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Spreitung von Salben am Modell 2. Mitt

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310J77
Spreitung von Salben
729
Arch. Pharm. (Weinheim) 310. 729-736 (1977)
Christian Beyer
Spreitung von Salben am Modell, 2. Mitt.')
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Tiibingen
(Eingegangen am 27. September 1976)
Es wird ein Modell aus mehreren Membranfilterlagen vorgeschlagen, in die mit einer Mechanik
W/O-, O/W- und Suspensionssalben eingerieben werden. 01- und Wasserphase permeieren dabei
getrennt durch die Filter. Bei Suspensionssalben zeigen sich sowohl Adsorptions- wie Filtereffekte.
Spreading of Ointments in a Model Test System, I1
In a model test system consisting of several layers of membrane-filters water-in-oil, oil-in-water
and suspension ointments were spread by rubbing. Oil and water phases of the emulsion-type
ointments permeate the filters separately. With suspension ointments adsorption as well as
filter effects occur.
Priifung von Membranfiltern als Oberhautmodell
Beim Auftragen auf die Haut bricht eine Emulsionssalbe und innere wie aui3ere Phase
spreiten durch die Hornschichten. Das Ziel, ein Hautmodell zu entwickeln, das besonders diese Eigenschaft der Haut wiedergibt, war mit dem Textilmodell') noch nicht
erreicht. Es fehlte die mechanische Beanspruchung durch Einreiben und dadurch die
Spreitung der inneren Phase. Vorversuche mit dem Spreitgerat fiir Textilien, das statt
Tab. 1; Wassermengen (mg) in den obersten Filterschichten nuch 2,5 stdg. Spreitung mittelviskoser und wasserreicher WIO-Salbe bei 5 2 O
mittelviskose
wasserreiche
wasserreiche,
W/O-Salbe
W/O-Salbe
W/O-Salk
Filter
Wassermenge (mg)
11308
11301
11308
2,17
5,38
8,76
1 1. Mitt.: Arch. Pharm. (Weinheim) 31 0, 473 (1977).
a v e r l a g Chemie, GmbH, Weinheim 1977
730
Beyer
Arch. Pharm.
h e r mit Membranfdtern ausgestattet wurde, versprachen Fortschritte, denn die gespreiteten Salbenmengen zeigten sich nicht nur denen in den Textilien vergleichbar,
auch die innere Phase der Emulsion konnte erstmals in den Filtern nachgewiesen werden. Dafii mui3te die Salbe allerdings sorgfaltig homogenisiert und die Temperatur
auf 52" erhoht werden (s. Tab. 1):
Material
Gepriift wurden Membranfilter der folgenden Typen und Porenweiten (Durchmesser 25 mm):
Material
TYP')
Porenweite p n
Polyamid
Polyamid
Polyamid
NCWP
11901
NSWP
14
8
Cellulosenitrat
Cellulosenitrat
Cellulosenitrat
Cellulosenitrat
12500
11301
11306
11308
12
8
0,45
0,15
Celluloseacetat
11106
0,45
Gelatine
12652
3
PTFE
LCWP
10
I
Von den Textilien wurden nochmals lockeres und dichtes Polyamid und der krause Polyester eingesetzt.
Salben (Zusammensetzung'))
wasserreiche, mittelviskose und hoher viskose W/O-Salbe, W/OCetiolsalbe, O/W-Salbe, wasserreiche O/W-Salbe und die Katiumjodatsuspensionssalben.
