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Siliciumhaltige Wirkstoffe 1. Mitt. Modellsynthesen zur Darstellung silylierter Bisacodyl-Analoga

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311178
907
Siliciumhaltige Wirkstof f e
Arch. Pharm. (Weinheim) 31 1, 907-914 (1978)
Eberhard Reimann und Ingo Langwieler')
Siliciumhaltige Wirkstoffe, 1. Mitt.
Modellsynthesen zur Darstellung silylierter Bisacodyl -Analoga
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Bonn
(Eingegangen am 18. November 1977)
Aus den Benzoesiureestern 7 sowie den aromatischen Ketonen 12 lassen sich mit 4-Trimethylsilylphenyl-lithium (9b) die tertiken Alkohole 1 1 und 13 gewinnen, die durch Hydrogenolyse
in die entsprechenden Arylmethanderivate 6 bezw. 14 iiberfuhrt werden.
Silicon Containing Agents, I: Studies on the Synthesis of Silylated Analogues of Bisacodyl
The benzoic esters 7 and the aromatic ketones 12 react with 4-(trimethylsilyl)phenyllithium
(9b) to yield the tertiary alcohols 1 1 and 13, which are hydrogenolysed t o the arylmethane
derivatives 6 and 14,respectively.
Vor etwa 1 0 bis 1 5 Jahren hat in der Arzneimittelforschung eine Entwicklung eingesetzt, die die
systematische Synthese und pharmakologische Priifung siliciumhaltiger Wirkstoffe zum Ziel hat.
Die Suche nach derartigen Substanzen geht vornehmlich von bekannten Arzneimitteln aus, in
denen nach dem Analogieprinzip Kohlenstoff gegen Silicium oder (meist beweglicher) Wasserstoff sowie funktionelle Gruppen gegen Trialkylsilyl- (meist Trimethylsilyl-) gruppen ausgetauscht
werden. Als Beispiele hierfur mogen Silameprobamat (I), 0-Trimethylsilyl-testosteron (2)und das
interessante Analogon des Chloramphenicols 3 dienen.
0
CI H 2 0 4 J H z
CH,-Si-C3H7
I
KNH2
CH20 0
O-Si(CH,),
@
1
2
Si(CHd3
H$
CI H - N H - L H C ~ ~
3
CHiOH
Das Wirkungsspektrum aller bisher nach diesem Konzept synthetisierten Verbindungen ist sehr
breit gestxeut. Es beinhaltet neben Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva, Hypnotika, Hypertensiva,
Analeptika und Lokalanaesthetika auch Substanzen mit cholinergischer, anticholinergischer, ana-
l Aus der Dissertationl. Langwieler, Bonn 1976.
QVerIag Chemie, GmbH, Weinheim 1978
908
Reimann und Longwieler
Arch. Pharm.
boler, androgener und ostrogener Wirkung. Weiterhin sind Si-haltige Wirkstoffe mit antiblastischen
Eigenschaften von besonderem Interesse. SchlieBlich sind auch Stoffe mit bakteriostatischer und
fungicider Wirkung bekannt geworden.
Dariiberhinaus hat man auch Siliciumarganische Verbindungen entdeckt, zu denen bisher keine Vorbilder aus der Kohlenstoffchemie existierten, deren Wirkung jedoch ausscNieDlich von der
Anwesenheit des Siliciurn-Atoms irn Molekiil abhangt. Hierzu sind die sogen. Silatrane, das sind
Siarganische Ester des Triathanolamins mit intrakomplexer N,Si-Bindung, zu zahlen, deren 1-Arylderivate 4 eine aufiergewohnlich hohe biologische Aktivitat besitzen. Diese sind einige Male giftiger als Blausaure oder S t r y ~ h n i n ~ , ~ ) .
N-CHz-C
e
z
-
Hz-OhSi-R
=
R = CeHs, C H S C ~ H ~
C H 2 - 9 -
4
Im Rahmen unserer Untersuchungen uber Si-haltige Wirkstoffe beschiftigen wir uns
mit einem der genannten Entwicklungsprinzipien, und zwar mit dem Ersatz funkticneller Gruppen gegen Triorganylsilyl-Reste in bekannten Arzneimitteln. So beabsichtigten wir, die Acetoxy-Gruppen des Bisacodyls (5) gegen die Trimethylsilyl-Funktion
0-C C H3
I1
5
n
-
6f
auszutauschen: Verbindung 6f. Welche Darstellungsmoglichkeitensich hierfii besonders eigneten, sollte zunachst anhand von Modellsynthesen strukturanaloger, silylierter
Arylmethanderivate vom Typ 6 in der vorliegenden Arbeit erprobt werden.
