck) gegeben und 15 min mit 2 , 5 d Toluol geschiittelt. Durch Zentrifugieren
(15 min bei 2000g) wurden die Phasen getrennt. 2 rnl Toluolphase wurden abgenommen und bei 45"
unter Stickstoffbegasung zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wurde in 50 p1 Essigsaureethylester gelost und 40pl auf eine DC-Platte aufgetragen (Bandbreite 5mm). Zur Eichung wurden
dreimal 50ng 8-MOP (gelost in Toluol) auf jede Platte aufgetragen. Ferner wurden mit jeweils 12
Proben mit anbekanntem Gehalt 2 Standards aufgearbeitet, die 2 pg 8-MOPIml Rattenblut
enthielten. Diese dienten zur Ermittlung der Wiederfindungsrate. FlieSmittelsystem: Chloroform/
Essigsaureethylester/Cyclohexan(80:10:10), Kammersattigung (Laufstrecke 7 cm, R f 0,40). Nach
einer Trockenperiode von 20min wurde die Fluoreszenz auf der DC-Platte gemessen. Der 8-MOPGehalt der Proben wurde anhand des Mittelwerts der 3 Eichflecken unter Berucksichtigung der
Wiederfindungsrate errechnet. Die Wiederfindungsrate von 8-MOP betragt 81 %, der Variationskoeffizient 2,8-8,6 % (0,4; 1; 5 und 15 pglml; je n=6; entsprechende Ergebnisse erhalt man bei der
Extraktion von 8-MOP aus Puffer pH5 ohne Zugabe von Rattenblut.
Bestimmung von 8-MOP in Organen:50 bis 150mg der zerkleinerten Organe (bei Hautproben wurde
die Subkutis entfernt und nur die Kutis verwendet) wurden genau gewogen, mit 2ml physiolog.
Kochsalzlosung versetzt und rnit einem Ultra-Turrax (Janke und Kunkel) homogenisiert. 1 ml der
Suspension wurden unter Zusatzvon 1ml Pufferlosung pH5 rnit 2,5 ml Toluol extrahiert. Der weitere
Analysengang entsprach der Aufarbeitung der Blutproben; das Auftragvol. der konz. Extrakte
betrug 10 bzw. 30pl. Zur Bestimmung der Wiederfindungsrate wurden 0,5pg 8-MOP den
betreffenden Geweben, entnommen von unbehandelten Tieren, zugesetzt und gleichzeitig rnit den
Gewebeproben rnit unbekanntem 8-MOP Gehalt aufgearbeitet. Die Wiederfindungsraten betrugen
64 (Haut) - 77 (Niere) %, der Variationskoeffizient 3,7-9,3 %.
Pharmakokinetische Auswertung und Statistik
Fur jeden Zeitpunkt wurden die Mittelwerte (+ SEM) errechnet. An die Mittelwerte der Blutspiegel
wurde eine Funktion y = Ae-" + Be-@ und an die Konzentrationen in die SBF eine BatemanFunktion angepaSt. Dazu wurde eine Modifikation des RIP-Prograrnm~'~)
verwendet, welche eine
Berechnung der lag-Zeit ermoglicht. Anhand der Parameter der an die Blutspiegel angepaSten
Exponentialfunktion wurden mittels der bekannten pharmakokinetischen Rechenverfahren die
Mikrokonstanten sowie die Substanzmengen im zentralen und peripheren Kompartiment errechnetm).Die Beziehung zwischen SBF-Spiegel und Mengen im peripheren Kompartiment wurden mit
einer linearen Regressionsanalyse untersucht.
Proteinbindung
Die EiweiSbindung von 8-MOP wurde mittels Gleichgewichtsdialyse (Dianorm'-Apparatur,
Bachofer, Reutlingen) bestimmt. Die proteinhaltige und proteinfreie Phase wurden durch eine
726
Schafer-Korting
Arch. Pharm.
Spectrapor-2-Membran (molekulare AusschluBgrenze 14000 Dalton; Fisher Scientific, Miinchen)
getrennt. Die Dialyse wurde iiber 45min bei 37" und 10 Umdrehungen/min durchgefiihrt. Der
Pufferlosung (isotonischer Na+/K+-Phosphatpuffer, pH7,4) wurde 8-MOP zugesetzt (0,3 bis
10 pg/ml, Zugabe von 10 bis 30 pl einer 8-MOP-Losung in Essigsaureethylester zu lOml Pufferlosung). 0,75 ml der proteinfreien 8-MOP Liisung wurden gegen 0,75 ml proteinhaltige Losung (3 bzw.
0,8 % Rattenserumalbumin (Sigma, Miinchen) 2 Rattenplasma und SBF, frisch gewonnenes
Rattenplasma (gepoolt von 3 Tieren), 1:4 verdiinntes Rattenplasma) dialysiert. Auf diese Weise
lassen sich die extrem langen Dialysezeiten (5 h) vermeiden. Die so bestimmte Bindung an
Rattenplasma stimmt mit den von Busch et al. beschriebenen Werten Uberei~~'~'.
Verteilung zwischen Plasma und Erythrozyten
1pg 8-MOP (gelost in 10 pl Essigsaureethylester) wurden zu 1ml frisch gewonnenem
heparinisiertem Rattenblut gegeben und unter gelegentlichem vorsichtigem Schutteln 2 h
bei 37" inkubiert. AnschlieSend wurde aus einem Teil des Blutes Plasma gewonnen und
der 8-MOP-Gehalt in Blut und Plasma gemessen.
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