Verfahren
Folgende Einreibevorrichtung (s. Abb. 1) wurde gebaut3): Abb. 1: Auf eine Heizplatte4) wird
ein 2 mm starkes Grundblech aus Aluminium gelegt und mit einer Bohrung fur ein elektrisch
arbeitendes Thermometer versehen. Auf diesem Blech dient eine 2 mm starke PVC-Schablone
2 Typenbezeichnungen aus Buchstaben: Fa. Milipore, Neu-Isenburg, die anderen: Fa. Sartorius,
Gottingen
3 H e m Mechanikermeister Sigloch danke ich f~ die Anfertigung
4 Verwendet wurde eine mit verminderter Spannung betriebene Kofler-Heizbank. Grobregulierung der Temperatur durch Veriinderung der Spannung, Feinregulation durch den verminderten Temperaturgadienten
Spreitung von Salben
310177
73 1
ZUI Fixierung der Membranfilter. Sie ist mit einem 20 mm weiten Loch versehen. Motorisch
angetrieben rotiert darin ein Scheibchen aus glasfaserverst2ktem Epoxydharz von 19 mm Durchmesser. Es ist an der Kante und Unterseite mit spiraligen Einfrasungen versehen, die die aus der
Schablone gedrangte Salbe wieder unter das Scheibchen befordern. Die Drehzahl wird am Motor,
der Andruck des Scheibchens durch Auflegen von Gewichten auf die Achse variiert. Fiinf der zu
priifenden Membranfilter werden auf zehn Lagen Filtrierpapier gelegt und mit der Schablone auf
dem Grundblech befestigt. Das Filtrierpapier nimmt die gespreitete Wasser- bzw. Olphase schnell
und in grofier Menge auf und vertritt so den Abtransport der Salbe durch den Blutkreislauf.
In einer Versuchsreihe sind zwischen den Membranfiltern selbstgefertigte Elektroden aus Feinsilber angeordnet. Sie bestehen aus zwei 30 x 1 mm g r o h n und 25 /&I dicken Streifen, die im
Abstand von 5 mm zueinander futiert werden. Die Elektrodenpaare werden rechtwinklig zueinander zwischen die Filter gelegt; ihre Dicke w d e aus den Abmessungen und dem spezifkchen
Gewicht errechnet. Die Membranfjter sind etwa 100-120 /.nn dick. An die Elektroden wird
Wechselspannung gelegt und die L e i t f ~ g k e i tmit einem Multimeter (ICE Supertester) gemessen.
Aufgezeichnet (s. Abb. 2) wird die Leitf5higkeit mit einer Tragerfrequenzmefibriicke (philips
1, I / ,
BZE
15
30
!
45
60
Zeit lsecl
720
Abb. 2: Zeitliche h d e r u n g der
Leitfihigkeit wahrend des Einreibens von wasserreicher W/O-Salbe
in NCWP-Membranfilter. Messung
zwischen erster und zweiter Schicht*!
* Infolge einer noch nicht vollig zusammenhingenden Wasserphase sieht man bei der Darstellung
der L e i t f ~ g k e iauf
t einem Oszillographen sehr kurzzeitige Schwankungen, die hier nicht eingezeichnet sind.
732
Beyer
Arch. Pharm.
PR 9307), Speisespannung lV, 5 kHz und einem Kompensationsschreiber (Philips PM 8222). Als
Vergleichswiderstand dient ein gleichgestaltetes Elektrodenpaar zwischen zwei mit der Olphase
getrkkten gleichartigen Filtern.
Das Grundblech wird auf 37' erwiirmt. Es entsteht bis zur Schablone ein Temperaturgefalle
von 37 bis 28', wie es den Verh%ltnissen der Haut entspricht. Die zu priifende Salbe wird nun in
die Schablone (Vol. 0,63 ml) oberflachenbundig eingestrichen, das Scheibchen aufgesetzt und
rotieren gelassen. Das Auftreten einer zusammenhkgenden Wasserphase bei den W/O-Emulsionen
wird als Beweis f i eine gebrochene Emulsion gewertet und durch Leitfahigkeitsmessung der NaCl
enthaltenden Wasserphase nachgewiesen. Bei standiger Messung werden die Zeiten bestimmt, bis
lo-' S zwischen den einzelnen Elektroden eines Paares erreicht sind. AuDerdem wird die zeitliche
h d e r u n g der Leitfiihigkeit verfolgt. Das Spreitverhalten der O/W-Emulsionen wird unter gleichen
Bedingungen, jedoch ohne Elektroden, untersucht. Die Salben werden dafii mit Sudan IIIgefabtem 0 1 hergestellt und nach der Spreitung aus der Farbstoffmenge photometrisch die Olmenge
bestimmt. Die Einreibezeiten werden variiert.