Fiir den Aufbau der Modellverbindungen 6 bot sich die reduktive Arylierung von
Benzoesiureestern 7 mit 4Bromphenyl-lithium (8) zu den tertiaren Alkoholen 10 an,
die nach Austausch des Halogens gegen die Trimethylsilylgruppe zu den Triarylmethanen 6 hydrogenolysierbar sein sollten.
2 ubersichten: a) L. R. Garson und L K. Kirchner, J. Pharm. Sci. 60, 1113 (1971); b) E. Bien,
Pharmazie 26, 224 u. 577 (1971); c) M. G. Voronkov, G. J. Zelchan und E. Lukevitz, Silicium
und Leben, Akademie-Verlag, Berlin 1975.
3 R. Tacke und W. Wannagat, Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 714 (1977), s. hier auch weitere
Literatur.
311178
+ Li
909
pr8
R-C,
rBr
!p":"'
Siliciumhaltige Wirkstoffe
0
4
I'
1 BuLi
2 (CHI)ISEI
7OCH,; CzHs
+
-
_O-Si(CH3)3
Me
Rfsi(cH3)3
--.,
\
\
Si(CHJ3
a MgBr
Si(CHA
6
11
Entscheidender Nachteil dieser Reaktionsfolge ist jedoch die sehr geringe Gesamtausbeute4). Wesentlich bessere Ergebnisse erzielten wir, wenn zur Arylierung ein bereits
silyliertes Reagens wie beispielsweise 4Trimethylsilylphenylmagnesiumbromid(9a)
oder besser 4-Trimethylsilylphenyllithium(9b)eingesetzt wurde, das mit den Estem
7 unmittelbar die Alkohole 11 lieferte und dessen Vorstufe, 4-Bromphenyltrimethylsilan'), erstmals andytisch rein und in praparativem Mabstab zur Verfiigung stand.
In gleicher Weise wurden auch Aceto- und Benzophenon (12a,b) zu den tertiaren
Alkoholen 13a,b umgesetzt :
Rg - :$3
R: s. Tab. 1 und 2
+9b
0
\
Si(CHd3
12
13
d
\
Si(C H3) 3
14
Die Hydrogenolyse von 11 und 13 ergab schliei3lich die gewiinschten silylierten Modellverbindungen 6 und 14.
Die Ergebnisse sind in den Tab. 1 und 2 zusammengefabt.
Dem Fonds der Chemischen Industrie sowie der Stiftung Villigst danken wir fur die Unterstiitzung dieser Arbeit.
4 H. Gilman, A. G . Brook und L. S. Miller, J . Am. Chem. Soc. 75, 3757 (1953).
5 E. Reimann und 1. Langwieler, Arch. Pharm. (Weinheim) 308, 888 (1975).
910
Reimann und Langwieler
Arch. Pharm.
Tab. 1: Tertiire Alkohole 1la-e und 13a, b aus den Benzoesaureestern 7a-e bzw. aus den
Ketonen 12a, b
Nr .
R
Schmp.
Ausb. Summenformel Ber.:
Analyse
(%)
(Mol.-Masse)
Gef.: C
H
Si
74,20 7,97 13,88
75,2 8,07 12,O
74,58 8,18 13,41
74,6 8,06 13,6
74,58 8,18 13,41
74,s 7,99 13,4
74,58 8,18 13,41
74,8 8,14 13,7
7559 8,74 12,17
76,4 8,58 11,4
13a
CH3
50-52'
70
CI7HZZOSi
(270S)
75,50 8,19 10,38
75,6 8,04 10,2
C6H5
77-79'
84
CpHNOSi
(3323
79,47 7,27 8,45
79,3 7,14 8,4
Experimenteller Ted
Schmp. (unkorr.): Opfer-Schaum-Gerat. - IR-Spektren: Beckman IR 5A und IR 8 (KBr-Preblinge).
- 1H-NMR-Spektren: Varian A-60-A, T 60 und CFT 20 in C D c 1 3 gegen TMS als inn. Stand. Suulenchromatographie (SC): a) fur Substanzmengen von 1 bis 2 g: Saule 100 cm lang, 2 cm inn.
Durchm., Fullmenge 90 g Kieselgel ,,SC ICN 0,063-0,2 mm" bzw. 180 g Aluminiumoxid ,,ICN
zur Chromatographie, neutral, Aktivitatsstufe I". b) fh Substanzmengen ab 10 g: Saule 120 cm
lang, 5 cm inn. Durchm., 1 kg Kieselgel bzw. 2 kg A1203. Gerat: LKB Uvicord 1II:Ultrorac 7000/Colora-6-Kanal-Punktschreiber.- Dunnschichtchn,mnfogrophie (DC) : Kieselgel-Alufolien ,,60 F
254" (Merck) bzw. Aluminiumoxid-Alufolien ,,A1 F" (Riedel de Haen), Steighohe 14 cm. - Alle
Arbeiten mit Li-Verbindungen unter N 2 als Schutzgas. - Hydrogenolysen: Halbmikroapparatur
nach Grewe. - Elementaranalysen: Mikroanalytisches Laboratorium Alfred Bernhard, Elbach iib.
Engelskirchen und Dr. F . Pascher, Bonn.
n-Butyl-lithium
Darstellung nach 6 , aus 14,2 g (2,02 g-At) Li/350 ml absol. hither und 113 g (0,825 mol) n-Butylbromid/l50 ml absol. Ather. Gehaltsbestimmung nach Lit. '); Ausb.: 64-85 70 d. Th.
6 H. Gilman, J. A. Beel, C. G. Brannen, M. W. Bullock, G. E. DUM und L. S. Miller, J. Am.
Chem. SOC.71, 1499 (1949).
7 H. Cilman und H. A. Haubein, J. Am. Chem. Soc. 66, 1515 (1944).
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Siliciu mhaltige Wirkstoffe
Tab. 2: Arylmethanderivate 6a-e und 14a, b
Nr .
R
Schmp./Rf.
Ausb. Summenformel Ber.:
Analyse
(%) (Mo1.-Masse)
Gef.: C
H
Si
6a
C6H5
-/0,66
78
C25H3zSi2
(388,7)
77,25 8,30 14,45
77,O 8,14 14,3
b
O-CH3C6H4
100- 102'
90
CxH%Si2
(402,7)
77.54 8,50 13,94
7 7 3 8,43 13,8
C
m-CH3CbH4
-/0,69
80
CxHMSiZ
(402,7)
7734 8,SO 13,94
77,4 8,44 13,8
PCH3C6H4
-/0,67
87
CZHNSiZ
(402,7)
77,54 8,50 13,94
77,6 8,56 13,8
e
P-(CH~)~CC~H
118-120'
~
88
C29HwSiz
(444,8)
78,30 9,06
78,l 8,89
12,62
153
14a
CH3
SdP. 15
162- 16 3'
98
C1,HZZSi
(2543
80,25 8,71 11,04
80,l 8,55 10,9
b
C6HS
-/0,69
73
CzzHxSi
(3163
83,48 7,46 8,87
83,4 7,47 8,8
4-l'kimethylsilylphenyl-lithium (9b)
Man kiihlt die Lasung von 30,5 g (0,133 mol) 4-Bromphenyltrimethylsilans) in 200 ml absol.
k h e r auf -10' und tropft im Verlauf von 45 min unter Feuchtigkeitsausschlufi und N z- A t m e
sph&e 200 ml einer 0,65 mol atherischen n-Butyl-lithium-Losung (0,133 mol) zu. Nach beendeter
Zugabe I a t man das Gemisch innerhalb 2 h auf Raumtemp. kommen; der Gilman-IIa-Farbtest*)
ist d a m negativ. Die so erhaltene Losung von 9b wird sofort weiterverarbeitet.