Suspensionssalben werden unter gleichen Bedmgungen in Membranfilter eingerieben. Als Wirkstoff dient das polarogaphisch gut bestimmbare Kaliumjodat. Zur Herstellung der Kristallsuspension wird der Wirkstoff aus waDriger Losung mit Athanol g e f d t oder in der Fliehkraftkugelmihle
trocken gemahlen. Letzteres Produkt erhielt den Vorzug, da es weniger zum Agglomerieren neigt.
Die Fdungs- bzw. Mahlprodukte lassen sich durch Sedimentieren teils bei ruhendem, teils bei
stromendem Athanol in Kornfraktionen zerlegen. Die konzentrierten athanolischen Suspensionen
werden dann bei 80' in eine Mischung aus 50 g weil$em Vaselin und 40 g dickflussigem Paraffin
eingearbeitet und das Athanol verdampft. Diese Salbengrundlage entspricht der Olphase der
W/O-Salben.
Suspensionssalben mit Partikeln grofier als 5 p n konnen nicht mehr wie die mit feineren Teilchen auf dem Dreiwalzenstuhl homogenisiert werden, die Kristalle werden dabei 2.T. noch zerkleinert. Die Partikelgrofie wird mikroskopisch kontrolliert.
Gespreiteter ,,Wirkstoff" ld3t sich nach Losen der Salbengrundlage in Petrolather 30--50°
Siedebereich, Zusatz von 0,s M NatriumsuKitpuffer und Gelatine und Verdampfen des Petrolathers in den Membranfiltern polarographieren.
Ergebnisse der Spreitversuche mil WIO-Salben (Tab. 2 ) .
Beide Phasen der wasserreichen W/O-Salbe permeieren abhangig von der Porenweite verschieden schnell durch Polyamidfilter. Bis 8 pm Porenweite eignet sich auch
noch Celluloseester als Filtermaterial.
Bei der Spreitung mittelviskoser W/O-Salbe zeigen sich deutlichere Unterschiede:
Noch schnell spreitet die Salbe durch Polyamidfilter der Typen NCWP (14 pm) und
NSWP (7 pm), wiihrend alle ubrigen unbrauchbar sind.
Die hoher viskose W/O-Salbe spreitet in vertretbarer Zeit nur noch durch die
ersten beiden Lagen der Polyamidfilter 14 pm.
Die Olphase wird von d e n Filtern rasch aufgenommen, das nachfolgende Wasser
kann dann aber manche Filtertypen nicht mehr durchdringen. Bei PTFE-Filtern z. B.
sammelte es sich zwischen der ersten und zweiten Lage.
In ihrem chemischen Aufbau h e l t Gelatine der Haut. Sie ist allerdings wasserloslich. In Filtem daraus finden sich nach einem Spreitversuch nur in der jeweds obersten Schicht Spuren von Wasser. Messungen der Luftdurchlassigkeit ')
310177
733
Spreitung von Salben
Tab. 2 : Zeiten (min), bis lo-' S zwischen den einzelnen Membranfilterschichten nach Einreiben verschiedener WIO-Salben erreieht sind
Filter
Salbe
wasserreiche
W/O-Salbe
Porenweite
mittelviskose
W/O-Salbe
hoher viskose
W/O-Salbe
CetiolW/OSalbe
w
NCWP
14
Schicht 1
Schicht 2
Schicht 3
Schicht 4
Schicht 5
1
1
1
1
1
1
3
5
8
Schicht 1
Schicht 2
1
22
-
NSWP
7
Schicht 1
Schicht 2
Schicht 3
Schicht4
1
3
16
16
2
14
24
12500
12
Schicht 1
Schicht 2
Schicht 3
Schicht 4
2
4
4
3
-
Schicht 1
Schicht 2
Schicht 3
Schicht 4
2
3
-
8
1*)
1
34
11901
11301
6
6
41
41
41
41
5
3
-
-**)
-**I
5
11306
0,45
Schicht 1
Schicht 2
1
-
11308
0,15
Schicht 1
Schicht 2
Schicht 3
5
1
18
5
Schicht 1
Schicht 2
10
12
Schicht 1
2
11106
LCWP
0,45
10
16
-
*) Cetiolsalbe: Alle Versuche ohne die Salbe einzureiben
**)Bei 60': Schicht 1 15 min
5
734
Beyer
Arch. Phann.