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der tertidiren Alkohole l l a- e bzw. 13% b (s. Tab. I und 3)
z u einer Losung von x mmol der Methylester 7 bzw. Ketone 12 in 50 ml absol. bither tropft
man bei to unter Riihren eine y mmol enthaltende atherische Losung von 9b (Dauer 30 min) und
I a t , wie in Tab. 3 angegeben, bei Raumtemp. und/oder Riickfldtemp. weiterriihren. Die Reaktionsmischung w t d sodann mit Wasser hydrolysiert, die organische Phase abgetrennt und die
warige Phase noch dreimal mit &her extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wascht
man rnit wenig Wasser neutral und trocknet sie mit Sikkon. Nach Verdampfen des Losungsmittels
erhalt man gelbliche, o& dickfliissige Ruckstiinde, die durch SC an A l z0 3 (Elutionsmittel El:
Petrolather/CHC13 1 + 1;E2: CHC13) oder durch Kristallisation gereinigt werden; Sorptionsschicht
f& DC: A1203.
8 H. Gilman und J. Swiss, J. Am. Chem. SOC.62, 1847 (1940).
912
Reimann und Lnngwieler
Arch. Pharm.
Tab. 3: Experimentelle Daten zur Darstellung yon 1la-e und 13a, b
Reaktanden
7bzw. 121
Reaktionsbedingungen
+
x [mmo~]
9b
y [mmol]
Zugabetemp.
Riihrdauer [h] bei
to
Raum- u.10. RiickfluBtemp.
7a/25
b/25
420
d/ 25
el25
6Sa)
55
44
55
44a)
0
0
20
0
0
2
15
15
15
035
1'
-
12a/33
b/33
33
33
20
20
0,75
0,75
-
-
a) Zugabe von 7 zu 9b!
Phenyl-bis-(4-trimethylsilyl-phenyl)-methanoI
(11a)
SC: El zur Elution der beiden Vorfraktionen, anschlidend E2 fir die Hauptfraktion. Nach Verdampfen des Losungsmittels und 30 stdg. Aufbewahren des Ruckstandes i. elpumpenvak. bei
40' bleibt eine leicht gelbliche, amorphe, feste Masse rnit Rf = 0,24 (El) zuriick. - 1H-NMR:
6 (ppm) = 7,29 (s. arom. H), 7,lO-7,60 (iiberl. AB-System, arom. H),2,78 (s, -OH, rnit DzO
austauschb.), 0,25 (s, SiCH3) im Verhaltnis 5 : 8 : 1 : 18. - IR: 3440 c m g (assoz. OH).
bMethylpheny1-bis-(4-trimethylsilyl-phenylJ-methanol
(I 1b)
Nach zweimonatigem Aufbewahren im Kuhlschrank ist das zaMiissige, glasklare Rohprodukt
grO5tenteds durchkristallisiert. Man kristallisiert aus Diisopropykther um und trocknet 12 h bei
60' i. Olpumpenvak. Den Riickstand der Mutterlauge reinigt man durch SC (El);Rf = 0,44 (El). 'H-NMR: 6 (pprn) = 7,lO-7,60 (iiberl. AB-System, arom. H) und 6,70-7,30 (m, arom. H), 2,87
(s, -OH rnit DzO austauschb.), 2,12 (s, o - C H ~ )0,24
,
(s, SiCH3) im Verhaltnis 12 : 1 : 3 : 18. IR: 3475 cm-l (assoz. OH).
PMethylphenyl-bis-(4-trimethylsilyl-phenylJ-methanol (11c)
SC (El): Die Hauptfraktion liefert nach Verdampfen des Losungsmittels und mehrtagigem Aufbewahren des Riickstandes i Ulpumpenvak. eine fast farblose, glasharte amorphe Masse rnit Rf =
0,38 (El). - 1H-NMR: 6 (ppm) = 7,20-7,60 (iiberl. AB-System, arom. H) und 7,OO-7,40 (m,
arom. H), 2,70 (s, -OH mit D 2 0 austauschb.), 2,31 (s, m-CH3), 0,24 (s, SiCH3) im Verhiltnis
12 : 1 : 3 : 18. - IR: 3440 cm4 (assoz. OH).
4-Methylphenyl-bis-(Ctrimethylsilyl-phenyI/-methnnol(l
Id)
SC (El): Nach Behandeln der Hauptfraktion wie bei l l c resultiert ein fast farbloses,kristallines
h d u k t rnit Rf = 0,33 (El); Vorfraktion: 1,11 g unverandertes 7d. - 'H-NMR: 6 (pprn) = 7,lO7,60 (iiberl. AB-System, arom. H) und 7,lO-7,30 (m,arom. H), 2,67 (s, -OH mit D 2 0 austauschb.),
2,31 (s, p-CH3), 0,24 (s, SiCH3) im Verhaltnis 12 : 1 : 3 : 18. - IR: 3405 cm-1 (assoz. OH).
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Siliciumhaltige Wwkstof f e
913
4-t-Butylphenyl-bis-(4trimethylsilyl-phenyl)-methanol(l
le)
Das Rohprodukt kristallisiert nach mehrtagigem Stehen und kann aus Diisopropylather umkristallisiert werden. Verlustiirmer ist jedoch die Reinigung des Rohprodukts durch SC (El); farblose
Substanz mit Rf = 0,40 (El). - 1H-NMR: 6 (pprn) = 6,90-7,50 (m, arom. H),2,68 (s, -OH rnit
D 2 0 austauschb.), 1,29 (s, C-CH,), 0,25 (s, SiCH3) im Verhdtnis 12 : 1 : 9 : 18. - IR: 3557 cm-l
(assoz. OH).
I -Phenyl-l-(4-trimethylsilyl-phenyl)-ci'thanol-(I)
(1 3a)
SC (Petrolather/CHC13 9 + 1): Der zahfliissige, glasklar anfallende Ruckstand der Hauptfraktion
wird 15 h i. 6lpumpenvak. bei 40°, dann drei Monate bei Raumtemp. im Exsikkator iiber CaClz
aufbewahrt; wonach er vollstindig durchkristallisiert ist; Rf = 0,26 (E2). - H-NMR: 6 (ppm) =
7,lO-7,50 (iiberl. AB-System, arom. H), 7,43 (s, arom. H), 2,21 (s, -OH rnit DzO austauschb.),
1,92 (s, CH3), 0,25 (s, SiCH3) im Verhaltnis 4 : 5 : 1 : 3 : 9. - 1R: 3555 cm-1 (assoz. OH).
Diphenyl- (4-trimethylsilyl-pheny1)-methanol (1 3b)
SC: Nach Abtrennung von zwei Vorfraktionen rnit Petrolather wird die Hauptfraktion mit El
eluiert und wie unter 13a behandelt. Es fallt eine zahe, glasklare M a s s an, die nach mehrmonatiger Aufbewahrung im Exsikkator iiber CaClz durchkristallisieren kann; farblose Substanz mit Rf
= 0,29 (E2). - 1H-NMR: S (pprn) = 7,lO-7,50 (m, arom. H), 2,81 (s, -OH mit DzO austauschb.),
0,25 (s, SiCH3) im Verhaltnis 14 : 1 : 9. - IR: 3460 cm-1 (assoz. OH).
Allgemeine Vorschrift fiir die Hydrogenolyse der tert. Alkohole 1la-e bzw. 13a, b unter veresternden Bedingungen zu den Arylmethanderivaten 6a-e bzw. 14a, b (s. Tab. 2)
200 mg Pd/Kohle (5 % Pd) werden in 25 ml Eisessig p. a. unter Zusatz von 3 Tropfen 70 proz.
Perchlorsaure bei 20' imd 1 bar vorhydriert. Man setzt sodann 1 mmol des jeweilgen Alkohols
11 bzw. 1 3 hinzu und hydrogenolysiert bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme (Dauer weni.
ge min). Der Katalysator wird abzentrifugiert, mit Eisessiglkhex 1 + 1 aufgeschlammt, erneut
zentrifugiert, die vereinigten Zentrifugate vorsichtig rnit Natriumkarbonat neutralisiert und mehrfach mit bither ausgeschuttelt. Die gesammelten bitherextrakte wascht man rnit wenig Wasser und
trocknet sie rnit Sikkon. Nach Verdampfen des Losungsmittels wird der Riickstand sc (Bedingungen
wie unter lla-e, 13c, b) gereinigt: Die Hauptfraktion trocknet man rnit Sikkon und verdampft
das Elutionsmittel. Fliissige Riickstande werden i. Wasserstrahlvak. bei 40°, Festsubstanzen bei
40-60' i. Glpumpenvak. getrocknet.