vor und nach einem Spreitversuch (vor: 0,4391/min, nach: keine Durchlassigkeit)
zeigen eine irreversible Veranderung der Porenstruktur durch Quellung oder Losung, so da13 sie fur Spreitversuche mit wasserhaltigen Salben ungeeignet sind.
Diese Veriinderung weist ebenfalls auf die Anwesenheit einer offenen Wasserphase hin.
DaB sich eine instabile Emulsion beim Spreiten leichter in ihre Phasen trennt, zeigt
der Versuch mit Cetiolsalbe. Sie scheidet schon beim Stehen uber Nacht 0 1 ab. Vor
dem Spreiten jedesmal auf dem Dreiwalzenstuhl homogenisiert, spreiten ihre Phasen
ohne die Salbe einreiben zu mussen in kurzer Zeit durch ein bis zwei Filterschchten.
Erganzend sei erwahnt, dal3 sich die Phasen der W/O-Salben auch an den schon beschriebenen') Polyamid- und Polyestertextilien durch Einreiben trennen lassen (Tab. 3)
Tab. 3: Zeiten (rnin), bis l o p 7 S nach Einreiben wasserreicher WIO-Salbe in versehiedenen
Textilschichten erreicht sind
Schicht
Zeit bis
S (rnin)
Stoff: lockeres Polyamid
2 min
2 min
2 min
3 min
dichtes Polyamid
1 min
1 min
5 min
6 min
krauser Polyester
1 min
1 min
1 min
1 min
Die einzelnen Phasen spreiten fii sich durch alle Textillagen, selbst durch den so
hydrophoben Polyester.
Ergebnisse mit 01W-Salben
Leitfahigkeitsmessungen beim Spreiten der O/W-Salben sind von geringerer Bedeutung, da aus dem Ansteigen der Leitfahgkeit nicht auf getrennte Emulsionsphasen
geschlossen werden kann. Trotzdem ausgefuhrte Versuche ergaben, dal3 die (jetzt
aufiere) Wasserphase der Salben fiinf Filterlagen in etwa zehn Min. durchdringt. Die
Wasserphase allein permeiert in hochstens 90 sec.
Spreitversuche mit O/W-Salben, bei denen jetzt die Olmengen in den Filterschichten bestimmt werden, zeigen, dal3 h e r die Emulsion ebenfalls bricht und die Phasen
nach- oder miteinander die Filter durchdringen. Die Olmengen in den einzelnen
Filterschichten werden mit der Einreibezeit grofier, mit der Zahl durchdrungener
Filter kleiner (Tab. 4):
Spreitung von Salben
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Tab. 4: Olgehalt (mg) in den einzelnen Schichten der Filter NCWP nach verschieden langem
Einreiben der OIW-Salbe
5
Schicht
Einreibezeit (min)
10
15
30
45
Ergebnisse mit Suspensionswlben
fjber die Spreitung von Suspensionssalben ist noch wenig bekannt. Dal3 suspendierte
Arzneistoffe wirksam sind steht aber aufler Frage. Wie verhalten sich nun Suspensionssalben im Membranfiltermodell? Die Ergebnisse (Tab. 5 ) zeigen, da13 die Permeation
des Wirkstoffs durch Membranfdter erwartungsgema streng von Teilchengrofie und
Porenweite abhangt. Teilchen, die etwas grofier als die Poren sind, konnen also auch
nicht durch Einreiben durch die ,,Maschen" der Filter gedruckt werden. (Bekanntlich
lassen unverletzte Filter bei geeigneter Stiitzung auch bei 700 bar keine grofieren
Teilchen passieren). So ist klar, daf3 Wirkstoffteilchen der Kaliumjodatsalbe 25 pm
in keinem Fall die Membran durchdringen, selbst nur wenige der Jodatsalbe 8-25 pm,
deren Partikelgrofie sehr nahe bei der Porenweite 7 /.an(k 2 pm!) der Filter liegt. 1st
die Teilchengroh breiter gestreut, wie bei der Jodatsalbe 2 pm, passieren zwischen
10 und 2 3 % des ,,Wirkstoffs" die erste Membran des Filters 7 pm und 2-3 % die
des Filters mit 14 pm Porenweite. Bei etwas grof3eren Teilchen von 1-7 pm in der
Salbe 7 pm und einem Filter mit 7 oder 14 pm nur noch etwa 4 %. Bei noch grofleren
Teilchen zwischen 5 und 25 pm (in der Jodatsalbe 5-25 pm) durchdringen nur noch
0,4 % ein 7 pm Filter und 4 % ein 14 pm Filter. Teilchen der Fraktion 20-25 pm
gehen erwartungsgemafi uberhaupt nicht hindurch.