Phenyl-bis-(4-mhethylsilyl-phenyl)-methan(6a)
SC : El; unter Lichteinflul3 gelblich werdende, amorphe, zahe Masse rnit Rf = 0,66 (El). - *HNMR: 6 (pprn) = 7,OO-7,60 (m, arom. H), 5,52 (s, SCH), 0,23 (s, SiCH3) im Verhaltnis
13 : 1 : 18.
2-Methylphenyl-bis-(4-trimethylsilyEpheyl)-methan(6b)
SC: El; farblose Kristalle mit Rf = 0,70 (El). - IH-NMR: 6 (ppm) = 6,70-7,40 (m, arom. H),
5 3 9 (s, GCH),2,20 (s mCH3) (s, SiCH3) im Verhdtnis 12 : 1 : 3 : 18.
3~Methylphenyl-bis-(4-trimethylsilyl-phenyl)-methan
(6c)
SC: El; unter LichteinfluB gelblich werdende, amorphe, zahe Masse rnit Rf = 0,69 (El). - 1HNMR: 6 (ppm) = 6,90-7,40 (m, arom. H), 5,41 (s, =CH), 2,26 (s, m-CH3), 0,23 (s, SiCH3)
im Verhaltnis 12 : 1 : 3 : 18.
914
Ebel und Rost
Arch. Pharm.
4-Methylphenyl-bis-(4-trimethylsilyl-phenyl)-methan (6d)
SC: El; leicht gelbliche, amorphe, zahe Mass mit Rf = 0,67 (El). - 1 H-NMR: 6 (ppm) = 6,90-7,40
(m, arom. H), 5,42 (s, ECH), 2,29 (s, p-CH3), 0,23 (s, SiCH3) im Verhaltnis 1 2 : 1 : 3 : 18.
4-t-Butylphenyl-bis-(4-trimethylsilyl-phenyl)-methan
(6e)
Zur Hydrogenolyse werden nur 100 mg Katalysator verwendet ; die Wasserstoffaufnahme ist nach
2 h beendet. SC: El; farblose Kristalle mit Rf = 0,75 (El). - 1H-NMR: 6 (ppm) = 6,90-7,40 (m,
arom. H), 5,50 (s, =CH), 1,28 (s, CCH3) 0,23 (s, SiCH3) im Verhaltnis 1 2 : 1 : 9 : 18.
I-Phenyl-l-(4-trimethylsilyl-phenyl)-athan
(14a)
SC: E2;farblose Flussigkeit mit Rf = 0,64 (E2). - 1H-NMR: 6 (ppm) = 7,lO-7,40 (iiberl. ABSystem, arom.H), 7,19 (s, arom. H), 4,lO (q, CH), 1,62 (d, CH3), 0,23 (s, SiCH3) im Verhaltnis
4:5:1:3:9.
Diphenyl-( 4 t rimethy lsilyl-pheny 1) -methan ( 14b)
SC: E l ; zahe, leicht gelbliche, klare Masse, die nach einigem Stehen iiber CaClz vereinzelt Kristalleinschlusse bildet, mit Rf = 0,69 ( E l ) . - 1H-NMR: 6 (ppm) = 7,OO-7,40 (m, arom. H), 7,34
(5, arom. H), 5,49 (s, ECH), 0,24 (s, SiCH3) im Verhaltnis 4 : 10 : 1 : 9.
Anschrift: Prof. Dr. E. Reimann, Kreuzbergweg 26, 5300 Bonn 1.
[Ph 9301
Arch. Pharm. (Weinheim) 311,914-922 (1978)
Siegfried Ebel und Dieter Rost
Uber die Bestimmung des Metamizols und seines Hydrolyseproduktes
durch quantitative Auswertung von Dunnschichtchromatogrammen
Aus dem Fachbereich Pharmazie und Lebensmittelchemie der PhilippLUniversitat Marburg/Lahn
und der Chemischen Untersuchungsstelie der Bundeswehr IV Koblenz.
(Eingegangen am 5 . Dezember 1977)
Es wird die Bestimmung des Metamizols und seines Zersetzungsproduktes 4-Methylaminophenazon in Ampullenlosungen beschrieben. Die Messung erfolgt nach dunnschichtchromatographischer
Trennung uber eine Remissionsmessung direkt auf der Platte. Die Zersetzung ist weitgehend von
der Lagerdauer unabhangig, der Hydrolysegrad liegt bei ca.3,6-4,0 %.
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