Tab. 5 : Anteil (%) vom urspriinglichen Kaliumjodatgehalt, der nach 3 0 min. Einreiben der
Kaliumjodatsuspensionssalben durch die erste Schicht der Filter NSWP und NCWP dringt
Kaliumjodatsuspensionssalbe , .
.
2m
7 m
8-25 B
.I/I
5-25 L
./m
./I
20-25 &
xm
Filter (Porenweite)
NSWP (7 f 2 /.an)
10-23 %
4%
2,3 %
0,4 %
0
0
NCWP (14 ? 3 pm)
2-3 %
4,4 %
0
4%
0
0
736
Beyer
Arch. Pharm.
Hier muB zwischen Sieb- und Adsorptionswirkung unterschieden werden') : Teilchen der Gro8e zwischen 1 und 7 pm wurden durch Fallen erzeugt und besitzen hohe
Oberflachenenergie, die sie d a m beim Passieren der Filter an deren Oberflache bindet.
Die durch Zerkleinern gewonnenen Teilchen von 7 bis 25 pm und groBer scheitern
dagegen mehr an der reinen Siebwirkung der Filter.
Den Adsorptionseffekt zeigten auch Versuche mit den beschriebenen Textilien') :
Trotz ihrer wesentlich groBeren ,,Poren" reicherte sich der ,,WirkstofP' an der Faseroberflache an, wahrend die Salbengrundlage rasch durch alle Textillagen und Filterpapiere spreitete. Letztere waren fur den Wirkstoff unpassierbar. Das Ergebnis zeigt
Tab. 6.
Tab. 6: Kaliumjodatgehalt (%) in den verschiedenen Textilschichten, bezogen auf den urspriinglichen Gehalt in den Kaliumjodatsuspensionssalben nach 30 min. Einreiben in lockeres Polyamid
Kaliumjodatsuspensionssalbe
Schicht
2 P
5-25
1
2
3
4
5
343 %
265 %
137 %
156 %
206 %
103 %
128 %
191 %
Zusammenfassend wird festgestellt, daB das Membranfiltermodell die Eigenschaften
der Oberhaut richtig wiedergibt: Bei den Emulsionssalben permeieren die getrennten
Phasen nach- oder miteinander durch die Schchten des Modells. Bei suspendiertem
Wirkstoff zeigt das Modell die der Haut entsprechenden Eigenschaften eines epidermalen Reservoirs6). Dieser Effekt wird naturgemafi von der Siebwirkung der Filter
uberlagert. Sind Suspensionssalben zu prufen, ist daher bei der Wahl der Filter auf
die KorngroBe des Wirkstoffs zu achten.
5 J. Pharm. Sci., 64, 754, 1975
6 s. Ubersicht B. Idson, J. Pharm. Sci. 64, S . 906f, 1975
Anschrift: Dr. C . Beyer, Auf der Morgenstelle 8, 7400 Tubingen.
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